DIABETESFORSKNINGSSENTERET. Aker og Ullevål universitetssykehus

Transkript

1 1 DIABETESFORSKNINGSSENTERET Aker og Ullevål universitetssykehus Universitetet i Oslo Å R S R A P P O R T 2004 INNHOLD:

2 2 1. Styret Aker og Ullevål Diabetes Forskningsfond.... Styret Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus Medarbeidere Samarbeidspartnere Vi er godt på vei! - Kristian F. Hanssen Rapport fra forskerne: - Tore Julsrud Berg. - Dag Fosmark.. - David Fraser.. - Bente Kilhovd Kåre I. Birkeland.. - Anne Karen Jenum.. - Per MedbøeThorsby... - Anne-Marie Aas.. - Hans-Jacob Bangstad... - Knut Dahl-Jørgensen Jakob Larsen - Geir Joner... - Torild Skrivarhaug.. - Lars Chr. Stene.. 4. Vitenskapelig produksjon: Publiserte artikler nasjonale og internasjonale tidsskrift med refereeordning... Aksepterte artikler... Publiserte abstracts.... Foredrag på internasjonale møter (uten publisert abstract). Noen foredrag på nasjonale møter.. Noen populærvitenskaplige artikler.. Annet publisert arbeid. Priser Forsidebilde. Baksideside: Styret for Aker og Ullevål Diabetes Forskningsfond: Professor dr.med. Knut Dahl-Jørgensen Professor dr.med. Kristian F. Hanssen Professor dr.med. Egil Haug Siviløkonom Erik Schultz Styret for Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus: Spesialrådgiver Øyvind Bergesen Professor dr.med. Kåre Birkeland Professor dr.med. Knut Dahl-Jørgensen Professor dr.med. Kristian F. Hanssen Ernæringsfysiolog/stipendiat Anne-Marie Aas Forskningssenterets medarbeidere: Aker universitetssykehus:

3 3 Jens Petter Berg, overlege dr. med., Hormonlaboratoriet Tore Julsrud Berg, ass.lege og postdoktorstipendiat, dr. med., Med.avd. Ingunn Bergstad, avd. leder, Avd. for klinisk ernæring Kåre Birkeland, professor dr.med., avd.overlege, Endokrinologisk poliklinikk Ingeborg Blekastad, forskningssykepleier, Diabeteslaboratoriet Dag Fosmark, cand.med., stipendiat, Diabetesforskningssenteret Kristian F. Hanssen, professor dr.med., overlege, Endokrinologisk avd. Egil Haug, professor dr.med., avd.overlege, Hormonlaboratoriet Aase-Brith Jensen, bioingeniør, Hormonlaboratoriet Anne Karen Jenum, cand.med., stipendiat Bente Kilhovd, dr.med. og overlege ved Endokrinologisk poliklinikk Sissel Martinsen, diabetessykepleier, Endokrinologisk poliklinikk Reidun Mosand, diabetessykepleier, Endokrinologisk poliklinikk Hilde Muhle, diabetessykepleier, Endokrinologisk poliklinikk Reidun Sletmo, diabetessykepleier, Diabeteslaboratoriet Per Medbøe Thorsby, cand.med., stipendiat, Hormonlaboratoriet/Diabetesforskningssenteret Peter Torjesen, dr.philos, Hormonlaboratoriet Beth Tyrdal, forskningssekretær, Diabetesforskningssenteret Cecilie Wium, cand. med., klinisk stipendiat Anne-Marie Aas, cand.scient. og stipendiat, avd. for klinisk ernæring/diabetesforskningssenteret Ullevål universitetssykehus, Barnesenteret: Hans-Jacob Bangstad, seksjonsoverlege dr.med. Hilde Bjørndalen, overlege Knut Dahl-Jørgensen, seksjonsoverlege, professor dr.med. Jon Haug, klinisk psykolog Geir Joner, ass. avd.overlege dr.med Lars Krogvold, overlege Siv Janne Kummernes, diabetessykepleier Jakob Larsen, cand.med., forsker Hanna Margeirsdottir, cand.med., stipendiat Jarle Rugtveit, overlege dr.med. Unni Ruus, diabetessykepleier Torild Skrivarhaug, cand. med., stipendiat Lars Christian Stene, dr.philos, postdoktorstipendiat Noen av forskningssenterets samarbeidspartnere: Ullevål universitetssykehus: Harald Arnesen, seksjonsoverlege, professor dr.med., Hjertemed pol. Magne Brekke, avd.overlege, avd. for intervensjonsradiologi Mona Skard Heier, overlege dr.med., Nevrofysiologisk lab. Ståle Hultgren, overlege, Øyeavd. Peter Kierulf, professor dr.med., Sentrallaboratoriet Knut Lande, overlege dr.med., Sentrallaboratoriet Leif Sandvik, dr. philos, Senter for klinisk forskning Ingebjørg Seljeflot, dr. philos, Kompetansesenter for klinisk forskning Hans Sjøholm, overlege, Nevrologisk avd. Dag E. Undlien, professor dr.med., Institutt for med. genetikk Petter Urdal, overlege dr.med., Sentrallaboratoriet Ingar Holme professor, Avd. for epidemiologi og helseovervåking Rikshospitalet: Anders Hartmann, overlege dr.med., Med.avd. B Tore Henriksen, professor dr.med., Kvinneklinikken Benedicte A. Lie, dr. philos, Immunologisk Institutt

4 4 Erik Thorsby, prof. dr.med., Immunologisk Institutt Avdeling for ernæringsvitenskap, UiO: Lene Frost Andersen, post.doc.stipendiat Per Ole Iversen, professor dr.med. Svein Olav Kolset, professor dr.philos. Hilde Nebb, post.doc.stipendiat Nina Cecilie Øverby, cand. scient/stipendiat Christian A. Drevon, professor dr.med. Katja Fjellstad, postdoktorstipendiat Bærum sykehus: Lars Gullestad, avd.overlege, med.avd. Odd Erik Johansen, lege/stipendiat Nasjonalt folkehelseinstitutt: Per Magnus, professor dr.med./avdelingsdirektør Kjersti Skjold Rønningen, forsker dr.med. Camilla Stoltenberg, divisjonsdirektør dr.med. Sidsel Graff-Iversen, forsker/fagsjef Institutt for farmakoterapi: Ingrid Os, professor dr.med. Institutt for allmenn- og samfunnsmedisin: Gerd Holmboe-Ottsen, førsteamanuensis, dr.philos. Bernadette Kumar, cand.med., stipendiat Bjørgulf Clausen, professor dr.med. Akthar Hussain, førsteamanuensis, dr. philos. Norges Idrettshøgskole: Roald Bahr, Professor dr.med. Sigmund Andersen, Førstemanuensis, dr.scient Nord-Trøndelagsundersøkelsen: Kristian Midthjell, forsker dr.med. Universitetet i Bergen: Rolv Terje Lie, professor, Medisinsk fødselsregister Pål Rasmus Njølstad, professor dr.med., Barneklinikken, Haukeland sykehus Oddmund Søvik, professor dr.med., Barneklinikken, Haukeland sykehus Sylvi Aanderud, professor, Medisinsk avd. Aarhus Universitet: Anders Green, professor Vi har i tillegg samarbeid med en rekke institusjoner og personer internasjonalt. Vi er godt på vei! 2004 var et meget godt år for Forskningssenteret og for Tematisk Forskningsområde Diabetes. Dette var året da vårt regionale helseforetak Helse Øst utdelte forskningsmidler for første gang. De delte ut strategiske midler til miljøstøtte og vår gruppe Diabetesgruppen under Helse Øst fikk midler for 2004, 2005 og 2006 til oppbygning av diabetesforskning i Helse Øst. Dette var svært gledelig og var for vårt Forskningssenter på

5 mange måter et gjennombrudd når det gjelder å få langsiktige midler til oppbygning av forskningsaktivitet. Midlene fra Helse Øst har gått til infrastruktur, særlig på laboratoriesiden på Hormonlaboratoriet og Institutt for Medisinsk Genetikk, men også til driftsstøtte for forskningsgruppene. I tillegg har forskningsgruppen fått støtte til enkeltprosjekter som har gjort det vesentlig mindre vanskelig å få penger til diabetesforskning for oss. Forskningsutvalget i Helse Øst har også antydet at de kunne tenke seg støtte utover 2006 hvis vi oppfyller forventningene deres når det gjelder god forskning. Dette ville være å oppfylle ett av punktene fra forskningsevalueringen fra Norges forskningsråd som jeg omtalte i årsrapporten i fjor. Vi har også fått støtte fra Tematisk Forskningsområde Diabetes fra Universitetet i Oslo for 2004 og også for 2005, men dette er foreløpig siste året. Jeg har nettopp fullført en egenevaluering av Tematisk Forskningsområde Diabetes og har sett på vår måloppnåelse i forhold til vår søknad i Det er gledelig å kunne si at vi klart har oppnådd de mål vi satte oss og at vi har publisert litt over 100 originalpublikasjoner fra 2002 til og med Fakultetet har en ambisiøs plan. Bare ca halvparten av de Tematiske Forskningsområder vil få fornyet sin støtte for 3 nye år. Dette synes jeg er svært fornuftig i det nye områder for Tematisk Forskning bør komme inn, men det betyr også at utfordringen vår når det gjelder finansiering fremover avgjort ikke blir mindre. Vårt årlige Solstua-seminar hadde 3 hovedpunkter. Vi hadde en meget god oversikt med perspektiv når det gjelder epidemiologi ved type 1-diabetes ved Lars Christian Stene. Deretter snakket Allan Vaag fra Steno Diabetes Center i København flott om hva tvillingforskning har lært oss om type 2-diabetes, og spesielt om hvordan intrauterin vekstretardasjon kunne føre til type 2-diabetes senere i livet. I tillegg hadde vi en helt annen type programpost, nemlig om coaching ved Morten Emil Berg fra BI. Vi er opptatt av at vår veilederfunksjon blir styrket både i praksis og også psykologisk, og innlegget var en god begynnelse for en slik diskusjon. Hvilke forskningsområder har vist seg særlige fruktbare i året som gikk? Type 2-diabetesgruppen har gjennom MoRo studien vist at det er mulig å forandre adferd hos mennesker som er i ferd med å utvikle type 2-diabetes ved å sette inn kost- og mosjonsforandringer. Andre undersøkelser tyder på at kost- og mosjonsforandringer kan være et godt alternativ til insulinbehandling ved type 2-diabetes. En del av disse oppgavene videreføres ved Diabetesverkstedet ved Aker universitetssykehus. Det arbeides iherdig med miljøfaktorer ved type 1-diabetes og det er også fra Helse Øst gitt penger til ny stipendiat som skal se på hvordan det har gått med svangerskap hos pasienter med type 1-diabetes. Barnediabetesgruppen er kommet svært godt i gang med benchmarkingstudien og har nå data fra 1400 barn og ungdom med type 1-diabetes som viser relativt store forskjeller i behandlingen. Dette kan vise seg å bli et meget godt kvalitetsregister. I tillegg arbeides det videre medmuligheter for å forebygge hjerte- og karsykdomsforekomsten ved diabetes i samarbeid med gruppen for å forebygge hjerte- og karsykdom ved Ullevål universitetssykehus. Dette arbeidet har vakt internasjonal oppmerksomhet. Vi er i ferd med å starte en randomisert undersøkelse med bruk av vitamin B1 (tiamin) ved mikrovaskulære komplikasjoner for å se om enkel vitaminbehandling kan påvirke forekomsten av senkomplikasjoner. Dette er et arbeid som gledelig nok er blitt støttet av Norges Forskningsråd. Når det gjelder detaljene om forskning vi driver, se enkeltrapportene i denne årsmelding. Vår forskning er støttet av Aker og Ullevål Diabetes Forskningsfond, Det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo, Stiftelsen for Helse- og Rehabilitering, Norges Diabetesforbund, Norges Forskningsråd, Helse Øst, Forskningsforum Aker universitetssykehus, Forskningsforum Ullevål universitetssykehus og Novo Nordisk Scandinavia. Kristian F. Hanssen, daglig leder Kristian F. Hanssen (61) er fra Stavanger. Han har vært ansatt ved Aker universitetssykehus fra 1974, som overlege og leder for diabetes-seksjonen ved med.avd. fra Han er nå professor og leder for endokrinologisk avdeling. Han har skrevet doktorgrad ved Niels Steensens hospital i København, det fremste diabetessenter i Europa. Han er tidligere leder for medisinsk fagråd, Norges Diabetesforbund, formann i Det skandinaviske diabetesforbund, og visepresident i EASD, Det europeiske forbund for diabetesforskning. Han er en av initiativtakerne til Aker Diabetes Forskningssenter. Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus 5 Deltakende institusjoner Endokrinologisk Representant Kristian F. Hanssen

6 6 avdeling, Aker universitetssykehus Hormonlaboratoriet Aker universitetssykehus Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus (senterleder) Kåre Birkeland Knut Dahl-Jørgensen Opprettet som stiftelse i Ledes av et styre med 5 medlemmer, de tre ovennevnte samt representanter for stipendiatene tilknyttet senteret og Aker universitetssykehus. Tematisk Forskningsområde Diabetes Gruppeleder Arbeidssted Primærforskningsområde E post Kristian F. Hanssen (leder) Endokrinologisk avdeling, Aker universitetssykehus Senkomplikasjoner ved diabetes kristian.hanssen@medisin.uio.no Knut Dahl- Jørgensen Geir Joner Dag Undlien Erik Thorsby/ Benedicte Lie Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus Institutt for medisinsk genetikk, Ullevål universitetssykehus Immunologisk Institutt, Rikshospitalet Barne- og ungdomsdiabetes, senkomplikasjoner Epidemiologi, forebyggelse, årsaksforhold ved type 1- diabetes Genetikk ved type 1- diabetes Genetikk ved type 1- diabetes knut.dahl-jorgensen@medisin.uio.no geir.joner@ioks..uio.no d.e.undlien@medisin.uio.no erik.thorsby@labmed.uio.no b.a.lie@labmed.uio.no Kåre Birkeland Fakultetsdivisjon Aker universitetssykehus Forebyggelse og behandling av type 2-diabetes k.i.birkeland@medisin.uio.no Tematisk Forskningsområde Diabetes ble opprettet av Det medisinske Fakultet i Det skal evalueres etter 5 år. Ledes av en styringsgruppe med de 6 ovennevnte gruppeledere som medlemmer.

7 7 Rapport fra Tore Julsrud Berg Kan skadelige glukoseprodukter inaktiveres i cellene? Klinisk ser vi at noen pasienter som har diabetes tåler høy HbA1c over mange år uten å utvikle diabetiske senkomplikasjoner. Vi vet i dag ikke hvorfor noen pasienter er beskyttet. Det finnes et enzymsystem i kroppen, glyoxalase I, som kan omdanne AGE-produkter til uskadelige stoffer. Vi studerer sammenhengen mellom en vanlig variasjon i genet for dette enzymet (genpolymorfisme) og aktiviteten til enzymet hos en gruppe pasienter med diabetes og en kontrollgruppe. Samtidig måler vi i samarbeid med Amrit Sakhi og Rune Blomhoff på Ernæringsinstituttet glutathione, en viktig antioksydant, som er et coenzym til glyoxalase I. Videre studerer vi sammenhengen mellom glyoxalaseaktivitet og mengden av forskjellige AGE-produkter i blodet ut i fra tanken om at en lav mengde glyoxalaseaktivitet vil øke konsentrasjonen av AGE i blod. Man kan ut i fra dette tenke seg at forskjellen i glyoxalase I aktivitet kan være med på å forklare hvorfor enkelte pasienter med høy HbA1c over mange år er mindre utsatte for å utvikle vaskulære komplikasjoner. Disse trenger kanskje ikke en så streng blodsukkerregulering for å unngå senkomplikasjoner. Videre vil dette kunne hjelpe til å skreddersy mål for blodsukkerkontroll hos den enkelte pasient med diabetes. Er noen diabetespasienter genetisk beskyttet mot å få vaskulære senkomplikasjoner? Som en fortsettelse av den ovenfor beskrevne studien arbeider vi med Torild Skrivarhaug sin studie (se hennes rapport) for å se på om det er en sammenheng mellom variasjon i forskjellige gener (genpolymorfismer) ved PCR metodikk, mengden AGE produkter i serum og tilstedeværelse av øyebunnsforandringer (retinopati) og nyreskader (nefropati). Særlig studerer vi den ovenfor beskrevne polymorfisme i genet for enzymet glyoxalase I. Tore Julsrud Berg (42) er post-doc stipendiat ved Tematisk Forskningsområde Diabetes, Det medisinske fakultet, UiO. Spesialist i indremedisin og endokrinologi. Medlem av det medisinske fagråd, Norges Diabetesforbund. Doktorgrad i 1998 på temaet Advanced glycation end products. Rapport fra Dag Fosmark Følgende prosjekter er under avrunding: 1. Er AGE (avanserte glykerings endeprodukter ) i serum assosiert med diabetesretinopati? 2. AGE / Metodeutvikling. 3. OCTOPUS-studien; diabetesretinopati og systemiske parametre. 4. Diabetesretinopati og AGE i a) Prospektiv studie b) Tverrsnittsstudie Ansatt som doktorgradsstipendiat ved Aker universitetssykehus/diabetesforskningssenteret i februar 2001 med treårig stipend fra Helse og Rehabilitering via Norges Diabetesforbund. Kristian F. Hanssen er hovedveileder, og det laboratoriemessige foregår ved Hormonlaboratoriet, Aker universitetssykehus under Egil Haug og i samarbeid med Peter Torjesen og Aase-Brith Jensen. Arbeidet er en forlengelse av Tore J. Berg og Bente Kilhovds arbeider med AGE, men med vinkling på diabetesretinopati. Ad 1) Samarbeidet med Dr Ragnheidur Bragadottir ved Øyeavdelingen, Ullevål universitetssykehus, fortsetter, der corpus vitreum og serum samles av diabetikere og ikke-diabetikere som øyeopereres ( vitrektomeres ) med tanke på komparative AGE-målinger. Diabetikere og ikke-diabetikere sammenliknes med serum- og corpus vitreumverdier. Ad 2) Vi har nå godt fungerende immunoassays for AGE, CML, Imidazolone og Hydroimidazolone i serum. Det er imidlertid ikke alle som vi har fått til å fungere godt nok i corpus vitreum. Ad 3) OCTOPUS-studien får ny vinkling hva retinopatidataene angår. Oppfølgingsfoto er tatt etter 10 år. Ad 4) Jeg samarbeider her med a) Torild Skrivarhaug, Barneavdelingen ved Ullevål universitetssykehus, hvor jeg i hennes pasientmateriale på 371 diabetikere type 1 som har vært fulgt over 12 år har gradert retinopati på basis av bilder. Målt AGE med undergrupper på gammelt materiale - til sammenligning med nye prøver - viser seg vanskeligere å benytte enn antatt. Derfor lite trolig med prospektiv studie, og tverrsnittsdata foretrekkes i det videre arbeid med materialet. b) Carl-David og Elisabet Agardh, Universitetet MAS Malmö, Sverige, hvor vi har funnet signifikant høyere serumnivå av hydroimidazolone hos type 2 diabetikere med retinopati sammenlignet med

8 8 pasienter uten retinopati. Vi har i tillegg undersøkt en bestemt RAGE-genpolymorfisme. Dette vil bli sammenholdt med målinger av ulike AGE i det samme materialet i senere publikasjoner. Dag Fosmark (45) er fra Gjøvik og er spesialist i øyesykdommer. Han har over en 10-årsperiode jobbet som kliniker ved Ullevål sykehus, initialt ved medisinsk klinikk (akuttmedisin og nevrologi); fra 1993 ansatt ved øyeavdelingen, hvorav 2½ år som konstituert overlege. Han har vært spesielt opptatt av samarbeid med andre sykehusavdelinger, blant annet ved utredning og behandling av pasienter med AIDS, Grave s oftalmopati, diabetesretinopati og sjeldne syndromer. Han startet i 1998 et månedlig fellesforum for Graves oftalmopati. Han har det siste året vært deltidsansatt ved Diabetesforskningssenteret som stipendiat lønnet av Stiftelsen Helse og Rehabilitering via Norges Diabetesforbund. Rapport fra David A. Fraser Jeg jobber med planlegging av en klinisk studie hvor vi skal undersøke virkningen av ett års behandling med benfotiamine som tilskudd til pasienter med type 1-diabetes med mikro/makroalbumunruia. I dyreforsøk er det nylig vist at benfotiamine kan forhindre utvikling av senkomplikasjoner. Benfotiamine er en fettløselig versjon av vitamin B1 som påvirker hvordan glukose blir nedbrutt intracellulært og kan dermed forhindre noen av de uønskede effektene av forhøyet blodglukose. Vi vet ennå ikke om de samme gode resultatene kan oppnås hos mennesker. Studien skal inkludere 80 pasienter og vi skal se om det påvirker albuminutskillelse, nervledningsshastighet og utviklingen av retinopati. I tillegg skal vi se på inflammatoriske markører i blod. Jeg jobber også med et prosjekt som skal se på individuelle variasjoner i glukose opptak i erytrocytter. Det er nylig påvist at pasienter med type 1-diabetes som har et høyt HbA1c i forhold til deres gjennomsnittlig blodglukose har et økt risiko for å utvikle senkomplikasjoner. En mulig forklaring kan være at disse pasienter har en økt kapasitet til å ta opp glukose i cellene som har høyt uttrykk av glukose transporteren Glut 1. Denne muligheten skal utforskes ved å sammenlikne HbA1c-konsentrasjoner med glukoseopptak in vitro i erytrocytter isolert fra friske mennesker. David Fraser (36) er født i Skottland og har siden 2004 vært post-dok forsker ved Aker universitetssykehus. Han studerte idrett i fire år og tok deretter mastergrad i ernæring og biokjemi ved University of Aberdeen, hvor den praktiske del ble gjort ved Farmasøytiske Institutt, UiO. Han tok en doktorgrad ved Rikshospitalet i immunologi/revmatologi og disputerte i Siden har han jobbet i både den privat og offentlige sektoren, deriblant med urbefolkningen i Darwin, Australia. Rapport fra Bente Kilhovd Jeg disputerte over avhandlingen: Advanced glycation end products and atherosclerotic vascular disease. En mulig mekanisme for den økte aterosklerose (åreforkalkning) ved diabetes er dannelsen av advanced glycation end products AGEs. Disse oppstår når glukose (sukker) binder seg til proteiner, først i en likevekt avhengig av blodglukosenivået, men over tid skjer en omdanning til stabile forbindelser, AGEs. AGEs kan aktivere betennelses-prosesser som er av betydning for utvikling av aterosklerotiske forandringer i blodårer. I denne avhandling er det for første gang vist at serumnivåer av AGE er betydelig høyere hos personer med type 2-diabetes og hjerte- og karsykdom enn hos personer med type 2-diabetes uten hjertekarsykdom. Serum-AGE ble undersøkt hos friske personer fra øst- og vest-finland. Høye serumnivåer ga informasjon om hvem som kunne få hjerte- og karsykdom i befolkningen; den prediktive verdi var særlig uttalt hos kvinner. Det ble også utviklet en ny målemetode for å identifisere og følge den AGE-forbindelse som det dannes mest av inne i celler. Denne AGE-forbindelse antas å ha stor betydning for utvikling av diabeteskomplikasjoner, og den var ved måling høyere hos personer med diabetes enn hos personer uten diabetes. Vi arbeider videre med denne målemetoden for å undersøke større grupper pasienter. Bente Kilhovd (47) er fungerende seksjonsoverlege ved Endokrinologisk poliklinikk, Aker universitetssykehus. Hun er spesialist i indremedisin fra 1997 og endokrinologi fra Disputerte for den medisinske doktorgrad i 2004.

9 9 Rapport fra Kåre I. Birkeland, Forskningsgruppen type 2-diabetes Vår visjon er å utvikle kunnskap for å forebygge type 2-diabetes og finne frem til de beste behandlingsmetodene for sykdommen i alle dens stadier. Forskningsgruppen ledes av Kåre Birkeland og består av stipendiatene: Per Thorsby, Anne-Marie Aas, Anne Karen Jenum, Cecilie Wium, Kirsti Bjerkan og Hanne Gulseth. Tilknyttet er også Odd Erik Johansen (Sykehuset Asker og Bærum), Faiza Busherat (Torshov legekontor), Bernadette Kumar (Institutt for Allmenn og Samfunnsmedisin). Vi har pågående forskning innen følgende områder: Primærforebygging : Nasjonalt Romsåsundersøkelsen epidemiologi og intervensjon (Anne Karen Jenum) Internasjonalt ImmiDiab samarbeide med Institutt for allmennmedisin v/bjørgulf Claussen og Akhtar Hussain Metabolsk syndrom/insulinresistens LipGene: Gener-kost og insulinresistens (Hanne Gulseth, samarbeide med Christian Drevon) OCTOPUS-studien (Per Thorsby) Genetikk (Per Thorsby og Jens Petter Berg: HUNT samarbeide med Kristian Midthjell o.a., ImmiDia) Svangerskapsdiabetes livsstilsintervensjon for å hindre utvikling av diabetes hos kvinner som har gjennomgått svangerskapsdiabetes Sekundærforebygging OCTOPUS (Per Thorsby) Livsstilsstudien (Anne-Marie Aas) Innvandrer u.s. (Cecilie Wium) Asker og Bærum Kardiovaskulære Diabetesstudie (ABCD) (Odd Erik Johannsen, Sykehuset Asker og Bærum) Multisenterstudier: ORIGIN-studien: Pasienter med kjent hjerte-/karsykdom og prediabetes eller nyoppdaget diabetes: Insulin Lantus vs konvensjonell behandling og Omacor vs. Placebo. (Cecilie Wium, Kåre Birkeland) Sponsor: Aventis Pharma PROactive-studien: Pioglitazone vs placebo i tillegg til konvensjonell antidiabetisk behandling til pasienter med type 2-diabetes og hjerte-/karsykdom (Per Thorsby, Kåre Birkeland) Sponsor: Takeda Pharmaceutical DPIV-studien: Nytt antidiabetikum vs placebo (Kåre Birkeland) Sponsor: MSD Kåre I. Birkeland er 45 år og født i Flekkefjord. Han er fra professor i Endokrinologi ved Universitet i Oslo og er leder for fakultetsdivisjon Aker universitetssykehus. Han leder også arbeidet ved Diabeteslaboratoriet på Hormonlaboratoriet. Han er medlem av Medisinsk Fagråd i Norges Diabetesforbund, Spesialistkomiteen i Norsk Forening for Endokrinologi og er redaktør for Diabetesavisen som utgis av Novo Nordisk Skandinavia. Rapport fra Anne Karen Jenum Romsås-prosjektet (MoRo Mosjon på Romsås): Diabetes og hjerte-/karsykdom i en multietnisk befolkning i Oslo øst en livsstilsintervensjonsstudie Undertegnede er prosjektleder for hele prosjektet og hovedansvarlig for høyrisikodelen av prosjektet. Kåre Birkeland er hovedveileder, Ingar Holme biveileder i doktorgradsprosjektet. Planleggingen av MoRoprosjektet startet i 1999 etter initiativ av undertegnede på vegne av bydel Romsås, etter forutgående studier av mulige, påvirkelige årsaker til de høye mortalitetsratene i Oslo øst. De to hovedintensjonene var å kartlegge diabetesforekomsten og gjennomføre en intervensjon for å fremme fysisk aktivitet for å bedre helsetilstanden i bydelen, samt å måle effekten av denne. En styringsgruppe ble etablert med representanter fra Norges Idrettshøgskole, Statens helseundersøkelser (nå Nasjonalt folkehelseinstitutt), UiO, bydelene Romsås og Furuset (kontroll-bydelen) og Diabetesforskningssenteret, Aker og Ullevål universitetssykehus (Aker) ved Kåre Birkeland. Den første datainnsamlingen foregikk parallelt i begge bydeler våren 2000 og 2950 personer i aldersgruppen år møtte (48%). Oppfølgingsundersøkelsen fant sted våren De som fortsatt bodde i

10 Oslo/Akershus ble re-innkalt, og av disse møtte 1776 personer (67%). Mellom datainnsamlingen ble en kombinert høyrisiko-rettet og befolkningsrettet intervensjon i bydel Romsås gjennomført. Det siste halve året har jeg i hovedsak jobbet med vurdering av effekten av befolknings- intervensjonen. En sluttrapport med bred presentasjon av bakgrunn, intervensjonens teorigrunnlag og innhold, erfaringer og hovedresultater er snart ferdigstilt. Noen resultater og planlagte arbeider * Det var små forskjeller mellom bydelene ved starten av intervensjonen, men nivå av risikofaktorer var høyt og prevalensen av kjent diabetes var betydelig høyere enn tidligere kjent fra Norge. På tross av at det ikke lyktes å få tatt fastende blodprøver av alle, gjorde opplegget med at de med tilfeldig blodglukose>6,0 mmol/l ble innkalt til fasteprøve at vi også avdekket en høy andel med ikke kjent diabetes, i alt 39% av dem med diabetes var udiagnostisert. Andelen hos norske menn var 50%. Disse funnene har fått stor oppmerksomhet i Norge og bidratt til å sette type 2-diabetes mye høyere på den helsepolitiske agendaen (jfr St.meld. nr. 16 ( ) Resept for et sunnere Norge, der også prosjektets intervensjonsdel er positivt omtalt). * En artikkel om etniske forskjeller i diabetesprevalens og risikofaktorer for diabetes er nylig publisert i Diabetologia. Vi har sammenlignet personer født i Norge/Vesten med innvandrere fra det indiske subkontinent for aldersgruppen år. Innvandrerne hadde meget høy diabetesforekomst, spesielt kvinnene med 27,5 % mens mennene hadde 14,3%. Hos norske/vestlige var imidlertid forekomsten høyest hos menn (5,9 % versus 2,9% hos kvinner). De etniske forskjellene var signifikante og betydelig på tross av justering for alder, midje/hofteratio, fysisk aktivitet og utdanning. * Artikkel om effekten av intervensjonen er nå nærmest klar for innsending. Forskjeller mellom bydelen i endring i fysisk aktivitet, vektutvikling, blodtrykk, lipider og glukose blir presentert. Kun meget få studier om populasjonsbaserte tiltak for å bremse utviklingen av overvekt og fysisk inaktivitet er publisert, og de fleste har svakheter i design, er av kort varighet og knapt noen rapporterer tilsvarende positive resultater som vi har oppnådd. Vi har også data som gjør oss i stand til å undersøke hvilke elementer i intervensjonen som har hatt effekt, og å kunne si noe om virkningsmekanismene for effektene. Dette er kunnskap som er sterkt etterspurt, og som få har kunnet si noe om. * Jeg skal være med-forfatter på en artikkel om metabolsk syndrom i 5 etniske grupper basert på data fra Innvandrer-HUBRO, som nå er under arbeid innsendelse planlagt våren * En mer detaljert kartlegging av diabetes og risikofaktorer i 5 etniske grupper (samme materiale som (5) er godt i gang. Innsendelse sannsynligvis innen september * En analyse av effekten av høyrisikointervensjonen i bydel Romsås mot usual care i bydel Furuset er påbegynt med tanke på publisering. Anne Karen Jenum (53) er spesialist i allmennmedisin og samfunnsmedisin og har MPH (Mastergrad i Public Health). Hun har pt permisjon fra sin fastlegepraksis på Romsås og bydelsoverlegestilling i bydel Romsås, nå Grorud. Hun har siden 2001 hatt stipend fra Norges Forskningsråd. 10 Rapport fra Per Medbøe Thorsby Jeg er involvert i flere av prosjektene i type 2 gruppa, blant annet ImmiDiab og prosjektet om metabolsk syndrom og et samarbeid med Lars Christian Stene i prosjektet Miljøfaktorer og barnediabetes. De følgende er blant mine hovedprosjekter for tiden. Undersøkelse av genvariasjoner med betydning for utviklingen av diabetes mellitus og sykdommens komplikasjoner Type 2-diabetes finnes hos ca 100 mill mennesker på verdensbasis og hos ca personer i Norge. Ifølge Nord-Trøndelags undersøkelsen har prevalensen av sykdommen steget med 16% på 10 år uten at de diagnostiske kriterier har endret seg. Økningen synes særlig sterk i de yngre aldersgrupper. Sykdommen rammer stort sett personer over 40 år og er assosiert med alvorlige metabolske forstyrrelser. En rekke pasienter med type 2-diabetes har utviklet senkomplikasjoner av sykdommen, i form av mikro- eller makrovaskulære symptomer,

11 allerede på diagnosetidspunktet. Type 2-diabetes gir en betydelig overdødelighet i forhold til normalbefolkningen, først og fremst av hjerte-/ karsykdom. Familie- og tvillingstudier har vist at type 2-diabetes har en betydelig genetisk komponent. For en rekke gener med patofysiologisk betydning for type 2-diabetes er det funnet svake assosiasjoner mellom spesifikke varianter i disse genene (polymorfismer) og pasienter med type 2-diabetes, men man har ennå ikke lykkes i å finne de gener som sikkert er en medvirkende årsak til sykdommen, bortsett fra for noen helt spesielle undergrupper (MODY). Det er på denne bakgrunn interessant å studere nærmere polymorfismer hos type 2 diabetikere og deres patofysiologiske og kliniske betydning. Hormonlaboratoriet og Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus samarbeider med HUNT (Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag) og studerer frekvensen av aktuelle polymorfismer hos type 2 diabetikere i forhold til en normalbefolkning. Vi ser på hvorvidt disse er assosiert til sykdom og komplikasjoner hos pasientene. Dette vil på sikt kunne hjelpe oss i å stille en mer nøyaktig diagnose basert på genetiske karakteristika og muligheten til å sette inn ekstra tiltak for de som en vil forvente får komplikasjoner. Vi har vist at personer som er homozygote for Ala allelet ved polymorfismen Pro12Ala i PPAR-γ genet har en sterk reduksjon i risikoen for å få diabetes type 2. Det er relativt få som har denne genotypen, men dette kan gi oss viktig informasjon om sykdomsmekanismen bak utvikingen av type 2-diabetes. Vi går nå videre med genotyping av andre viktige gener ved type 2-diabetes og sykdommens komplikasjoner. OCTOPUS Vi har avsluttet studien av 55 pasienter med type 2-diabetes, som har vært fulgt ved Diabeteslaboratoriet ved Hormonlaboratoriet i 10 år. Vi har sett på insulinsekresjon og insulinresistens med hyper- og euglykemisk clamp teknikker, glukagon stimulert c-peptid test etc. Dessuten oppsummerer vi mikro- og makro-vaskulære senkomplikasjoner med hensyn på metabolsk kontroll. Vi har også sett på insulin absorpsjon i et underutvalg, spesielt i forhold til overvekt. Resultatene viser at insulinresistensen er uendret over tid på tross av vekt økning. Rask insulin sekresjon er fortsatt mulig dersom man stimulerer beta-cellene med glukagon eller arginin, mens den glukose stimulerte insulinfrigjøringen nærmest er opphevet etter 17 år med diabetes. Variasjoner i insulin genet assosiert til vektøkning Vi har sett på en variasjon i insulin genet (VNTR) hos en gruppe ungdommer gjennom pubertet. Det ser ut til at en bestemt variasjon, som gir økt utrykk av insulin, fører til større vektoppgang i pubertet og at vektoppgangen skyldes økt andel fett på kroppen. MODY Man har funnet at MODY (maturity onset diabetes of the young) er en autosomalt dominant arvelig form for type 2-diabetes og det er til nå karakterisert 5-6 genetisk forskjellige MODY varianter. MODY utgjør ca 1-3 % av pasienter med type 2-diabetes. Hormonlaboratoriet samarbeider med barneavdelingen ved Haukeland sykehus i å karakterisere pasienter med MODY. Klinisk utprøving Avsluttet en studie hvor vi så på effekten av tiazolidindioner ved hjerte-/ karsykdom. Medarbeidere i prosjektene: Kristian F. Hanssen, Kåre I. Birkeland, Jens Peter Berg, Kristian Midthjell, Dag E. Undlien, Pål Njølstad, Bjørgulf Carlsen og Hilde Nebb. Per Medbøe Thorsby (40) er fra Oslo. cand. med. 1992, Kreftregisteret 1994, Ass. lege Aker universitetssykehus Stipendiat lønnet av NovoNordisk Ass. lege ved Hormonlaboratoriet Universitetsstipendiat Ass. lege ved Hormonlaboratoriet Universitetsstipendiat Kst. overlege Hormonlaboratoriet Ass. lege og seksjonssjef for klinisk forskning ved Hormonlaboratoriet Rapport fra Anne-Marie Aas

12 Første artikkel om livsstilsendringer og blodsukkerkontroll hos pasienter med type 2-diabetes ble akseptert i Diabetic Medicine Vi har dette året arbeidet med en artikkel der vi har brukt blodprøver fra Livsstil-studien og undersøkt effekt av livsstilsintervensjon og insulinbehandling i forhold til endringer i nye risikofaktorer for hjerte- og karsykdom som inflammasjonsmarkører, adipocytokiner og koagulasjonsfaktorer. Følgende signalsubstanser er undersøkt: adiponectin, ghrelin, leptin, TNF-alfa, høysensitivt CRP og PAI-1. Vi har funnet at livsstilsintervensjon i tillegg til å senke blodglukose, har en positiv effekt på konsentrasjoner i blodet av PAI-1, Hs-CRP og TNF-alfa. Man kan oppnå tilsvarende reduksjon i blodglukose ved å behandle med insulin, men får ikke da de samme gunstige effekter på disse nye risikofaktorene. I den insulinbehandlede gruppen var det derimot en økning i PAI-1, TNFalfa og leptin. Vi så ingen effekt av de ulike behandlingene på adiponectin og ghrelin. Resultatene fra disse undersøkelsene ble presentert på tre internasjonale diabeteskonferanser i 2004 (se under). For en av presentasjonene (3) mottok jeg Young Investigators Award. Videre planlegger vi jobbe med data fra DIGAMI-2 studien. I denne studien har man sammenlignet intensivert insulinbehandling med konvensjonell behandling etter hjerteinfarkt hos 1253 diabetespasienter og sett på hvilken effekt de to behandlingsregimene har på mortalitet og morbiditet. Det var ingen forskjell i morbiditet og mortalitet mellom intervensjonsgruppene og vi vil undersøke om dette kan forklares ut fra endringer i kroppsvekt som følge av intensivert insulinbehandling. Siste del i doktorgradsarbeidet er planlagt å være en assosiasjonsstudie av flere ulike polymorfismer i kandidatgener for type 2-diabetes i relasjon til vekt, vektutvikling, diabetes, metabolsk syndrom og nyutviklet diabetes mellom HUNT-1 og HUNT-2. Anne-Marie Aas (35) klinisk ernæringsfysiolog fra Universitetet i Oslo/Gøteborg (1995), cand.scient. med hovedfag i klinisk ernæring fra Institutt for ernæringsforskning ved Universitetet i Oslo (2001). Ansatt som klinisk ernæringsfysiolog i Avdeling for klinisk ernæring, Aker universitetssykehus siden I perioden har hun hatt hovedansvar for planlegging og gjennomføring av Livsstil-studien under veiledning av dr. med. Kåre Birkeland og med økonomisk støtte fra Stiftelsen Helse og Rehabilitering. Hun er per 1/1-03 ansatt som doktorgrads-stipendiat i Avdeling for klinisk ernæring med midler fra Helse og Rehabilitering. 12 Rapport fra Hans-Jacob Bangstad Sammenheng mellom morfologiske nyreforandringer og mulige årsaks- og risikofaktorer ved type 1- diabetes. Utgangsmaterialet er 30 unge pasienter med type 1-diabetes (hvorav 18 er nyrebiopsert) som er meget grundig kartlagt med hensyn til retino-, nevro- og nefropati. Gruppen er fulgt opp med regelmessige kontroller med henblikk på komplikasjonsutvikling. Bl.a. foreligger det årlige dypfryste (-70) blod- og urinprøver fra og med 15 år tilbake. Aktuelle parametere innen inflammasjon, oxidativt stress, endotelskade, AGE, lipidprofil, cytokiner og vekstfaktorer blir undersøkt m.h.p. relasjon til (og mulig prediktiv verdi for) nyrefunksjon og kvantitative morfologiske nyreforandringer over en 15 års periode. Dette skjer i samarbeid med Ingebjørg Seljeflot, Torstein Lyberg og Lars Eikvar alle fra Ullevål universitetssykehus samt Tore Julsrud Berg og Kristian F. Hanssen, Aker universitetssykehus. Postdoktorstipendiat Katja Fjellstad arbeider med forhold knyttet til dannelse, nedbrytning og sulfatering av heparan-sulfat proteoglykan både eksperimentelt og i den glomerulære basalmembranen hos pasienter som allerede er nyrebiopsert. Dette i samarbeid med professor Svein Olav Kolset, Avdeling for ernæringsvitenskap, Universitetet i Oslo. Prognose og mortalitet ved type 1-diabetes Er medveileder for stipendiat Torild Skrivarhaug som arbeider med en epidemiologisk komplikasjonsstudie med vekt på nefro- og retinopati samt en mortalitetsstudie (se hennes rapport). En nasjonal, populasjonsbasert studie der de første resultatene foreligger. Hans-Jacob Bangstad (55) arbeidet som barnelege på Aker sykehus i 16 år, men har siden 1998 vært seksjonsoverlege med ansvar for nefro- og urologi (fra 2004 den sammenslåtte seksjonen for endo- og nefrologi)

13 ved Barnemedisinsk avdeling, Divisjon for Kvinne-Barn, Ullevål universitetssykehus. Er sterkt engasjert i klinisk diabetesarbeid i tillegg til klinisk forskning. Doktorgrad fra 1994 omhandler tidlig diabetisk nyreskade ved type 1-diabetes. Medlem av Diabetesforbundets fagråd. Tidligere leder av Norsk Barnelegeforening og styremedlem i European Diabetic Nephropathy Study Group. 13 Rapport fra Knut Dahl-Jørgensen Jeg har frem til november 2004 vært President i International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, og hatt permisjon fra Seksjonsoverlegestillingen for å være leder for UiOs virksomhet ved Ullevål Universitetssykehus. Jeg veileder tre doktorgradsstipendiater ved UiO. Jeg er involvert i følgende prosjekter: Effekten av langvarig intensivert insulinbehandling på metabolsk kontroll og mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner. 18 års oppfølgning av Oslo-studien. Jeg veileder dr.grads-stipendiat Jakob Roald Larsen sammen med Kristian F. Hanssen på dette prosjektet. Kfr. egen rapport fra Jakob Roald Larsen. Barnediabetes og Kvalitet. Et kvalitetssikringsprosjekt med benchmarking. Godkjent som Nasjonalt kvalitetsregister av Sosial- og Helsedirektoratet i 2002, og finansiert fra Helse-Øst Vi har deltatt i utformingen av et WHO Basic Information Sheet for barn og ungdom med diabetes. Dette inneholder data for den enkelte pasient vedr. behandlingen, blodglukosekontroll, vekst, pubertetsutvikling og forekomst av akutte og kroniske komplikasjoner. Vi har utarbeidet et sett kvalitetsindikatorer basert på slike data som muliggjør kontinuerlig monitorering av kvaliteten ved det enkelte behandlingssenter. Det er laget et system for benchmarking hvor de enkelte behandlingssentre anonymt kan sammenligne kvaliteten ved eget senter med andre sentre. Vi ønsker å teste om dette fører til økt kvalitet på lengre sikt. Systemet gjelder både nyoppdaget diabetes og alle pasientene som går i poliklinikkene. 8 barneavdelinger deltok i 2000 og i 2004 deltok 24 av landets 25 barneavdelinger med ca 1500 pasienter. Gjennomsnitts HbA1c i 2004 var 8,1 % med en spredning mellom sykehusene fra 7,5 til 9,6 %. HbA1c gikk ned fra 8,4 % i Alvorlig hypoglykemi med kramper/bevisstløshet ble rapportert for 10 % av pasientene og innleggelse for ketoacidose hos 4 %. 28 % av pasientene brukte insulinpumpe, mot 15 % i 2002 Til prosjektet er det inkorporert en forskningsdel som innebærer at det lagres blodprøver til forskjellige undersøkelse bl.a. av mulige senkomplikasjonsmarkører. Detaljer for delprosjekter er under utarbeidelse. Prosjektledelse: Jakob Larsen, Hanna Margeirsdottir, Nina Øverby, og Knut Dahl-Jørgensen. Kosten og fysisk aktivitet hos barn og ungdom med diabetes. I forbindelse med prosjektet Barnediabetes og Kvalitet startes nå et prosjekt som skal kartlegge kosthold og fysisk aktivitet hos alle deltakerne. Undersøkelsen skjer med samme metode som den landsomfattende studien Ungkost 2000 og spørreskjema om fysisk aktivitet og kostregistreringsskjema er utsendt til alle deltakere i prosjektet Barnediabetes og Kvalitet. Prosjektet utføres i samarbeid med Avdeling for ernæringsvitenskap ved UiO, og Norges Idrettshøyskole og ernæringsfysiolog Cand. Phil. Nina Øverby er ansatt for tre år som forskningsstipendiat med midler fra Stiftelsen Helse- og Rehabilitering. Medarbeidere i prosjektet: Lene Frost-Larsen, Sigmund Andersen, Ingunn Bergstad. Arteriosklerose og barnediabetes. I forbindelse med prosjektet Barnediabetes og Kvalitet startes nå et prosjekt som skal kartlegge risikofaktorer for utvikling av arteriosklerose. Dette blir en prospektiv studie hvor man hvert femte år måler intima-media-tykkelse i halspulsåren. Barn med diabetes sammenlignes med alderslike friske barn. Prosjektet utføres i samarbeid med Professor Terje Pedersen ved Avdeling for preventiv kardiologi, Ullevål. Barnelege Hanna Dis Margeirsdottir er ansatt som stipendiat med finansiering fra Helse-og Rehabilitering og oppmeldt ved doktorgradsprogrammet ved UiO. Psykologiske forhold rundt insulinbehandlingen. Knut Dahl-Jørgensen veileder psykolog Jon Haug i et prosjekt som heter Individualisert intensivert insulin program. Forebyggelse av type-1 diabetes: ENDIT-prosjektet (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial). Nesten alle landets barneavdelinger deltok i prosjektet gjennom Norsk Studiegruppe for Barnediabetes. Ca foreldre og søsken og 630 diabetikere var med i screeningen, og man fant ca 60 personer med prediabetes (definert ved forhøyet titer av øycelle-autoantistoffer, ICA). Ikke alle ønsket å være med i intervensjonsstudien,

14 og fra Norge deltar 27 personer. Etter at man har screenet over personer var det totalt rekruttert 550 personer med prediabetes i Europa og Nord-Amerika. Deltakerne er randomisert til en fem års randomisert, dobbelt blind, placebokontrollert studie for å se om tilførsel av B-vitaminet nikotinamid kan bremse eller stoppe utviklingen fra prediabetes til symptomgivende diabetes. Intervensjonen ble avsluttet i september 2002, og viste dessverre at nikotinamid ikke kunne forebygge diabetes. Resultatene ble publisert i The Lancet i Deltakerne er informert om resultatene og skal følges i ytterligere fem år, for å kartlegge langtidseffekter. Knut Dahl-Jørgensen er norsk prosjektleder, internasjonal prosjektleder er Prof. Edwin Gale i Bristol. Medarbeidere i prosjektet er Norsk Studiegruppe for Barnediabetes, Geir Joner, Kjersti Skjold Rønningen, Dag Undlien, Benedicte A. Lie, Hanne Akselsen, Erik Thorsby og Peter A. Torjesen. Prospective International Cooperative Study on the Remission Phase in Paediatric Patients with Type-1 Diabetes. Denne studien utgår fra Hvidøre Study Group on Childhood Diabetes med deltakelse fra nærmere 20 land. Studien skal kartlegge hvilke faktorer som er viktige for best mulig å bevare egenproduksjon av insulin hos nyoppdagede diabetikere. Alle nyoppdagede diabetikere ved vår avdeling har fått tilbud om deltakelse i studien, og 14 pasienter er inkludert. Pasientene skal følges spesielt i fem år. Prosjektledelse: Hilde Bjørndalen. Knut Dahl-Jørgensen (56) er fra Kristiansand. Han har arbeidet ved barneavdelingen, sentrallaboratoriet og hormonlaboratoriet på Aker sykehus fra , og er nå professor og seksjonsoverlege med ansvar for diabetes og endokrinologi ved Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus. Han er nå leder for fakultetsdivisjon Ullevål universitetssykehus. Han tok doktorgrad i 1987 om forebyggelse av diabetes senkomplikasjoner ved hjelp av intensivert insulinbehandling (Oslo-studien). Han var president i International Society for Diabetes in Children and Adolescents (ISPAD, og er fra 2005 medlem av styret i European Association for the Study of Diabetes (EASD). Han har vært en av initiativtakerne til opprettelsen av forskningssenteret og var daglig leder fra starten i 1990 til Rapport fra Jakob Roald Larsen Effekten av langvarig insulinbehandling på metabolsk kontroll og mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner. 18 års oppfølgning av Oslo-studien Jeg har siden 1999 jobbet med dette prosjektet og har nå levert min avhandling med tittelen Aterosklerose og nevropati hos type 1 diabetikere diagnostisert i barnealder sett i relasjon til 18 års blodglukosekontroll. Kardiovaskulære og nevrologiske senkomplikasjoner ved type 1-diabetes relatert til blodglukosekontroll gjennom 18 år er hovedemnene i denne doktoravhandlingen. Vi har undersøkt utbredelsen av asymtomatisk aterosklerotisk sykdom og betydningen av 18 års blodsukkerkontroll (gjennomsnittlig HbA1c) for utviklingen av aterosklerose hos type 1 diabetikere. Vi har også undersøkt pasientene for perifere polynevropatier og autonom nevropati, spesielt i hjertet. Diabetikerne er undersøkt med arbeids EKG og koronar angiografi og intrakoronar ultralyd, ultralyd av halskar og det er gjort nevrografi med måling av nerveledningshastigheter og motoriske og sensoriske amplituder. Det autonome nervesystem er undersøkt med spesialtester hvor man undersøker hjertefrekvensvariasjon. Pasientene var i gjennomsnitt 43 år gamle og hadde hatt diabetes i gjennomsnitt 30 år. Gjennomsnittlig HbA1c for hele gruppen gjennom 18 år var 8,3 %. Ingen hadde symptomer på hjertesykdom. Hos 15 % av pasientene var det arbeids- EKG med >1mm ST-depresjon i minst en avledning. 34 % hadde ved koronar angiografi mer enn 50 % stenose i minst en av koronararteriene. Intrakoronar ultralyd viste at alle pasientene hadde aterosklerotiske plakk på minst 0,5mm, 10/29 pasienter hadde >40 % karstenose. Det var en signifikant korrelasjon mellom 18 års gjennomsnittlig HbA1c og grad av koronar stenose. Stenosen var også assosiert til total kolesterol og alder. Alle målinger som ble gjort med intrakoronar ultralyd hos type 1 diabetikerne var signifikant forskjellige fra det man fant i en alders og kjønnsmatchet kontrollgruppe. IMT (intima media tykkelsen) målt på halskar viste at diabetes gruppen hadde signifikant høyere IMT mål enn alders og kjønnsmatchede kontroller. Gjennomsnittlig HbA1c var assosiert til IMT hos kvinner, men ikke hos menn. Diabetisk perifer neuropati i somatiske og autonome nerver var assosiert til glykemisk kontroll gjennom 18 år. Med optimal blodglukose kontroll var normal nervefunkjon bevart. Konklusjon. Asymptomatiske type 1-diabetes pasienter har mer aterosklerotisk sykdom enn jevnaldrende kontroller uten diabetes. Grad av koronar aterosklerose er assosiert til langvarig glykemisk kontroll, totalkolesterol og alder. Arbeids EKG er sannsynligvis ikke sensitivt nok for å avdekke koronarsykdom for

15 15 denne gruppen pasienter. Både grad somatisk perifer polynevropati og autonom nevropati var assosiert til langvarig glykemisk kontroll. God glykemisk kontroll gjennom 18 år var assosiert til normal nervefunksjon. Jakob Roald Larsen (49) er spesialist i barnesykdommer. Han var ansatt som stipendiat fra Helse og Rehabilitering / Nasjonalforeningen for Folkehelsen ved Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus fra Han er nå ansatt som forsker ved det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo. Rapport fra Epidemiologi-gruppen v/geir Joner Epidemiologigruppa består av dr.med. Geir Joner (leder), dr. philos.lars Christian Stene (postdoktorstipendiat), cand.med. Torild Skrivarhaug (stipendiat) og cand.med. Anja Ramberg Sæther (stipendiat). Anja har nylig fått 3 års stipend fra Helse Øst. Dr.med. Hans-Jacob Bangstad deltar i gruppa som medveileder for Torild. Lars Chr. har etablert seg som en fremragende forsker med stort nettverk og en allerede imponerende publikasjonsliste. Han er basert på Nasjonalt folkehelseinstitutt, men med tette bånd til Diabetesforskningssenteret og Tematisk Forskningsområde Diabetes. Han ivaretar relasjonene til Denver-miljøet i USA rundt Marian Rewers og DAISY-studien. Det vises for øvrig til egne rapporter fra gruppens medlemmer. Det har vært vekst i gruppa og ideen med å etablere et nasjonalt diabetesregister med komplette kohorter gir langsiktige gevinster i form av populasjonsbaserte prosjekter innen etiologisk diabetesforskning med vekt på interaksjon mellom arv og miljø og komplikasjonsepidemiologi. Gruppens leder har deltatt i Advisory Board i EU-prosjektet Eurodiab Tiger (Type 1 Genetic Epidemiology Resource), medlem av styringsgruppen i Tematisk Forskningsområde Diabetes, UiO. Dessuten medlem av Medisinsk fagråd i Norges Diabetesforbund og Kvalitetsrådsleder ved Kvinne/barn divisjon ved Ullevål universitetsykehus. Norsk diabetesregister Norsk Diabetesregister har fortsatt med uforandret drift gjennom året med registrering av nyoppdagede tilfelle av type 1-diabetes under 18 år i Norge. Vi har inngått et samarbeid med MODY-registeret ved Haukeland sykehus (professorene Pål R. Njølstad og Oddmund Søvik) og Institutt for medisinsk genetikk, Ullevål universitetssykehus v/professor dr.med. Dag Undlien om en utvidelse av prosjektet til å omfatte alle typer diabetes under 18 år med en nærmere karakterisering og klassifisering av pasientene klinisk, genetisk og immunologisk. Planene er godkjent av Norsk Studiegruppe for barnediabetes, og registeret er drevet etter ny protokoll nå i 2 fulle driftsår ( ). Forskningen vil fortsatt være konsentrert om genetiske og ikkegenetiske årsaksfaktorer for type 1-diabetes og komplikasjonsepidemiologi inkl dødelighet og kvalitetsmål for diabetesomsorg/behandling. På basis av informerte samtykke registreres de fulle persondata, familiedata, kliniske data. Data fra registeret for 10-års-perioden er analysert og publisert i Diabetes Care med konklusjon stabil insidensrate, men signifikant geografisk variasjon innen Norge (se referanseliste). Insidensraten for 10-årsperioden sammenlignet med perioden viser en svak økning. Fra år 2000 har antall registrerte nye tilfelle økt markant fra forventet 182 til pr år. Analysen av insidensratene for 5- års-perioden pågår, men er ikke publisert. EURODIAB TIGER (Type 1-diabetes Genetic Epidemiology Resource - A Concerted Action sponsored by the European Union) Den norske insidens-studien på barnediabetes inngår i en multinasjonal studie (EURODIAB ACE, senere endret navn til EURODIAB TIGER) som har omfattet flere ulike underprosjekter. Vi deltar fortsatt i den basale insidens-registreringen. Styringsgruppen har foreslått 3 sub studier: tidlig mortalitet ved t1d, age-period-chort modelling og en studie på risikofaktorer og land-til-land variasjon i forekomst av mikroalbuminuri. Vi deltar i mortalitetsstudien og skal koble diabetesregisterets kohort til folkeregisteret for å identifisere døde, og det forventes et meget lavt antall døde i så ung alder og lavere enn i f.eks. tidligere østblokk-land. Norsk Diabetesregister etablert som Nasjonalt kvalitetsregister. Norsk Diabetesregister (Nasjonalt register for forskning og kvalitetssikring innen barne- og ungdomsdiabetes) er hovedbasis for gruppens arbeid og drives på vegne av Norsk Studiegruppe for barnediabetes. Etter etablering av ny struktur og ny protokoll i 2002 og konsolidering i 2003, har 2004 vært et komplett driftsår. Det nye registeret ledes av en gruppe bestående av

16 professor Pål R. Njølstad, Haukeland Universitetsykehus, Professor Dag E. Undlien og Dr.med. Geir Joner, Ullevål universitetssykehus med sistnevnte som konsesjonsinnehaver. Registeret registrerer alle nyoppdagede tilfeller av diabetes mellitus < 18 år ved norske barneavdelinger og alle avdelinger har deltatt i mange år, slik at studien trygt kan kalles nasjonal (se for øvrig pkt 2 under prosjekter). I Helsedepartementets styringsdokument til de regionale helseforetakene for 2004 ble hvert foretak pålagt å etablere et kvalitetsregister av nasjonalt omfang. Norsk Diabetesregister ble foreslått fra Ullevål universitetssykehus som Helse Øst sitt kvalitetsregister og etter innstilling fra Sosial og Helsedirektoratet ble Norsk Diabetesregister valgt ut. Rammene for støtte fra Helse Øst er ikke fastlagt, men vi mener at den moralske støtte dette innebærer til arbeidet er like viktig som den økonomiske.videre har registeret inngått en intensjonsavtale med NOKLUS-gruppen i Bergen (professor Sverre Sandberg) som forsøker å etablere et diabetesregister i Helse Vest med avgrensning til voksne og i samarbeid med bl.a. Harald Bergrem og Svein Skeie i Stavanger. Hvorvidt dette registeret blir etablert er ikke avklart. Miljøfaktorer og barnediabetes Miljøfaktorer og barnediabetes var prosjektet som lå til grunn for Lars Chr. Stenes doktorgradsarbeid og er i hans post.doc- periode fortsetningen en paraply-tittel for flere prosjekter som gjelder genetiske og ikke-genetiske risikofaktorer ved type 1-diabetes hos barn og unge. Se rapport fra Lars Chr. Stene. Prognosen ved type 1-diabetes Prosjektet er en oppfølgingsundersøkelse av et yngre diabetesmateriale med tanke på nefropati og andre mikrovasculære komplikasjoner og med vekt på risikofaktorer. Torils Skrivarhaug følger opp et yngre diabetesmateriale som gjennomgikk en tverrsnittstudie for 12 år siden med tanke på risikofaktorer for og innsidens av retinopati og nefropati. Hun undersøker også dødelighet i den samme kohorten, og det vises til egen rapport fra Torild Skrivarhaug. Diverse Vår gruppe er medarbeidere i MIDIA som er en stor undersøkelse i regi av Nasjonalt Folkehelseinstitutt og Kjersti Skjold Rønningen på nyfødte barn og eksponering for enterovirusinfeksjoner i relasjon til type 1- diabetes. Ved å klikke på lenken til Folkehelseinstituttets nettsted nedunder (Ctrl+klikk) og så velge Diabetes i emnelisten til venstre, finner dere mer informasjon om MIDIA. Geir Joner (56) er født i Hamar. Han har arbeidet som barnelege ved Haukeland sykehus, Rikshospitalet, Østfold sentralsykehus og Aker sykehus og er ass.avdelingsoverlege ved Barnemedisinsk avdeling på Ullevål universitetssykehus. Han ble dr.med. i 1992 og professorkompetent i Han har langvarige meritter i diabetesepidemiologisk forskning og har sammen med professor dr.med. Oddmund Søvik, Universitetet i Bergen etablert Det Norske Diabetesregisteret. Han leder epidemiologi-forskningen ved senteret og Norsk Diabetesregister og veileder tre stipendiater. 16 Rapport fra Torild Skrivarhaug Mortalitet blant personer med type 1-diabetes. Det er fortsatt en betydelig økt mortalitet hos pasienter med type 1-diabetes diagnostisert i alderen < 15 år. Insulin behandling ble introdusert i 1922, før dette var det få barn som overlevde mer enn 1-2 år etter at diabetes diagnosen var gitt. Etter at insulin var tilgjengelig fikk vi en dramatisk reduksjon i dødeligheten hos pasienter med type 1-diabetes, men fortsatt har pasienter med type 1- diabetes i vestlige land 2-10 ganger økt mortalitet sammenlignet med bakgrunnsbefolkningen. Vi har undersøkt hvordan dette er i Norge. Vår studie er en av få studier internasjonalt som undersøker absolutt og relativ mortalitet og dødsårsaker gjennom en langvarig oppfølgningsstudie, på en stor nasjonal kohort med type 1- diabetes. Alle ble diagnostisert før 15 års alder. Personene vi undersøker fikk alle type 1-diabetes i perioden Mortalitet er undersøkt fram til Høyeste alder på deltagerne er nå 44 år og maksimum diabetes varighet 30 år. Vi finner at det er en større absolutt dødelighet blant menn med diabetes, men at den relative dødeligheten er lik for begge kjønn; 4 ganger større enn for normalbefolkningen. De vanligste dødsårsakene er voldelig død (ulykker, suicid, inntoksikasjoner), hjertekarsykdom og akutte diabetes komplikasjoner (hypoglykemi og diabetes ketoacidose).

17 Faktorer som predikerer diabetes nefropati. Vi har fulgt 185 personer som ble diagnostisert med type 1- diabetes i perioden og var < 15 år ved diagnose tidspunktet. Alle disse hadde normal urin da de ble undersøkt i Ved etter- undersøkelsen i hadde de en gjennomsnittelig alder på 32 år og en gjennomsnittelig diabetes varighet på 24 år. Vi fant at 13 % hadde utviklet diabetes nefropati, inkludert 4% som hadde overt nefropati. Signifikante prediktors for utvikling av diabetes nefropati var total kolesterol, HbA1c og AER (albumin excreation rate). Tilsvarende analyser kommer til å bli gjort i forhold til diabetes retinopati. Veiledere i prosjektet: Dr. med. Geir Joner (hovedveileder), dr. med. Hans-Jacob Bangstad, prof., dr.med. Kristian F. Hanssen, Leiv Sandvik, Ullevål universitetssykehus. Medarbeider: Øyelege og stipendiat Dag Fosmark. Torild Skrivarhaug (42) cand.med Kommunelege i Nordreisa, Troms , ass.lege ved kirurgisk avdeling Regionsykehuset i Tromsø 1994, ass.lege barneavdelingen Regionsykehuset i Tromsø Spesialist i barnesykdommer Er ansatt ved Barnesenteret Ullevål universitetssykehus som lønnet stipendiat av Helse Øst. 17 Rapport fra Lars Christian Stene I 2004 har jeg brukt tid på å lære nye ting og planlegge utvidelser av forskningsområdene våre for de nærmeste årene. Jeg har fått tilbud om fast stilling som forsker ved Divisjon for epidemiologi, Nasjonalt folkehelseinstitutt. Den andre viktige hendelsen er at vi har fått midler fra Helse Øst til en ny stipendiat som skal jobbe med svangerskapsutfall i familier med type 1-diabetes, og Anja Ramberg Sæther startet i januar Ellers har jeg i 2004 tatt flere kurs i molekylærbiologi ved Institutt for molekylær biovitenskap, UiO. På denne måten håper jeg i fremtiden å bedre kunne fasilitere samarbeidsprosjekter i skjæringspunktet mellom epidemiologi og laboratorie-/basalfag. Tidlig ernæring og arv ved utvikling av type 1-diabetes Vi vet mye om de viktigste genetiske faktorene, men svært lite om hvilke miljøfaktorer som kan påvirke risikoen for å utvikle type 1-diabetes. Målsettingen med prosjektet er å oppnå kunnskap om årsaksfaktorer som kan brukes til forebygging i fremtiden. Vi har gjennomført en landsdekkende kasus-kontrollstudie basert på tilfeller av type 1-diabetes registrert i Norsk diabetes register samt kontroll-personer trukket fra folkeregisteret. I løpet av høsten 2001 rekrutterte vi 545 barn og unge med type 1-diabetes og 1668 kontrollpersoner som svarte på spørreskjema om tidlig ernæring, miljøforhold og atopisk sykdom, samt leverte DNA prøve (munnhuleprøve). Ekstraksjon av DNA og HLA genotyping gjøres i Kjersti Skjold Rønningens laboratorium ved Nasjonalt folkehelseinstitutt. Typing av en genetisk markør i insulingen regionen (INS VNTR/-23HphI) gjøres ved Hormonlaboratoriet i samarbeid med Per Thorsby og Jens Petter Berg, og ventes ferdigstilt tidlig i INS VNTR har vist seg å være assosiert med fødselsvekt i enkelte studier, og i tillegg er ulike alleler assosiert med risiko for henholdsvis type 1 og type 2-diabetes. Ved å koble deltakerne mot Medisinsk fødselsregister vil vi få opplysninger om fødselsvekt, mors alder ved fødsel og andre mulige faktorer som har vært satt i sammenheng med risiko for type 1-diabetes. Blant miljøfaktorer er vi spesielt opptatt av er bruk av tran tidlig i livet. Tran er en viktig kilde til både vitamin D og de langkjedete omega-3 fettsyrene eicosapentaenoic acid og docosahexaenoic acid (DHA) som alle har immun-modulerende egenskaper som kan være relevante ved forebygging av type 1-diabetes. Også her studerer vi kandidatgener for gen-miljøinteraksjon. Sammenhengen mellom atopiske lidelser, både hos barnet selv og i familien, og risiko for type 1-diabetes hos barn er også et felt av interesse. Dette kan kaste nytt lys over betydningen av ballansen mellom to ulike typer T- hjelperceller, Th1 og Th2, og eventuelle felles arvelige faktorer ved utviklingen av disse sykdommene. Vi har i 2004 satt i gang samarbeid med Dag Undlien og stipendiat Marit Bjørnvold om genetiske studier av relevans for denne sammenhengen. Denne studien blir den første grundige undersøkelse av samspill mellom spesifikke gener og miljøfaktorer ved utviklingen av type 1-diabetes. Studieopphold i USA Etter mitt opphold ved Barbara Davis Center for Childhood Diabetes i Denver, USA har jeg i 2004 fortsatt samarbeidet med denne gruppen samt hatt et to ukers hopphold i Denver i desember. Jeg har samarbeidet med Marian Rewers, George Eisenbarth og andre om studien Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY), som er en prospektiv undersøkelse av barn med økt genetisk risiko for type 1-diabetes. Hensikten er å

18 studere naturlig forløp og risikofaktorer for øycelleautoimmunitet og type 1-diabetes. Jeg er for tiden ansvarlig for å planlegge og analysere data fra studier av virusinfeksjoner (enterovirus RNA, rotavirus antistoffer). Svangerskapsutfall i familier med type 1-diabetes I desember fikk vi tilsagn om stipendiatmidler for tre år til et nytt prosjekt basert på kobling av Norsk diabetesregister, medisinsk fødselsregister og SSBs folketellinger med opplysninger om fødeland, utdanning og arbeid. Dette blir et spennende prosjekt med potensial for utvidelse i ulike retninger. Ny stipendiat begynner i januar 2005, og prosjektet blir et samarbeid med blant andre Professor Kristian Hanssen, Professor Tore Henriksen ved Rikshospitalet, Rolv Terje Lie ved Medisinsk fødselsregister i Bergen og divisjonsdirektør Camilla Stoltenberg ved Nasjonalt folkehelseinstitutt. Lars Christian Stene (32) er postdoktor-stipendiat med midler fra Norges forskningsråd ( ). Fra august 2002 til juli 2003 hadde han forskningsopphold ved Barbara Davis Center for Childhood Diabetes i Denver, USA. Fra 1998 har han jobbet med epidemiologiske studier av mulige årsaker til type 1-diabetes, og disputerte for doktorgraden ved Universitetet i Oslo i juni Fra 1997 til 1998 arbeidet han som vitenskapelig assistent ved institutt for ernæringsforskning. Han tok Cand. Scient. graden i ernæringsfysiologi ved Institutt for ernæringsforskning, Universitetet i Oslo Siden 2003 har han vært leder i Norsk forening for epidemiologi (NOFE). 18

19 19 Publiserte artikler i nasjonale og internasjonale tidsskrift med refereeordning: Birkeland KI. Hyperglycemia: An upcoming major global risk factor for cardiovascular disease (Editorial). HeartDrug 2004;4: Charbonnel B, Dormandy J, Erdman E, Massi-Benedetti M, Skene A, on behalf of the PROactive Study Group (KI Birkeland, Norwegian co-ordinator and member of the Steering committee). The Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events (PROactive): Can pioglitazone reduce vascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5,238 patients. Diabetes Care 2004;27: Chase HP, Cooper S, Osberg I, Stene LC, Barriga K, Norris J, et al. Elevated C-reactive protein levels in the development of type 1-diabetes. Diabetes 2004;53: European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group (Dahl-Jørgensen K, Norwegian coordinator). European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1-diabetes. Lancet 2004;363: Halvorsen S, Thorsby PM, Haug E. Acute myocardial infarction in a young man who had been using androgenic anabolic steroids [Norwegian]. Tidsskr Nor Lægeforen. 2004;124: Joner G, Stene LC, Søvik O, the Norwegian Childhood Diabetes Study Group. Nationwide, prospective registration of type 1-diabetes in children aged <15 years in Norway : No increase but significant regional variation in incidence. Diabetes Care 2004;27: Kølendorf K, Eriksson J, Birkeland KI, Kjellstrøm T, Hreidarsson AB. Dose titration of repaglinide in patients with inadequately controlled type 2-diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2004;64: Larsen JR, H. Sjøholm, Berg TJ, Sandvik L, Brekke M, Hanssen KF, Dahl-Jørgensen K. Eighteen years of fair glycemic control preserves cardiac autonomic function in type 1-diabetes. Diabetes Care 2004;27: Nissen-Lie G, Skibeli V, Hemmersbach P, Birkeland KI, Skibeli V. Serum stfr levels may indicate charge profiling of urinary r-hepo in doping control. Med Sci Sports Exerc 2004;36: Samuelsen SO, Stene LC, Bakketeig LS. Association of head circumference at birth among sibling pairs. Paediatr Perinat Epidemiol 2004;18: Stene LC, Midthjell K, Jenum AK, Skeie, S, Birkeland KI, Lund E, Joner G, Tell GS, Schirmer H. Hvor mange har diabetes mellitus I Norge? Tidsskr Nor Lægeforen 2004;124: Stene LC, Joner G, the Norwegian Childhood Diabetes Study Group. Atopic disorders and risk of childhoodonset type 1-diabetes in individuals. Clin Exp Allergy 2004;34: Stene LC, Barriga K, Norris JM, Hoffman M, Erlich HA, Eisenbarth GS, McDuffie, RS, Jr., Rewers M. Perinatal factors and development of islet autoimmunity in early childhood: the Diabetes Autoimmunity Study In the Young. Am J Epidemiol 2004;160:3-10. Aksepterte artikler: Andersen NH, Poulsen PL, Poulsen SH, Knudsen ST, Helleberg K, Hansen KW, Berg TJ, Flyvbjerg A, Mogensen CE. Left ventricular dysfunction in hypertensive patients with type 2-diabetes mellitus. Diabet Med, in press.

20 Dahl-Jørgensen K, Larsen JR, Hanssen KF. Atherosclerosis in childhood onset type-1 diabetes. When should we treat? Review. Diabetologia, in press. Fraser DA, Hanssen KF. Making sense of advanced glycation end products (AGEs) and their relevance to diabetic complications. International Diabetes Monitor 2004, in press. Jenum AK, Graff-Iversen S, Holme I, Birkeland KI. Ethnicity and gender are strong predictors for diabetes in an urban western society implications for prevention. Diabetologia, in press. Kilhovd BK, Juutilainen A, Lehto S, Rönnemaa T, Torjesen PA, Birkeland KI, Berg TJ, Hanssen KF, Laakso M. High serum levels of advanced glycation end products predict increased coronary heart disease mortality in non-diabetic women but not in non-diabetic men: A population-based 18-year follow-up study. Arterioscler Thromb Vasc Biol, in press. Larsen JR, Brekke M, Bergengen L, Sandvik L, Arnesen H, Hanssen KF, Dahl-Jørgensen K. Mean HbA1c during 18 years predicts carotid Intima media thickness (IMT) in women with type 1-diabetes. Diabetologia, in press. Nestaas E, Wathne KO, Sandvik L, Bangstad H-J. Extended interval dosing of aminoglycosides in infants is safe and effective: Systematic review and meta-analysis of controlled trials. Arch Dis Child, in press. Nøkleby K og Berg TJ. Diabetisk polynevropati. Diagnostikk og behandling. Tidsskr Nor Lægeforen, in press. Thorsby P, Berg JP, Birkeland KI The insulin gene VNTR is associated with increased fat mass during adolescence in normal weight girls. Scand J Clin Lab Invest, in press. Aas AM, Bergstad I, Thorsby PM, Johannesen Ø, Solberg S, Birkeland KI. An intensified lifestyle intervention programme may be superior to insulin treatment in poorly controlled Type 2 diabetic patients on oral hypoglycaemic agents: results of a feasibility study. Diabet Med, in press. 20 Publiserte abstracts: Basharat F, Ata B, Jervell J, Jenum AK, Kumar B. Ethnic differences in prevalence of diabetes in pregnancy in a general practice population in Oslo, Norway (Abstract). Eur J Public Health 2004;14(Suppl 4): Dahl-Jorgensen K Vascular complications in children. Atherosclerosis in childhood onset type-1 diabetes. Pediatric Diabetes 2004;5(Suppl 1):58. (Invited ISPAD lecture 30th Annual Meeting, Singapore 3-6 nov. 2004) Fosmark D. Serum levels of the AGE methylglyoxal-derived hydroimidazolone are increased in patients with type 2-diabetes (Abstract). Diabetologia 2004;47(Suppl 1). Fosmark DS, Torjesen PA, Kilhovd B, Berg TJ, Sandvik L, Hanssen KF, Agardh C-D, Agardh E. Serum levels of hydroimidazolone are increased in retinopathy of type 2-diabetes (Abstract). Diabetologia 2004;47 (Suppl 1):A1269. Jenum AK, Holme I, Graff-Iversen S, Birkeland KI. Ethnicity and gender are strong predictors for diabetes in an urban western society - implications for prevention (Abstract). Diabetologia 2004;47(Suppl 1):A126-A127. Larsen JR, Seljeflot I, Kilhovd B, Berg TJ, Sandvik L, Hanssen KF, Dahl-Jorgensen K. Advanced glycation endproducts in serum and long term HbA1c are associated with tissue plasminogen activator antigen, a marker of atherosclerosis, in type 1-diabetes (Abstract). Diabetes 2004;53(Suppl 2):A181.