(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07K 16/18 (06.01) A61K 39/39 (06.01) A61P 27/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato..13 () Prioritet 07..0, US, P 07..0, US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, US-USA AC Immune S.A., EPFL Innovation Park Building B, 1 Lausanne, CH-Sveits (72) Oppfinner PFEIFER, Andrea, Rte de Fenil 16A, CH-1806 St.-Légier, CH-Sveits MUHS, Andreas, Chemin des Alouettes 12, CH-3 Cugy, CH-Sveits WATTS, Ryan, 24 Yale Drive, San MateoCA 94402, US-USA PIHLGREN, Maria, Chemin du Tessin 6B, 2 Mont-sur-Lausanne, CH-Sveits (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse Anvendelse av antiamyloid-beta-antistoff ved øyesykdommer (6) Anførte publikasjoner EP-A , WO-A-06/039327, WO-A-06/08333, WO-A-07/ WO-A-08/011348, WO-A-08/060364, WO-A-08/06179, WO-A-08/188 WO-A-08/16621, DING ET AL: "Targeting age-related macular degeneration with Alzheimer's disease based immunotherapies: Anti-amyloid-beta antibody attenuates pathologies in an age-related macular degeneration mouse model" VISION RESEARCH, PERGAMON PRESS, OXFORD, GB, vol. 48, no. 3, September 07 (07-09-), pages , XP ISSN: , GUO LI ET AL: "Targeting amyloid-beta in glaucoma treatment" PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF USA, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE, WASHINGTON, DC., US, vol. 4, no. 33, 1 August 07 ( ), pages , XP ISSN: MCKINNON S J ET AL: "Caspase activation and amyloid precursor protein cleavage in rat ocular hypertension" INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY & VISUAL SCIENCE, ASSOCIATION FOR RESEARCH IN VISION AND OPHTHALMOLOGY, US, vol. 43, no. 4, 1 January 02 ( ), pages 77-87, XP ISSN: NUCCI CARLO ET AL: "Glaucoma progression associated with altered cerebral spinal fluid levels of amyloid beta and tau proteins.", CLINICAL & EXPERIMENTAL OPHTHALMOLOGY APR 11, vol. 39, no. 3, April 11 (11-04), pages , ISSN: SHIELDS M BRUCE: "Normal-tension glaucoma: is it different from primary open-angle glaucoma?", CURRENT OPINION IN OPHTHALMOLOGY MAR 08, vol. 19, no. 2, March 08 (08-03), pages 8-88, ISSN:

2 1 ANVENDELSE AV ANTIAMYLOID-BETA-ANTISTOFF VED ØYESYKDOMMER Den foreliggende oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter og sammensetninger for terapeutisk og diagnostisk anvendelse i behandlingen av sykdommer og lidelser som er forårsaket av eller assosiert med amyloidogene eller amyloidlignende proteiner, inkludert amyloidose, en gruppe av lidelser og anomalier assosiert med amyloidprotein, slik som Alzheimers sykdom. 1 Amyloidose er ikke en enkelt sykdomsenhet, men i stedet en mangfoldig gruppe av progressive sykdomsprosesser karakterisert ved ekstracellulære vevsavleiringer av et voksaktig, stivelseslignende protein kalt amyloid, som akkumuleres i ett eller flere organer eller kroppssystemer. Når amyloidavleiringene bygger seg opp, begynner de å forstyrre organets eller kroppssystemets normale funksjon. Det er minst 1 forskjellige typer av amyloidose. Hovedformene er primær amyloidose uten kjent antesedent, sekundær amyloidose etter en annen tilstand og arvelig amyloidose. Sekundær amyloidose forekommer hos mennesker som har en kronisk infeksjon eller inflammatorisk sykdom, slik som tuberkulose, en bakteriell infeksjon kalt familiær middelhavsfeber, beninfeksjoner (osteomyelitt), revmatoid artritt, inflammasjon i tynntarmen (granulomatøs ileitt), Hodgkins sykdom og spedalskhet. 2 Amyloidproteinfibriler, som representerer ca. 90 % av amyloidmaterialet, omfatter én av flere forskjellige typer av proteiner. Visse av disse proteinene er i stand til å folde til såkalte "beta-foldede" platefibriler, en unik proteinkonfigurasjon som viser bindingssteder for kongorød, hvilket resulterer i amyloidproteinets unike fargingsegenskaper. Amyloidavleiringer er i tillegg nært assosiert med amyloid P (pentagonal)-bestanddelen (AP), et glykoprotein forbundet med normalt serumamyloid P (SAP) og med sulfaterte glykosaminoglykaner (GAG), komplekse karbohydrater av bindevev. Mange aldringssykdommer er basert på eller assosiert med amyloidlignende 3 proteiner og er delvis karakterisert ved ansamlingen av ekstracellulære avleiringer av amyloidmateriale eller amyloidlignende materiale som bidrar til sykdommens patogenese samt progresjon. Disse sykdommene inkluderer, men

3 2 1 er ikke begrenset til, nevrologiske lidelser slik som Alzheimers sykdom (AD), inkludert sykdommer eller tilstander karakterisert ved tap av kognitiv hukommelseskapasitet slik som for eksempel mild kognitiv svekkelse (MCI), demens med Lewy-legemer (LBD), Downs syndrom, arvelig hjerneblødning med amyloidose (nederlandsk type); og Parkinson-demens-komplekset fra Guam. Andre sykdommer som er basert på eller assosiert med amyloidlignende proteiner, er progressiv supranukleær lammelse, multippel sklerose; Creutzfeld- Jacobs sykdom, Parkinsons sykdom, HIV-relatert demens, ALS (amyotropisk lateral sklerose), inklusjonslegememyositt (IBM), diabetes med adult debut; senil hjerteamyloidose; endokrine tumorer og andre sykdommer, inkludert øyesykdommer assosiert med patologiske anomalier/endringer i vevene i det visuelle systemet, spesielt assosiert med amyloid-beta-relaterte patologiske anomalier/endringer i vevene i det visuelle systemet, slik som nevronal degradasjon. De patologiske anomaliene kan forekomme for eksempel i forskjellige øyevev, slik som synsbarken, hvilket fører til kortikale visuelle mangler, fremre øyekammer og synsnerven, hvilket fører til glaukom, linsen, hvilket fører til katarakt på grunn av beta-amyloidavleiring, glasslegemet, hvilket fører til okulær amyloidose, netthinnen, hvilket fører til primær netthinnedegenerasjon og makuladegenerasjon, for eksempel aldersrelatert makuladegenerasjon, synsnerven, hvilket fører til druser på synsnervepapillen, optisk nevropati og optisk nevritt, og hornhinnen, hvilket fører til nettformet dystrofi. 2 3 Selv om patogenesen for disse sykdommene kan være mangfoldig, inneholder deres karakteristiske avleiringer ofte mange felles molekylære bestanddeler. Dette kan i signifikant grad tilskrives den lokale aktiveringen av proinflammatoriske veier derved assosiert med den parallelle avleiringen av aktiverte komplementbestanddeler, akuttfasereaktanter, immunmodulatorer og andre inflammatoriske mediatorer (McGeer et al., 1994). Alzheimers sykdom (AD) er en nevrologisk lidelse primært antatt å være forårsaket av amyloidplakk, en akkumulering av abnormal avleiring av proteiner i hjernen. Den hyppigste typen av amyloid funnet i hjernen hos rammede individer er primært sammensatt av Aβ-fibriler. Vitenskapelig materiale viser at en økning i produksjonen og akkumuleringen av beta-amyloidprotein i plakk fører til nervecelledød, hvilket bidrar til utvikling og progresjon av AD. Tap av nerveceller i strategiske hjerneområder forårsaker i sin tur reduksjon i

4 3 nevrotransmitterne og svekkelse av hukommelsen. Proteinene som hovedsakelig er ansvarlige for plakkansamlingen inkluderer amyloidforløperprotein (APP) og to preseniliner (presenilin I og presenilin II). Suksessiv spalting av amyloidforløperproteinet (APP), som er konstitutivt uttrykt og katabolisert i de fleste celler, ved enzymene β- og γ-sekretase fører til frisettingen av et Aβpeptid med 39 til 43 aminosyrer. Degradasjonen av APP-er øker sannsynligvis deres tilbøyelighet til å aggregere i plakk. Aβ( 1 42 )-fragmentet har særlig en høy tilbøyelighet til å bygge aggregater på grunn av to svært hydrofobe aminosyrerester ved dets C-terminal. Aβ( 1 42 )-fragmentet antas derfor hovedsakelig å være involvert og ansvarlig for initieringen av nevrittisk plakkdannelse ved AD og derfor for å ha et høyt patologisk potensial. Det er derfor et behov for spesifikke antistoffer som kan målrette og diffundere amyloidplakkdannelse Symptomene på AD manifesterer seg langsomt, og det første symptomet kan være bare mild glemsomhet. Individer kan i dette stadiet glemme nylige hendelser, aktiviteter, navnet på kjente mennesker eller ting og ikke være i stand til å løse enkle regnestykker. Når sykdommen progresserer, er symptomene enklere å legge merke til og blir alvorlige nok til at mennesker med AD eller deres familiemedlemmer oppsøker lege. Symptomer i mellomstadiet på AD inkluderer å glemme hvordan enkle oppgaver utføres slik som å stelle seg, og problemene utvikler seg med snakking, forståelse, lesning eller skrivning. ADpasienter i et senere stadium kan bli nervøse eller aggressive, kan vandre hjemmefra og til slutt trenge heltidspleie. Den eneste definitive måten å diagnostisere AD på er for øyeblikket å identifisere plakk og floker i hjernevevet under en obduksjon etter individets død. Leger kan derfor bare stille en diagnose med "mulig" eller "sannsynlig" AD mens personen fremdeles er i live. Ved anvendelse av nåværende fremgangsmåter kan leger diagnostisere AD riktig opptil 90 prosent av tiden ved anvendelse av flere verktøy for å diagnostisere "sannsynlig" AD. Leger stiller spørsmål om personens allmennhelse, tidligere medisinske problemer og eventuelle tidligere vanskeligheter personen har hatt med å utføre daglige aktiviteter. Atferdstester for hukommelse, problemløsning, oppmerksomhet, regning og språk tilveiebringer informasjon om kognitiv degenerasjon, og medisinske tester slik som tester av blod, urin eller spinalvæske og hjerneskanninger kan tilveiebringe noe ytterligere informasjon.

5 4 Håndteringen av AD består av medikamentbaserte og ikke-medikamentbaserte behandlinger. Behandlinger rettet mot endring av det underliggende forløpet av sykdommen (forsinkelse eller reversering av progresjon) har hittil i høy grad vært lite vellykket. Medisiner som gjenoppretter underskuddet (defekten), eller feilfunksjonen, i nervecellenes kjemiske budbringere (nevrotransmittere); særlig kolinesteraseinhibitorene (ChEI-ene) slik som takrin og rivastigmin, er vist å forbedre symptomer. ChEI-er forhindrer enzymatisk degradasjon av nevrotransmittere og øker derved mengden av kjemiske budbringere tilgjengelige for å overføre nervesignalene i hjernen. 1 2 For noen mennesker i de tidlige og midtre stadiene av sykdommen kan legemidlene takrin (COGNEX, Morris Plains, NJ), donepezil (ARICEPT, Tokyo, JP), rivastigmin (EXELON, East Hanover, NJ) eller galantamin (REMINYL, New Brunswick, NJ) bidra til å forebygge at noen symptomer forverres i en begrenset tidsperiode. Et annet legemiddel, memantin (NAMENDA, New York, NY), er i mellomtiden godkjent for behandling av moderat til alvorlig AD. Medikamenter er også tilgjengelige for å ta hånd om de psykiatriske manifestasjonene av AD. Noen medisiner kan også bidra til å kontrollere atferdssymptomer på AD slik som søvnløshet, agitasjon, vandring, angst og depresjon. Behandling av disse symptomene gjør ofte pasientene mer bekvemme og gjør det enklere å stelle dem for pleiere. Tross signifikante fremskritt i behandlingen som viser at denne klassen av middel er konsekvent bedre enn et placebo, fortsetter dessverre sykdommen å progressere, og den gjennomsnittlige effekten på mental funksjon har bare vært moderat. Mange av legemidlene anvendt i AD-medikament slik som for eksempel ChEI-er har også bivirkninger som inkluderer gastrointestinal dysfunksjon, levertoksisitet og vekttap. Kortikale visuelle mangler er ofte assosiert med AD, tross det negative funnet av svekket synsstyrke eller øyesykdom. Obduksjonsmateriale fra AD-pasienter har vist patologiske endringer i de prekortikale visuelle strukturene og en reduksjon i optiske nervefiber. 3 Dysfunksjonell visuell prosessering ved AD er også assosiert med nevrologiske endringer og patologi i den ventrale veien, som går fra netthinnen med P- ganglioncellene gjennom de parvocellulære sjiktene av den laterale genikulatkjernen (LGN) til den nedre temporale cortex (IT), og den dorsale veien

6 som strekker seg fra netthinnen med M-ganglioncellene gjennom de magnocellulære sjiktene av LGN til den midtre temporale cortex. Senile plakk hos AD-pasienter danner anomalier og dysfunksjoner innenfor disse kortikale regionene. Senile plakk forårsaker også et tap i oppgaver knyttet til visuell persepsjon, slik som en dysfunksjon i gjenkjenning av ansikter til bekjente, en tilstand kjent som prosopagnosi. 1 Andre sykdommer som er basert på eller assosiert med akkumuleringen og avleiringen av amyloidlignende proteiner, er mild kognitiv svekkelse (MCI), demens med Lewy-legemer (LBD), Downs syndrom (trisomi 21), amyotropisk lateral sklerose (ALS), inklusjonslegememyositt (IBM) og øyesykdommer assosiert med patologiske anomalier/endringer i vevene i det visuelle systemet, spesielt assosiert med amyloid-beta-relaterte patologiske anomalier/endringer i vevene i det visuelle systemet, slik som nevronal degradasjon. De patologiske anomaliene kan forekomme i forskjellige øyevev, slik som synsbarken, hvilket fører til kortikale visuelle mangler, fremre øyekammer og synsnerven, hvilket fører til glaukom, linsen, hvilket fører til katarakt på grunn av betaamyloidavleiring, glasslegemet, hvilket fører til okulær amyloidose, netthinnen, hvilket fører til primær netthinnedegenerasjon og makuladegenerasjon, for eksempel aldersrelatert makuladegenerasjon, synsnerven, hvilket fører til druser på synsnervepapillen, optisk nevropati og optisk nevritt, og hornhinnen, hvilket fører til nettformet dystrofi. 2 3 Mild kognitiv svekkelse (MCI) er en generell betegnelse vanligst definert som en subtil, men målbar hukommelseslidelse. En person med MCI opplever større hukommelsesproblemer enn normalt forventet med alderen, men viser ikke andre symptomer på demens, slik som svekket vurderingsevne eller resonnement. MCI er en tilstand som ofte gjenspeiler et preklinisk stadium av AD. Avleiringen av β-amyloid innenfor den entorhinale cortex (EC) antas å spille en viktig rolle i utviklingen av mild kognitiv svekkelse (MCI) hos eldre. Dette er i tråd med observasjonen av at CSF-A Aβ( 1 42 )-nivåene reduseres signifikant når AD blir klinisk åpenbar. I motsetning til CSF-Aβ( 1 42 ) økes CSF-tau-nivåer signifikant i MCI-stadiet. Disse verdiene fortsetter å være forhøyet deretter, hvilket indikerer at økte nivåer av CSF-tau kan bidra til detektering av MCIindivider som er predikert til å utvikle AD.

7 6 Demens med Lewy-legemer (LBD) er en nevrodegenerativ lidelse som kan forekomme hos personer over 6 år, hvilken typisk forårsaker symptomer på kognitiv (tenkning) svekkelse og abnormale atferdsendringer. Symptomer kan inkludere kognitiv svekkelse, nevrologiske tegn, søvnlidelse og autonom svikt. Kognitiv svekkelse er i de fleste tilfeller det vanligste trekket ved LBD. Pasienter har residiverende episoder av forvirring som progressivt forverres. Svingningen i kognitiv evne er ofte assosiert med skiftende grader av oppmerksomhet og årvåkenhet. Kognitiv svekkelse og svingninger i tenkning kan variere over minutter, timer eller dager. 1 2 Lewy-legemer dannes fra fosforylerte og ikke-fosforylerte nevrofilamentproteiner; de inneholder det synaptiske proteinet alfa-synuklein samt ubikitin, deler av et ekstra kromosom 21 og er ofte assosiert med noe svekkelse av kognitiv evne og fysisk vekst. DS er karakterisert ved for tidlig aldring: De fleste individer rammet av sykdommen utvikler Alzheimers sykdom i sitt femte tiår, inkludert avleiringer av det plakkdannende proteinamyloid-beta som ofte er mer alvorlig enn hos de fleste andre alzheimerspasienter. Mange mennesker med DS utvikler videre katarakter som starter i barndommen, og mange lider av medfødt glaukom. Hos mennesker er genet for amyloidforløperprotein, som spaltes for å danne amyloid-beta, lokalisert på kromosom 21. Hos individer rammet av DS akkumuleres både løselig og intracellulært beta-amyloid før ekstracellulært beta-amyloid, hvilket er ansvarlig for dannelsen av senile plakk. Økninger i beta-amyloidnivåer ved Downs syndrom kan reflektere den økte ekspresjonen og proteinnivåene av betaamyloidforløperprotein som spalter enzym 2 på kromosom 21. Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er karakterisert ved degenerasjon av øvre og nedre motornevroner. Hos noen ALS-pasienter kan demens eller afasi være til stede (ALS-D). Demensen er oftest en frontotemporal demens (FTD), og mange av disse tilfellene har ubikitinpositive, tau-negative inklusjoner i nevroner av gyrus dentatus og overfladiske sjikt i panne- og tinningslappene. 3 Inklusjonslegememyositt (IBM) er en lammende sykdom vanligvis funnet hos mennesker over 0, i hvilken muskelfiber utvikler inflammasjon og begynner å svinne hen, mens hjernen spares og pasientene bevarer sine fulle åndsevner. To enzymer involvert i produksjonen av amyloid-β-protein ble funnet å øke i

8 7 pasientens muskelceller med denne mest alminnelige, progressive muskelsykdommen hos eldre mennesker, i hvilken amyloid-β også økes. 1 Downs syndrom (DS) eller trisomi 21 er en genetisk lidelse forårsaket av nærværet av alle eller deler av et ekstra kromosom 21, og er ofte assosiert med noe svekkelse av kognitiv evne og fysisk vekst. DS er karakterisert ved for tidlig aldring: De fleste individer rammet av sykdommen utvikler Alzheimers sykdom i sitt femte tiår, inkludert avleiringer av det plakkdannende proteinamyloid-beta som ofte er mer alvorlig enn hos de fleste andre alzheimerspasienter. Mange mennesker med DS utvikler videre katarakter som starter i barndommen, og mange lider av medfødt glaukom. Hos mennesker er genet for amyloidforløperprotein, som spaltes for å danne amyloid-beta, lokalisert på kromosom 21. Hos individer rammet av DS akkumuleres både løselig og intracellulært beta-amyloid før ekstracellulært beta-amyloid, hvilket er ansvarlig for dannelsen av senile plakk. Økninger i beta-amyloidnivåer ved Downs syndrom kan reflektere den økte ekspresjonen og proteinnivåene av betaamyloidforløperprotein som spalter enzym 2 på kromosom 21. En annen sykdom som er basert på eller assosiert med akkumuleringen og avleiringen av amyloidlignende protein, er makuladegenerasjon. 2 Makuladegenerasjon er en alminnelig øyesykdom som forårsaker svekkelse av makula, som er det sentrale området av netthinnen (det papirtynne vevet bak i øyet hvor lyssensitive celler sender visuelle signaler til hjernen). Skarpt, klart, "rett" syn prosesseres av makula. Skade på makula resulterer i utviklingen av blinde flekker og uskarpt eller fordreid syn. Aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) er en stor årsak til visuell svekkelse i USA, og for mennesker over 6 år er det den ledende årsaken til blindhet i juridisk forstand blant hvite. Ca. 1,8 millioner amerikanere over 40 år har fremskreden AMD, og enda 7,3 millioner mennesker med intermediær AMD har vesentlig risiko for synstap. Myndighetene anslår at det i vil være 2,9 millioner mennesker med fremskreden AMD. De som rammes av AMD, er ofte overrasket og frustrert over å finne ut hvor lite som er kjent om årsakene til og behandlingen av denne blindende tilstanden. 3 Det er to former for makuladegenerasjon: tørr makuladegenerasjon og våt makuladegenerasjon. Den tørre formen, i hvilken makulacellene langsomt begynner å brytes ned, diagnostiseres i 8 prosent av tilfellene av

9 8 makuladegenerasjon. Begge øynene er vanligvis rammet ved tørr AMD, selv om ett øye kan miste synet mens det andre øyet fremdeles er uberørt. Druser, som er gule avleiringer under netthinnen, er alminnelige tidlige tegn på tørr AMD. Risikoen for å utvikle fremskreden tørr AMD eller våt AMD øker i takt med at antallet eller størrelsen av drusene øker. Det er mulig for tørr AMD å progressere og forårsake synstap uten å gå over i den våte formen av sykdommen; det er imidlertid også mulig at tørr AMD i et tidlig stadium plutselig endres til våt form. 1 Den våte formen, selv om den bare representerer 1 prosent av tilfellene, resulterer i 90 prosent av blindheten og anses som fremskreden AMD (det er intet tidlig eller intermediært stadium av våt AMD). Våt AMD kommer alltid før den tørre formen av sykdommen. Når den tørre formen forverres, begynner det hos noen mennesker å vokse unormale blodkar bak makula. Disse karene er svært skjøre og vil lekke fluid og blod (dvs. "våt" makuladegenerasjon), hvilket forårsaker hurtig skade på makula. Den tørre formen for AMD vil innledningsvis ofte forårsake litt uskarpt syn. Særlig midten av synsfeltet kan da bli uskarpt, og denne regionen vokser seg stadig større etter hvert som sykdommen progresserer. Det merkes kanskje ingen symptomer hvis bare ett øye rammes. Ved våt AMD kan rette linjer oppfattes som bølgende, og tap av sentralsyn kan forekomme hurtig. 2 3 Diagnose av makuladegenerasjon involverer typisk en dilatert øyeundersøkelse, synsstyrketest og en visning av øyets bakside ved anvendelse av en prosedyre kalt fundoskopi for å bidra til å diagnostisere AMD, og hvis det mistenkes våt AMD, kan det også utføres fluoresceinangiografi. Hvis tørr AMD når de fremskredne stadiene, finnes det ingen nåværende behandling for å forebygge synstap. En spesifikk høy doseringsformel av antioksidanter og sink kan imidlertid forsinke eller forebygge at intermediær AMD progresserer til det fremskredne stadiet. Macugen (pegaptanibnatriuminjeksjon), laserfotokoagulering og fotodynamisk behandling kan kontrollere de abnormale blodkarenes vekst og blødning i makula, hvilket er nyttig for noen mennesker som har våt AMD; syn som allerede er tapt, vil imidlertid ikke gjenopprettes ved disse teknikkene. Hvis syn allerede er tapt, finnes det hjelpemiddel for dårlig syn som kan bidra til å forbedre livskvaliteten.

10 9 Ett av de tidligste tegnene på aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD) er akkumuleringen av druser mellom det basale lamina av det retinale pigmenterte epitelet (RPE) og Bruchs membran (BM). Nye studier utført av Anderson et al. har bekreftet at druser inneholder amyloid-beta. (Experimental Eye Research 78 (04) ). Aktuell forskning fortsetter med studier som utforsker miljømessige, genetiske og kostholdsmessige faktorer som kan bidra til AMD. Nye behandlingsstrategier utforskes også, inkludert retinale celletransplantasjoner, legemiddel som vil forhindre eller bremse progresjonen av sykdommen, strålebehandling, genbehandlinger, en databrikke implantert i netthinnen som kan bidra til å stimulere synet, og middel som vil forhindre veksten av nye blodkar under makula. 1 2 En viktig faktor å ta hensyn til når nye legemiddel utvikles, er brukervennligheten for målpasientene. Oral legemiddeladministrering, nærmere bestemt tabletter, kapsler og myke geler, representerer 70 % av alle konsumerte doseringsformer på grunn av brukervennligheten. Legemiddelutviklere er enige om at pasienter foretrekker oral administrering i stedet for å utsette seg for injeksjoner eller andre, mer invasive former for medisinsk administrering. Formuleringer som resulterer i lave doseringsintervaller (dvs. én gang om dagen eller vedvarende frisetting), er også foretrukket. Den enkle administreringen av antibiotika i orale doseringsformer resulterer i en økning av pasientens etterlevelse av behandlingen under behandlingen. Det som trengs, er virkningsfulle fremgangsmåter og sammensetninger for generering av svært spesifikke og svært virkningsfulle antistoffer, hvilket er en forutsetning hvis antistoffene skal tilveiebringes i en oral doseringsform. Slike antistoffer vil foretrukket gjenkjenne spesifikke epitoper på forskjellige antigener slik som amyloidprotein. 3 Det som derfor også trengs, er virkningsfulle sammensetninger og fremgangsmåter for å håndtere komplikasjonene assosiert med sykdommer og lidelser hos individer med behov for det hvilke er forårsaket av eller assosiert med amyloidogene eller amyloidlignende proteiner, inkludert amyloidose, en gruppe av sykdommer og lidelser assosiert med amyloidplakkdannelse, inkludert

11 1 2 sekundær amyloidose og aldersrelatert amyloidose inkludert, men ikke begrenset til, nevrologiske lidelser slik som Alzheimers sykdom (AD), inkludert sykdommer eller tilstander karakterisert ved tap av kognitiv hukommelseskapasitet slik som for eksempel mild kognitiv svekkelse (MCI), demens med Lewy-legemer (LBD), Downs syndrom, arvelig hjerneblødning med amyloidose (nederlandsk type); Parkinson-demens-kompleks fra Guam; samt andre sykdommer som er basert på eller assosiert med amyloidlignende proteiner slik som progressiv supranukleær lammelse, multippel sklerose, Creutzfeld-Jacobs sykdom, Parkinsons sykdom, HIV-relatert demens, ALS (amyotropisk lateral sklerose), inklusjonslegememyositt (IBM), diabetes med adult debut; senil hjerteamyloidose; endokrine tumorer og andre sykdommer, inkludert øyesykdommer assosiert med patologiske anomalier/endringer i vevene i det visuelle systemet, spesielt assosiert med amyloid-beta-relaterte patologiske anomalier/endringer i vevene i det visuelle systemet, slik som for eksempel nevronal degradasjon. De patologiske anomaliene kan forekomme for eksempel i forskjellige øyevev, slik som synsbarken, hvilket fører til kortikale visuelle mangler; fremre øyekammer og synsnerven, hvilket fører til glaukom; linsen, hvilket fører til katarakt på grunn av beta-amyloidavleiring; glasslegemet, hvilket fører til okulær amyloidose; netthinnen, hvilket fører til primær netthinnedegenerasjon og makuladegenerasjon, for eksempel aldersrelatert makuladegenerasjon; synsnerven, hvilket fører til druser på synsnervepapillen, optisk nevropati og optisk nevritt; og hornhinnen, hvilket fører til nettformet dystrofi. Det som særlig trengs, er spesialiserte og svært virkningsfulle antistoffer i stand til å motvirke sykdommens fysiologiske manifestasjoner, slik som dannelsen av plakk assosiert med aggregering av fiber av amyloidpeptidet eller det amyloidlignende peptidet. Anti-amyloidantistoffer frembrakt ved inokulering av Aβ 1 42 blandet med Freunds komplette eller ukomplette adjuvans viste seg i stand til å redusere amyloidbyrden hos transgene mus for Alzheimers sykdom hos mennesker (Schenk et al., 1999). 3 Intraperitonal inokulering av tetrapalmitoylert Aβ 1 16 rekonstituert i liposomer til NORBA-transgene mus frembrakte signifikante titere av anti-amyloidantistoffer, som også viste seg i stand til å oppløse amyloidfiber og plakk in vitro og in vivo. (Nicolau et al., 02).

12 11 1 En mulig mekanisme ved hvilken oppløsningen av amyloidplakk og -fiber forekom, ble først antydet av Bard et al., (00), som fremla konklusjonen basert på sine data om at antistoffer opsoniserte plakket, som deretter ble ødelagt av mikrogliaenes makrofager. De Mattos et al., (01) indikerte at et MAb rettet mot det sentrale domenet av β-amyloid var i stand til å binde og fullstendig isolere plasmaamyloid. De argumenterte at nærværet av disse mabene i sirkulasjon skiftet likevekten av Aβ mellom hjerne og plasma, hvilket favoriserer den perifere fjerningen og katabolismen i stedet for avleiring i hjernen. WO 07/ og WO 08/16621 beskriver fremgangsmåter og sammensetninger, omfattende svært spesifikke og svært virkningsfulle antistoffer som har evnen til spesifikt å gjenkjenne og binde til spesifikke epitoper fra et område av beta-amyloidproteiner, for terapeutisk og diagnostisk anvendelse i behandlingen av sykdommer og lidelser som er forårsaket av eller assosiert med amyloidogene eller amyloidlignende proteiner inkludert amyloidose, en gruppe av lidelser og anomalier assosiert med amyloidprotein. Antistoffene og sammensetningene rapporteres å være nyttige også i behandlingen av makuladegenerasjon og andre øyesykdommer, inkludert optisk nevropati og/eller katarakt relatert til druser. 2 3 Det beskrives heri hittil ukjente fremgangsmåter og sammensetninger, omfattende svært spesifikke og svært virkningsfulle antistoffer som har evnen til spesifikt å gjenkjenne og binde til spesifikke β-amyloidproteiner. Antistoffene muliggjort ved beskrivelsen tilveiebrakt heri er spesielt nyttige for behandling av sykdommer og lidelser hos individer med behov for det hvilke er forårsaket av eller assosiert med amyloidogene eller amyloidlignende proteiner, inkludert amyloidose, en gruppe av sykdommer og lidelser assosiert med amyloidplakkdannelse, inkludert sekundær amyloidose og aldersrelatert amyloidose, inkludert, men ikke begrenset til, nevrologiske lidelser slik som Alzheimers sykdom (AD), inkludert sykdommer eller tilstander karakterisert ved tap av kognitiv hukommelseskapasitet slik som for eksempel mild kognitiv svekkelse (MCI), demens med Lewy-legemer, Downs syndrom, arvelig hjerneblødning med amyloidose (Dutch type); Parkinson-demens-kompleks fra Guam; samt andre sykdommer som er basert på eller assosiert med amyloidlignende proteiner slik som progressiv supranukleær lammelse, multippel sklerose; Creutzfeld-Jacobs sykdom, arvelig hjerneblødning med amyloidose

13 12 1 (nederlandsk type), Parkinsons sykdom, HIV-relatert demens, ALS (amyotropisk lateral sklerose), inklusjonslegememyositt (IBM), diabetes med adult debut; senil hjerteamyloidose; endokrine tumorer og andre sykdommer, inkludert øyesykdommer assosiert med patologiske anomalier/endringer i vevet i det visuelle systemet, spesielt assosiert med amyloid-beta-relaterte patologiske anomalier/endringer i vevet i det visuelle systemet, slik som for eksempel nevronal degradasjon. De patologiske anomaliene kan forekomme for eksempel i forskjellige øyevev, slik som synsbarken, hvilket fører til kortikale visuelle mangler; fremre øyekammer og synsnerven, hvilket fører til glaukom; linsen, hvilket fører til katarakt på grunn av beta-amyloidavleiring; glasslegemet, hvilket fører til okulær amyloidose; netthinnen, hvilket fører til primær netthinnedegenerasjon og makuladegenerasjon, for eksempel aldersrelatert makuladegenerasjon; synsnerven, hvilket fører til druser på synsnervepapillen, optisk nevropati og optisk nevritt; og hornhinnen, hvilket fører til nettformet dystrofi. Det beskrives videre heri hittil ukjente fremgangsmåter og sammensetninger for retensjon eller økning av den kognitive hukommelseskapasiteten hos et pattedyr som viser en amyloidassosiert sykdom eller tilstand, omfattende administrering til et individ, spesielt et pattedyr, nærmere bestemt et menneske med behov for en slik behandling, av en terapeutisk virkningsfull mengde av et monoklonalt antistoff ifølge oppfinnelsen. 2 Den foreliggende oppfinnelsen anvender antigenpresentasjoner som resulterer i forbedret eksponering og stabilisering av en foretrukket antigenkonformasjon, som til slutt resulterer i antistoffer med unike egenskaper. 3 I en første utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes en farmasøytisk sammensetning for anvendelse i behandlingen av glaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi, men spesielt glaukom, omfattende en terapeutisk virkningsfull mengde av et monoklonalt antistoff eller en funksjonell del derav, som gjenkjenner og binder til β-amyloidprotein, omfattende en CDR1 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 9; en CDR2 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: ; en CDR3 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 11; en CDR1 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 12; en CDR2 i en

14 13 tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 13; og en CDR3 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: I en spesifikk utførelsesform tilveiebringes ovenstående farmasøytiske sammensetning for anvendelse i behandlingen av glaukom, hvori glaukomet er valgt fra gruppen bestående av kronisk åpenvinkelglaukom (COAG), akutt trangvinkelglaukom (AACG), glaukom med blandet eller kombinert mekanisme, normaltrykksglaukom, medfødt glaukom, sekundært glaukom og eksfoliativt glaukom. I én utførelsesform er antistoffet omfattet i ovenstående farmasøytiske sammensetning for anvendelse i en hvilken som helst av ovenstående behandlinger valgt fra gruppen av et monoklonalt, kimært, enkeltkjedet, simianisert, humant og humanisert antistoff, men spesielt et humanisert antistoff, eller er et aktivt fragment derav. I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning for anvendelse i behandlingen ifølge en hvilken som helst av de foregående utførelsesformene, hvori antistoffet er: 2 (a) et antistoff, omfattende et variabelt domene i en lettkjede, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:7; et variabelt domene i en tungkjede, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:8; eller både det variable domenet i lettkjeden, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:7, og det variable domenet i tungkjeden, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:8; eller (b) et antistoff, omfattende et variabelt domene i en lettkjede, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:7; et variabelt domene i en tungkjede, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:8; eller både det variable domenet i lettkjeden, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:7, og det variable domenet i tungkjeden, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:8, hvori aminosyren i posisjon 2 i SEQ ID NO:8 er cystein; eller (c) et antistoff produsert av hybridomcellelinje EJ1A9, deponert 2. mai 07 og gitt depotnummer DSM ACC

15 14 I en annen utførelsesform tilveiebringes et monoklonalt antistoff eller en funksjonell del derav, som gjenkjenner og binder til β-amyloidprotein, omfattende en CDR1 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 9; en CDR2 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: ; en CDR3 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 11; en CDR1 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 12; en CDR2 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 13; og en CDR3 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 14 for anvendelse i forebyggingen, behandlingen eller lindringen av effektene av glaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi. 1 I en spesifikk utførelsesform tilveiebringes dette antistoffet eller den funksjonelle delen derav for anvendelse i reduksjon av plakkbelastningen og/eller mengden av plakk i det retinale ganglioncellesjiktet hos et individ, spesielt et pattedyr, men særlig et menneske, som lider av glaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi. I en annen spesifikk utførelsesform tilveiebringes dette antistoffet eller den funksjonelle delen derav for anvendelse i reduksjon av den totale mengden av løselig amyloid-β i det retinale ganglioncellesjiktet hos et individ, spesielt et pattedyr, men særlig et menneske, som lider av glaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi. 2 I enda en annen spesifikk utførelsesform tilveiebringes dette antistoffet eller den funksjonelle delen derav for anvendelse i retensjon eller reduksjon av øyetrykk i øynene hos et individ, spesielt et pattedyr, men særlig et menneske, som lider av glaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi. I én utførelsesform er antistoffet eller den funksjonelle delen derav ifølge hvilke som helst av de foregående utførelsesformene for anvendelse i en hvilken som helst av ovenstående behandlingene valgt fra gruppen av et monoklonalt, kimært, enkeltkjedet, simianisert, humant og humanisert antistoff, men spesielt et humanisert antistoff, eller er et aktivt fragment derav. 3 I én utførelsesform vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for diagnostisering av glaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi hos et individ, spesielt et pattedyr, men særlig et menneske, omfattende detektering av den

16 1 immunspesifikke bindingen av et monoklonalt antistoff, omfattende en CDR1 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 9; en CDR2 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: ; en CDR3 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 11; en CDR1 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 12; en CDR2 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 13; og en CDR3 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 14, eller en funksjonell del derav, til en epitop i amyloidproteinet i en prøve fra individet som inkluderer trinnene (a) å bringe prøven antatt å inneholde amyloidproteinet i kontakt med antistoffet, hvilket antistoff binder en epitop i amyloidproteinet; (b) å la antistoffet binde til amyloidproteinet for å danne et immunologisk kompleks; 1 (c) å detektere dannelsen av det immunologiske komplekset, spesielt slik at nærvær eller fravær av det immunologiske komplekset korrelerer med nærvær eller fravær av amyloidprotein; og (d) å korrelere nærværet eller fraværet av det immunologiske komplekset med nærværet eller fraværet av amyloidprotein i prøven. 2 I én utførelsesform vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for diagnostisering av en predisposisjon for glaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi hos et individ, spesielt et pattedyr, men særlig et menneske, omfattende detektering av den spesifikke bindingen av et monoklonalt antistoff, omfattende en CDR1 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 9; en CDR2 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: ; en CDR3 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 11; en CDR1 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 12; en CDR2 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 13; og en CDR3 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 14, eller en funksjonell del derav, til en epitop i amyloidproteinet i en prøve fra individet som inkluderer trinnene (a) å bringe prøven antatt å inneholde amyloidproteinet i kontakt med antistoffet, hvori antistoffet binder en konformasjonell epitop i amyloidproteinet;

17 16 (b) å la antistoffet binde til hvilket som helst amyloidprotein i prøven for å danne et immunologisk kompleks; (c) å detektere dannelsen av det immunologiske komplekset; (d) å korrelere nærværet eller fraværet av det immunologiske komplekset med nærværet eller fraværet av amyloidprotein i prøven; og (e) å sammenligne mengden av det immunologiske komplekset med en normal kontrollverdi, hvori en økning i mengden av komplekset sammenlignet med en normal kontrollverdi indikerer at individet lider av eller har risiko for å utvikle glaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi. 1 2 I én utførelsesform vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for overvåkning av minimalt restglaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi hos et individ, spesielt et pattedyr, men særlig et menneske, etter behandling med den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1, hvori fremgangsmåten omfatter følgende: (a) å bringe en prøve fra individet antatt å inneholde amyloidproteinet i kontakt med et monoklonalt antistoff, omfattende en CDR1 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 9; en CDR2 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: ; en CDR3 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 11; en CDR1 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 12; en CDR2 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 13; og en CDR3 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 14, eller en funksjonell del derav, hvilket antistoff binder en epitop i amyloidproteinet; (b) å la antistoffet binde til amyloidproteinet for å danne et immunologisk kompleks; (c) å detektere dannelsen av det immunologiske komplekset; (d) å korrelere nærværet eller fraværet av det immunologiske komplekset med nærværet eller fraværet av amyloidprotein i prøven; og (e) å sammenligne mengden av det immunologiske komplekset med en normal kontrollverdi, 3 hvori en økning i mengden av komplekset sammenlignet med en normal kontrollverdi indikerer at individet fremdeles lider av minimalt restglaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi.

18 17 1 I en annen utførelsesform vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for prediksjon av respons hos et individ, spesielt et pattedyr, men særlig et menneske, som behandles med den farmasøytiske sammensetningen ifølge krav 1, omfattende følgende trinn: (a) å bringe en prøve fra individet antatt å inneholde et amyloidprotein i kontakt med et monoklonalt antistoff, omfattende en CDR1 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 9; en CDR2 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: ; en CDR3 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 11; en CDR1 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 12; en CDR2 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 13; og en CDR3 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 14, eller en funksjonell del derav, hvilket antistoff binder en epitop i amyloidproteinet; (b) å la antistoffet binde til amyloidproteinet for å danne et immunologisk kompleks; (c) å detektere dannelsen av det immunologiske komplekset; (d) å korrelere nærværet eller fraværet av det immunologiske komplekset med nærværet eller fraværet av amyloidprotein i prøven; og (e) å sammenligne mengden av det immunologiske komplekset før og etter behandlingens start, hvori en reduksjon i mengden av det immunologiske komplekset indikerer at individet har et høyt potensial for å være responsiv overfor behandling. 2 I én utførelsesform anvendes antistoffet i fremgangsmåten ifølge hvilke som helst av de foregående utførelsesformene valgt fra gruppen av et monoklonalt, kimært, enkeltkjedet, simianisert, humant og humanisert antistoff, men spesielt et humanisert antistoff, eller er et aktivt fragment derav. I en ytterligere utførelsesform vedrører oppfinnelsen fremgangsmåten ifølge en hvilken som helst av de foregående utførelsesformene, hvori antistoffet er: (a) et antistoff ifølge hvilke som helst av de foregående utførelsesformene; eller 3 (b) et antistoff, omfattende et variabelt domene i en lettkjede, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:7; et variabelt domene i en tungkjede, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:8; eller både det variable

19 18 domenet i lettkjeden, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:7, og det variable domenet i tungkjeden, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:8; eller (c) et antistoff, omfattende et variabelt domene i en lettkjede, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:7; et variabelt domene i en tungkjede, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:8; eller både det variable domenet i lettkjeden, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:7, og det variable domenet i tungkjeden, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:8, hvori aminosyren i posisjon 2 i SEQ ID NO:8 er cystein; eller (d) et antistoff produsert av hybridomcellelinje EJ1A9, deponert 2. mai 07 og gitt depotnummer DSM ACC I én utførelsesform vedrører oppfinnelsen anvendelsen av et monoklonalt antistoff, omfattende en CDR1 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 9; en CDR2 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: ; en CDR3 i en lettkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 11; en CDR1 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 12; en CDR2 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 13; og en CDR3 i en tungkjede som har aminosyresekvensen med SEQ ID NO: 14 for produksjonen av et medikament for a) forebygging, behandling eller lindring av effektene av glaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi. 2 b) reduksjon av plakkbelastningen i det retinale ganglioncellesjiktet hos et individ som lider av glaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi; c) reduksjon av mengden av plakk i det retinale ganglioncellesjiktet hos et individ som lider av glaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi; d) reduksjon av den totale mengden av løselig amyloid-β i det retinale ganglioncellesjiktet hos et individ som lider av glaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi; eller e) retensjon eller reduksjon av øyetrykk i øynene hos et individ som lider av glaukom, optisk nevritt eller nettformet dystrofi.

20 19 I en spesifikk utførelsesform vedrører oppfinnelsen ovenstående anvendelse, hvori antistoffet er: (a) et antistoff ifølge hvilke som helst av de foregående utførelsesformene; eller 1 (b) et antistoff, omfattende et variabelt domene i en lettkjede, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:7; et variabelt domene i en tungkjede, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:8; eller både det variable domenet i lettkjeden, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:7, og det variable domenet i tungkjeden, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:8; eller (c) et antistoff, omfattende et variabelt domene i en lettkjede, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:7; et variabelt domene i en tungkjede, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:8; eller både det variable domenet i lettkjeden, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:7, og det variable domenet i tungkjeden, omfattende aminosyresekvensen med SEQ ID NO:8, hvori aminosyren i posisjon 2 i SEQ ID NO:8 er cystein; eller (d) et antistoff produsert av hybridomcellelinje EJ1A9, deponert 2. mai 07 og gitt depotnummer DSM ACC I én utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes et antistoff, inkludert hvilket som helst funksjonelt tilsvarende antistoff eller hvilke som helst funksjonelle deler derav, eller nærmere bestemt et monoklonalt antistoff, inkludert hvilket som helst funksjonelt tilsvarende antistoff eller hvilke som helst funksjonelle deler derav, som er dyrket mot en supramolekylær antigenkonstruksjon, omfattende et antigenisk peptid tilsvarende aminosyresekvensen i β- amyloidpeptidet, spesielt i et valgt fragment av β-amyloidpeptidet, modifisert med en hydrofil del slik som for eksempel polyetylenglykol (PEG), eller eventuelt med en hydrofob del, slik som for eksempel en palmitinsyre, hvori den hydrofile eller hydrofobe delen er kovalent bundet til hver av terminalene i det antigeniske peptidet gjennom minst én, særlig én eller to aminosyrer slik som for eksempel lysin, glutaminsyre og cystein eller hvilken som helst annen egnet aminosyre eller aminosyreanalog i stand til å tjene som koblingsanordning for kobling av den hydrofile eller hydrofobe delen til peptidfragmentet. 3 Når en hydrofil del slik som PEG anvendes, kan det valgte fragmentet av β- amyloidpeptidet være et fragment tilsvarende henholdsvis aminosyresekvensen

21 Aβ 22 3 og Aβ 29 40, og de frie PEG-terminalene kan være kovalent bundet til fosfatidyletanolamin eller hvilken som helst annen forbindelse egnet til å fungere som forankringselementet, for eksempel for å integrere den antigeniske konstruksjonen i et liposoms bisjikt. Når en hydrofob del slik som en palmitinsyre anvendes, kan det valgte fragmentet av β-amyloidpeptidet være et fragment tilsvarende aminosyresekvensen Aβ 1 1, og denne hydrofobe delen kan tjene direkte som forankringselementet, for eksempel for å integrere den antigeniske konstruksjonen i et liposoms bisjikt. 1 Det beskrives videre et antistoff, spesielt et monoklonalt antistoff, inkludert hvilket som helst funksjonelt tilsvarende antistoff eller hvilke som helst funksjonelle deler derav, hvilket antistoff gjenkjenner og binder til en konformasjonell epitop og binder til henholdsvis polymert løselig amyloid og til amyloidfibriler eller -fiber, spesielt til henholdsvis polymere løselige amyloid-aβpeptider og amyloid-aβ-fibriler eller -fiber. 2 Det beskrives videre et antistoff, spesielt et monoklonalt antistoff, inkludert hvilket som helst funksjonelt tilsvarende antistoff eller hvilke som helst funksjonelle deler derav, hvilket antistoff gjenkjenner og binder til en konformasjonell epitop foretrukket vist på henholdsvis polymert løselig amyloid og oligomere amyloidpeptider, spesielt på henholdsvis polymere løselige amyloid-aβ-peptider og oligomere amyloid-aβ-peptider, omfattende en flerhet monomere Aβ peptider. 3 Det beskrives videre heri et antistoff, spesielt et monoklonalt antistoff, inkludert hvilket som helst funksjonelt tilsvarende antistoff eller hvilke som helst funksjonelle deler derav, hvilket antistoff gjenkjenner og binder til en konformasjonell epitop foretrukket vist på henholdsvis polymert løselig amyloid og oligomere amyloidpeptider, men også på amyloidfibriler eller -fiber, spesielt på henholdsvis polymere løselige amyloid-aβ-peptider og oligomere amyloid-aβpeptider, omfattende en flerhet monomere Aβ peptider, og henholdsvis på amyloidfibriler eller -fiber som inkorporerer en flerhet de oligomere peptidene. Arven etter ε4-allelet av apolipoprotein-e (apoe4)-proteinet er en sterk genetisk risikofaktor for AD. Dette proteinet er i stand til å binde til amyloid og er kjent

22 for å være involvert i både fjerningen av Aβ over blod-hjerne-barrieren samt å fremme Aβ-avleiring. Omvendt reduserer bindingen av amyloidkart i den hydrofobe lipoproteinbindingsregionen i ApoE og denne forbindelsen dramatisk den samlede lipidbindingsevnen til ApoE. Det beskrives følgelig videre heri et antistoff, spesielt et monoklonalt antistoff, inkludert hvilket som helst funksjonelt tilsvarende antistoff eller hvilke som helst funksjonelle deler derav som beskrevet heri, hvilket antistoff er i stand til å inhibere eller på annen måte minske interaksjonen mellom amyloid og ApoE4 i hjernen hos et individ, spesielt et pattedyr, men særlig et menneske, spesielt i hjernen hos et individ, spesielt et pattedyr, men særlig et menneske som lider av en sykdom eller tilstand assosiert med økt konsentrasjon av Aβ i hjernen. Antistoffet, spesielt et monoklonalt antistoff, inkludert hvilket som helst funksjonelt tilsvarende antistoff eller hvilke som helst funksjonelle deler derav, binder således foretrukket til henholdsvis polymert løselig amyloid og oligomere amyloidpeptider, spesielt til henholdsvis løselige polymere Aβ-peptider og oligomere Aβ-peptider, omfattende en flerhet Aβ monomere peptider. I ett aspekt beskrives heri et antistoff, spesielt et monoklonalt antistoff, inkludert hvilket som helst funksjonelt tilsvarende antistoff eller hvilke som helst funksjonelle deler derav, hvilket antistoff binder til Aβ-monomere peptider som har minst, spesielt minst 3, nærmere bestemt minst 38, enda nærmere bestemt minst 40 aminosyrerester, men viser i det vesentlige ingen binding til Aβ-monomere peptider som har færre enn rester, spesielt peptider som har mindre enn rester, nærmere bestemt peptider som har mindre enn rester, men særlig peptider som har 8 og færre rester. 3 I ett spesifikt aspekt beskrives heri et antistoff, spesielt et monoklonalt antistoff, inkludert hvilket som helst funksjonelt tilsvarende antistoff eller hvilke som helst funksjonelle deler derav, hvilket antistoff binder til Aβ-monomere peptider som har minst, spesielt minst 3, nærmere bestemt minst 38, enda nærmere bestemt minst 40 aminosyrerester særlig til Aβ-monomert peptid 1 40 og til løselig polymert og/eller oligomert amyloidpeptid, omfattende en flerhet Aβ monomere peptider, men viser i det vesentlige ingen binding til Aβ-monomere peptider Det beskrives videre heri et antistoff som beskrevet heri, spesielt et monoklonalt antistoff, inkludert hvilket som helst funksjonelt tilsvarende antistoff eller hvilke