DIABETESFORSKNINGSSENTERET

Transkript

1 1 DIABETESFORSKNINGSSENTERET Aker og Ullevål universitetssykehus Universitetet i Oslo Å R S R A P P O R T 2002

2 2 INNHOLD: 1. Styret Aker og Ullevål Diabetes Forskningsfond.... Styret Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus Medarbeidere Samarbeidspartnere Tematisk forskningsområde tar form! - Kristian F. Hanssen Rapport fra forskerne: - Hans-Jacob Bangstad... - Diabeteslaboratoriet v/kåre I. Birkeland.. - Knut Dahl-Jørgensen Dag Fosmark.. - Geir Joner... - Bente Kilhovd Jakob Larsen - Torild Skrivarhaug.. - Lars Chr. Stene.. - Per MedbøeThorsby... - Anne Marie Aas.. 4. Vitenskapelig produksjon: Publiserte artikler nasjonale og internasjonale tidsskrift med refereeordning... Aksepterte artikler... Innsendte artikler... Kapitler i bok... Publiserte abstracts.... Foredrag og posters nasjonale møter.. Populærvitenskaplige artikler.. Forsidebilde: Figuren viser antall med kjent diabetes i Romsås og Furuset bydeler i Oslo og totalt antall med diabetes ut fra blodprøveresultater. Tallene fra Oslo er sammenliknet med publiserte tall fra HUNT (Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag). Jenum AK et al. Prevalence of obesity and diabetes in a multiethnic population in Oslo. Diabetologia 2002; 45 (suppl 2): A288. Styret for Aker og Ullevål Diabetes Forskningsfond: Professor dr.med. Knut Dahl-Jørgensen Professor dr.med. Kristian F. Hanssen Professor dr.med. Egil Haug Siviløkonom Erik Schultz Styret for Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus:

3 3 Professor dr.med. Kåre I. Birkeland Professor dr.med. Knut Dahl-Jørgensen Professor dr.med. Kristian F. Hanssen Spesialrådgiver Øyvind Bergesen Forskningssenterets medarbeidere: Aker universitetssykehus: Jens Petter Berg, overlege dr. med., Hormonlaboratoriet Tore Julsrud Berg, ass.lege dr. med., Med.avd. Ingunn Bergstad, ledende ernæringsfysiolog Kåre I. Birkeland, professor dr.med., avd.overlege, Endokrinologisk poliklinikk Ingeborg Blekastad, forskningssykepleier, Diabeteslaboratoriet Dag Fosmark, cand.med., stipendiat, Diabetesforskningssenteret Kristian F.Hanssen, professor dr.med., overlege, Endokrinologisk avd. Egil Haug, professor dr.med., avd.overlege, Hormonlaboratoriet Aase-Brith Jensen, bioingeniør, Hormonlaboratoriet Anne Karen Jenum, cand.med., stipendiat, Diabetesforskningssenteret/Folkehelseinstituttet Bente Kilhovd, cand.med., stipendiat, Endokrinologisk avd. Sissel Martinsen, diabetessykepleier, Endokrinologisk poliklinikk Reidun Mosand, diabetessykepleier, Endokrinologisk poliklinikk Reidun Sletmo, diabetessykepleier, Diabeteslaboratoriet Per Medbøe Thorsby, cand.med., stipendiat, Hormonlaboratoriet/Diabetesforskningssenteret Peter Torjesen, dr.philos, Hormonlaboratoriet Beth Tyrdal, forskningssekretær, Diabetesforskningssenteret Anne Marie Aas, cand.scient., Diabetesforskningssenteret Ullevål universitetssykehus, Barnesenteret: Hans-Jacob Bangstad, seksjonsoverlege dr.med. Hilde Bjørndalen, overlege Knut Dahl-Jørgensen, seksjonsoverlege, professor dr.med. Jon Haug, klinisk psykolog Geir Joner, ass. avd.overlege dr.med Lars Krogvold, lege i fordypningsstilling Siv Janne Kummernes, diabetessykepleier Jakob Larsen, cand.med., stipendiat Hanna Margeirsdottir, kst. overlege Jarle Rugtveit, overlege dr.med. Unni Ruus, diabetessykepleier Torild Skrivarhaug, stipendiat Lars Christian Stene, dr.med., post.doc.stipendiat, Forskningssenterets samarbeidspartnere: Ullevål universitetssykehus: Harald Arnesen, seksjonsoverlege, professor dr.med., Hjertemed pol. Magne Brekke, avd.overlege, avd. for intervensjonsradiologi Mona Skard Heier, overlege dr.med., Nevrofysiologisk lab.

4 4 Ståle Hultgren, overlege, Øyeavd. Peter Kierulf, professor dr.med., Sentrallaboratoriet Knut Lande, overlege dr.med., Sentrallaboratoriet Leif Sandvik, dr. philos, Senter for klinisk forskning Ingebjørg Seljeflot, dr. philos, Klinisk Forskningsenhet, Med. klinikk Hans Sjøholm, overlege, Nevrologisk avd. Dag Undlien, professor dr.med.,, Institutt for med. generikk Petter Urdal, overlege dr.med., Sentrallaboratoriet Rikshospitalet: Anders Hartmann, overlege dr.med., Med.avd. B Tore Henriksen, professor dr.med., Kvinneklinikken Benedicte Lie, dr. philos, Immunologisk Institutt Erik Thorsby, prof. dr.med., Immunologisk Institutt Institutt for ernæringsforskning, UIO: Lene Frost Andersen, post.doc.stipendiat Per Ole Iversen, professor dr.med. Svein Kolset, professor dr.philos Nina Cecilie Øverby, cand. scient/stipendiat Bærum sykehus: Lars Gullestad, avd.overlege, med.avd. Odd Erik Johansen, lege/stipendiat Nasjonalt Folkehelseinstitutt: Per Magnus, professor/avdelingsoverlege Kjersti Skjold Rønningen, forsker dr.med. Camilla Stoltenberg, divisjonsdirektør Institutt for farmakoterapi: Ingrid Os, professor dr.med. Institutt for allmenn- og samfunnsmedisin: Gerd Holmboe-Ottsen, dr.philos Bernadette Kumar, cand.med., stipendiat Bjørgulf Clausen, professor dr.med. Norges Idrettshøgskole: Professor dr.med. Roald Bahr Førstemanuensis dr.scient Sigmund Andersen Statens Næringsmiddeltilsyn: Kari Lund-Larsen Nord-Trøndelagsundersøkelsen: Kristian Midtjell, forsker dr.med.

5 5 Universitetet i Bergen: Rolv Terje Lie, professor, Medisinsk fødselsregister Pål Rasmus Njølstad, professor dr.med., Barneklinikken Trond Riise, førsteamanuensis dr. philos, Institutt for Samfunnsmedisinske fag Oddmund Søvik, professor dr.med., Barneklinikken Sylvi Aanderud, professor, Medisinsk avd. Aarhus Universitet: Anders Green, professor Ruth Østerby, overlege dr.med., Kommunehospitalet Vi har i tillegg et nært samarbeid med en rekke institusjoner og personer intern Tematisk forskningsområde tar form! 2002 var et godt år for forskningssenteret og for tematisk forskningsområde diabetes. Som mange vil huske ble vi av Det medisinske fakultet i 2001 utpekt som tematisk forskningsområde. Dette er et samarbeid mellom vårt forskningssenter (Endokrinologisk avdeling og Hormonlaboratoriet, Aker universitetssykehus og Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus) og Immunologisk Institutt, Rikshospitalet v/ Diabetesgruppa. En av de mest aktive i denne gruppa, Dag Undlien, har blitt professor ved Institutt for Medisinsk Genetikk ved Ullevål universitetssykehus, og hans gruppe er derfor inkludert i tematisk forskningsområde. Vi forsterker nå innsatsen for å få ut synergieffekter av samarbeidet og har derfor utlyst en pengesum til et prosjekt som virker integrerende. Vi har også opprettet hjemmeside Publikasjonsaktiviteten er økende og senteret har nå 8 stipendiater. 2 er i ferd med å innlevere sine avhandlinger. Forebyggelse av type 2 diabetes blir meget viktig framover og Kåre Birkeland har fått støtte fra Helse og Rehabilitering til ett tre års prosjekt for dette. Det blir spennende å se hvordan det tar form. Kåre Birkeland er nå i 2003 tilsatt i nyopprettet professorat i Endokrinologi som Forskningsfondet og Novo Nordisk har bidratt til. Gratulerer! Forskningssenteret har også fått internasjonal oppmerksomhet idet oppfølgingen av Oslostudien som Jakob Larsen gjør, har ført til at Forskningssenteret ved Knut Dahl-Jørgensen er blitt invitert til både American Diabetes Association s årsmøte i New Orleans og Diabetes UK i Glasgow. Jeg sitter og skriver dette i Oxford. Jeg har forskningspermisjon og er ved det nyåpnete Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism. Dette er åpnet for 14 dager siden, har kostet 150 millioner kroner og vil integrere basalforskning, klinisk forskning og pasientbehandling på ett sted. De har strålende muligheter med flotte fasiliteter og har også tidligere vist å kunne gjennomføre store prosjekter (bl.a. UKPDS, UK Prospective Diabetes trial som er en epokegjørende studie ved type 2 diabetes). Jeg lærer en del og har også hatt flere forelesninger om nye resultater fra vårt forskningssenter. Det er ingen tvil om at vi

6 klarer å følge med og vår organisering er meget effektiv når en ser på hvor mye vi får ut av lite penger. Men, vi mangler tid til å samles om nye ideer og løse tanker som senere kan bli nye prosjekter. Vi har alle sammen mange daglige oppgaver, vesentlig pasientbehandling og andre oppgaver som gjør at den langsiktige tenkningen ikke blir så god som ønskelig. I Oxford har de informasjonskafe hvor en samler seg og prater om prosjekter. Det er laget slik at det kan etter hvert gi mer tverrfaglig kontakt og løse ideer som etter hvert kan realiseres. Mulighetene ved et slikt stort senter er mange og de har egen Diabetes Trial Unit med ca. 60 ansatte hvor de planlegger og setter ut i livet en rekke store prospektive studier ved diabetes. De følger også opp UKPDS og har allerede mange nye interessante resultater som jeg får ta del av. Vi har forsøkt å løse informasjonsproblemet ved Solstua-seminaret som er et heldagsseminar for alle, men som bare holdes en gang årlig. Bør vi ha flere halvdagseminarer? I 2002 var emnet for Solstua-seminaret hjerte-/karsykdom og diabetes. Vi hadde glimrende eksterne forelesere, Ingebjørg Seljeflot og Harald Arnesen fra Ullevål sykehus og Lars Gullestad fra Bærum sykehus. Det kom mange ideer ut av møtet og noen av ideene er allerede fulgt opp. I desember 2002 hadde tematisk forskningsområde internasjonalt heldagsseminar om diabetesforskning om årsaksforhold ved type 1 diabetes og mekanismer ved type 2 diabetes. Vi hadde forelesere fra Storbritannia, Sverige og Danmark og vår egen Erik Thorsby. Det var et glimrende seminar som også ga gode muligheter for personlig kontakt.. Som dere vil forstå, er både tematisk forskningsområde diabetes og forskningssenteret inne i en bra utvikling og vi ser frem til nye spennende resultater av forskningen til nytte for våre pasienter! Vår forskning er støttet av Aker og Ullevål Diabetes Forskningsfond, Stiftelsen for Helse og rehabilitering, Norges Diabetesforbund, Norges Forskningsråd og Forskningsforum Aker universitetssykehus. I tillegg har vi mottatt støtte fra flere medisinske firmaer. Hovedsponsor i 2002 var Aventis Pharma AS og Novo Nordisk Scandinavia AS, andre sponsorer Abbott Norge AS, GlaxoSmithKline AS og Merck AB. 6 Kristian F. Hanssen daglig leder Kristian F. Hanssen (60) er fra Stavanger. Han har vært ansatt ved Aker universitetssykehus fra 1974, som overlege og leder for diabetes-seksjonen ved med.avd. fra Han er nå professor og leder for endokrinologisk avdeling. Han har skrevet doktorgrad ved Niels Steensens hospital i København, det fremste diabetessenter i Europa. Han er tidligere leder for medisinsk fagråd, Norges Diabetesforbund, formann i Det skandinaviske diabetesforbund, og visepresident i EASD, Det europeiske forbund for diabetesforskning. Han er en av initiativtakerne til Aker Diabetes Forskningssenter. Rapport fra Hans-Jacob Bangstad: Prognosen ved type 1 diabetes. En epidemiologisk komplikasjonsstudie i samarbeid med stipendiat Torild Skrivarhaug og overlege Geir Joner (se deres rapporter). Samtlige deltakerne vil være undersøkt per februar 2003.

7 7 Morfologiske nyreforandringer ved insulinavhengig diabetes. 30 unge pasienter med type 1 diabetes som er meget grundig kartlagt med hensyn til retino-, nevro- og nefropati, følges regelmessig med henblikk på komplikasjonsutvikling med relasjon til faktorer som blant annet hyperglykemi, BT, røyking Mekanismer bak forandringer i mesangial matrix og den glomerulære basalmembran. I samarbeid med professor Svein Olav Kolset og stipendiat Sedegheh Gharagozlian, Institutt for Ernæring, Universitetet i Oslo, undersøkes den prediktive verdien av metalloproteinaser i serum og urin med henblikk på nyrefunksjon og morfologiske forandringer. Hans-Jacob Bangstad (53) arbeidet som barnelege på Aker sykehus i 16 år, men er nå seksjonsoverlege med ansvar for nefro- og urologi ved Barnemedisinsk avdeling, Divisjon for Kvinner og Barn, Ullevål sykehus. Er sterkt engasjert i klinisk diabetesarbeid i tillegg til klinisk forskning. Doktorgrad fra 1994 omhandler tidlig diabetisk nyreskade ved type 1 diabetes. Er leder i Norsk Barnelegeforening, styremedlem i European Diabetic Nephropathy Study Group og medlem av Diabetesforbundets fagråd. Rapport fra Kåre I. Birkeland, Endokrinologisk poliklinikk og Diabeteslaboratoriet. Områdene vi konsentrerer oss om i type 2 diabetesforskningen er for tiden studier av insulinsekresjon og insulinresistens, genetiske markører assosiert til diabetes og overvekt, fettvevshormoner, epidemiologi og forebygging. Per Medbøe Thorsby har i eget avsnitt omtalt langtidsoppfølgingen av OCTOPUSpasientene, hvor vi nå har samlet inn 10-års data for komplikasjoner relatert til blodsukker, blodtrykk og lipider, men også har studert utviklingen i insulinsekresjon og insulinresistens over tid. Han er også ansvarlig for de genetiske studiene ved type 2 diabetes vi gjør i samarbeide med Helseundersøkelsen i nord-trøndelag (HUNT). Hormonlaboratoriet har etablert målemetoder for flere av de nyoppdagede hormonene som ser ut til å være viktige i utviklingen av fedme og type 2 diabetes, som leptin, adiponectin og ghrelin. Anne Marie Aas har studert betydningen av disse hormonene for vektoppgang ved insulinbehandling sammenliknet med livsstilsbehandling, se egen rapport fra henne. Anne Karen Jenum er hovedansvarlig for MoRo (Mosjon på Romsås) undersøkelsen, som er en pseudoeksperimentell intervensjonsstudie i bydelene Furuset og Romsås i Oslo. I et bredt samarbeide mellom Nasjonalt Folkehelseinstitutt, Norges Idrettshøgskole, Bydelshelsetjenesten på Romsås og Diabetesforskningssenteret gjennomførte vi i 2000 en tverrsnittsundersøkelse av 3000 individer i de to bydelene, hvor vi blant annet fikk frem langt høyere tall for diabetesforekomsten i Oslo enn det som var kjent fra Norge tidligere. I 2003 gjennomføres en tilsvarende oppfølgingsundersøkelse, og i mellomtiden har det foregått en rekke intervensjonstiltak i bydel Romsås, mens Furuset er kontroll-bydel. Tiltakene har først og fremst tatt sikte på å øke fysisk aktivitet blant befolkningen i bydelen, og har dels vært rettet mot hele befolkningen og dels mot en høyrisikopopulasjon med etablert eller høy risiko for diabetes og hjerte-/karsykdom. Vi har innhentet en stor mengde data fra spørreskjema, kliniske undersøkelser og blodprøver og ser frem til å bearbeide dataene i Laboratoriemålingene ble i stor grad utført ved Sentrallaboratoriet og

8 Hormonlaboratoriet her ved sykehuset, og vi setter stor pris på den positive holdningen vi blir møtt med ved slike prosjekter! I et samarbeide med stipendiat og assistentlege Odd Erik Johansen og avdelingsoverlege Lars Gullestad ved Bærum Sykehus deltar vi i en studie som grundig kartlegger hjertesykdom hos pasienter med type 2 diabetes bla. med stressekkokardiografi og koronar angiografi, og deretter randomiseres pasientene til intensiv oppfølging på sykehus eller konvensjonell behandling i allmennpraksis. Gruppen som skal intensivbehandles, gjennomgår først en 6 måneders periode med intensivert livsstilsrådgivning og trening, og vi ser spent på hvor mye det bedrer blodsukkerkontroll og risikomarkører for hjerte-/karsykdom. Vi samarbeider med stipendiat Bente Bergesen ved Infeksjonsmedisinsk avdeling ved Ullevål universitetssykehus og ser på metabolsk syndrom hos pasienter som behandles for HIVinfeksjon. Pasienter som behandles med høy-aktiv antiviral terapi (HAART) ser ut til å utvikle insulinresistens og forandringer i risikofaktorer for hjerte-/karsykdom som de vi ser ved tradisjonell type 2 diabetes og metabolsk syndrom. Jostein Johannesen har sluttført sin hovedoppgave ved Norges Idrettshøgskole som var en studie av effektene av styrketrening ved type 2 diabetes. Det er et spennende tema og var en fint gjennomført studie hvor vi også samarbeidet med overlege Morten Stiris ved røntgenavdelingen som bidro med MR-undersøkelser for å kvantitere effektene av treningen på muskelmassen. I samarbeide med professor Ingrid Os ved Institutt for farmakoterapi ved Ullevål universitetssykehus har vi undersøkt effekten av østrogenbehandling på insulinresistens, insulinsekresjon og fettvevshormoner i EWA-studien, og resultatene er under publisering. I et samarbeide med hovedfagsstudent i klinisk ernæring Inge Lindset og professor Arne Høstmark ved Avdeling for forebyggende medisin ved universitetet studerer vi effektene av kost med høy og lav glykemisk indeks på sultfølelse og fettvevshormoner hos friske overvektige. Studiene pågår fortsatt og resultatene ventes analysert og publisert i I tillegg til flere mindre legemiddelutprøvninger ved type 2 diabetes deltar vi i to store internasjonale multisenterstudier som inkluderer pasienter med type 2 diabetes og hjertesykdom, DIGAMI-2 (effekten av intensivert insulinbehandling hos pasienter med type 2 diabetes som får hjerteinfarkt) og PROactive (pioglitqazone til pasienter med type 2 diabetes og hjertesykdom). Vi har også vært med i planleggingen av en ny stor undersøkelse som skal inkludere pasienter fra hele verden og som er planlagt startet høsten Den skal forsøke å besvare det viktige spørsmålet hvorvidt normalisering av blodsukkeret ved pre-diabetes og tidlig type 2 diabetes reduserer sykelighet og dødelighet av hjerte- /karsykdommer. Vi har fått tildelt midler fra Stiftelsen for Helse og Rehabilitering til etablering av et Verksted for forebygging av type 2 diabetes ved Lærings- og Mestringssenteret ved Aker universitetssykehus. Prosjektet er et samarbeide mellom oss, Norges Diabetesforbund, Bydelshelstjenesten på Romsås, Norges Idrettshøgskole og Institutt for allmenn- og samfunnsmedisin ved Universitetet i Oslo. Etableringen av verkstedet er i full gang, og Kirsti Bjerkan som har bakgrunn både innen idrett og ernæring tiltrer som leder i

9 9 Hovedvirksomheten i verkstedet vil være etablering av et gruppebasert opplegg for endring av kosthold, økning av fysisk aktivitet og røkeslutt, rettet mot personer med høy risiko for type 2 diabetes. Verkstedet vil også være en paraply for flere forskningsprosjekter som fokuserer på forebygging av type 2 diabetes og overvekt. Kåre I. Birkeland er 45 år og født i Flekkefjord. Han er fra professor i Endokrinologi ved Universitet i Oslo og er avdelingsoverlege ved Endokrinologisk poliklinikk ved Aker Universitetssykehus. Han leder også arbeidet ved Diabeteslaboratoriet på Hormonlaboratoriet. Han er medlem av Medisinsk Fagråd i Norges Diabetesforbund, Spesialistkomiteen i Norsk Forening for Endokrinologi og er redaktør for Diabetesavisen som utgis av Novo Nordisk Skandinavia. Rapport fra Knut Dahl-Jørgensen Mye av tiden har gått med til å fylle vervet som President i International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes. ISPADs virksomhet kan følges på Forskningen har vært konsentrert om følgende prosjekter: 1. Effekten av langvarig intensivert insulinbehandling på metabolsk kontroll og mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner. 18 års oppfølgning av Oslostudien. Stipendiat Jakob Larsen ble ansatt ved forskningssenteret i januar 1999 og har tre års stipend fra Helse og rehabilitering gjennom Hjerte-Kar-Rådet i Nasjonalforeningen for folkehelsen. Han har sluttført de nye undersøkelsene av makrovaskulære komplikasjoner i samarbeid med hjertemedisinsk avdeling og avdeling for intervensjonsradiologi på Ullevål sykehus. Han har påvist overraskende høy prevalens av coronar aterosklerose hos en gruppe på 29 yngre norske type 1 diabetikere. Pasientene var nå i gjennomsnitt 40 år, hadde hatt diabetes i gjennomsnittlig 30 år, og hadde brukt intensivert insulinbehandling i gjennomsnittlig 18 år. På tross av rimelig god blodsukkerkontroll med gjennomsnittlig HbA1c på 8,3%, hadde 10 av 29 coronar aterosklerose med mer enn 50% kardiameterreduksjon målt ved kvantitativ coronar angiografi. Alle pasientene hadde aterosklerotisk plakk i coronararteriene ved intravaskulær ultralyd undersøkelse. Dette viser at ateroskleroseutviklingen starter tidlig, og at forebyggende tiltak må starte allerede i barne- og ungdomsårene. Det ble påvist en sammenheng mellom 18 års gjennomsnittlig HbA1c og graden av aterosklerose i coronararteriene. Vi har innledet et samarbeide med Universitetet i Cleveland, Ohio, som har et stort referansemateriale fra intracoronar ultralydundersøkelser av friske transplanterte hjerter. Preliminære resultater viser at diabetespasientene har atherosclerotiske plaques som synes mer lipidholdige, og dermed kan være mer utsatt for plaqueruptur. Han har vist tilsvarende funn ved undersøkelse av hovedpulsåren på halsen, med spesielt tydelige utslag for kvinner. Han har vist at god blodsukkerregulering gjennom 18 år kan forebygge alvorlig nerveskade. Disse resultatene ble fremlagt på den amerikanske kongressen for diabetes i juni, og er akseptert til publikasjon. Han har også organisert undersøkelsene av de mikrovaskulære komplikasjoner og arbeider nå med analysen av disse data. Han deltar i doktorgradsprogrammet ved det medisinske fakultet, Universitetet i Oslo. Prosjektledelse: Jakob Larsen og Knut Dahl-Jørgensen 2. Barnediabetes og kvalitet. Et kvalitetssikringsprosjekt med benchmarking. Vi har deltatt i utformingen av et WHO Basic Information Sheet for barn og ungdom med diabetes. Dette inneholder data for den enkelt pasient vedr. behandlingen, blodglukosekontroll, vekst, pubertetsutvikling og forekomst av akutte og kroniske

10 komplikasjoner. Vi har utarbeidet et sett kvalitetsindikatorer basert på slike data som muliggjør kontinuerlig monitorering av kvaliteten ved det enkelte behandlingssenter. Det er laget et system for benchmarking hvor de enkelte behandlingssentre anonymt kan sammenligne kvaliteten ved eget senter med andre sentre. Vi ønsker å teste om dette fører til økt kvalitet på lengre sikt. Systemet gjelder både nyoppdaget diabetes og alle pasientene som går i poliklinikkene. 95% av barneavdelingene i landet har levert data eller gitt tilsagn til å starte ved årets slutt. Til prosjektet er det inkorporert en forskningsdel som innebærer at det lagres blodprøver til forskjellige undersøkelse bl.a. av mulige senkomplikasjonsmarkører. Detaljer for delprosjekter er under utarbeidelse. Analyse i 2002 er gjort på 943 pasienter fra 20 sykehus. Gjennomsnittsalder var 12 år ( range 1-21) og diabetesvarighet 5,2 år (range ). Gjennomsnitts alder for menarche var 13 år, og pubertetsutviklingen var lite forsinket, hvilket er svært positivt. Vi har ennå ikke analysert vekstdata. Gjennomsnitts HbA1c var 8,3%, litt lavere i de yngste aldersgrupper, og høyere hos ungdommene. Disse verdiene er 0,3 prosentpoeng lavere enn gjennomsnittsverdiene fra Hvidøre-studien gjort ved 20 europeiske sykehus. 17 av 20 sykehus lå lavere enn gjennomsnittsverdien på 8,6% fra Hvidøre-studien. Range mellom sykehusene er ca 1,5% HbA1c, opptil 2,5% hos ungdommene. 4% hadde hatt ketoacidose og 12% insulinsjokk med kramper og/eller bevisstløshet siste året. Det er betydelig variasjon mellom sykehusene. Hvis man sier man har lykkes godt med behandlingen hvis pasienten har HbA1c <8% og ikke har hatt insulinsjokk med bevisstløshet og/eller kramper eller føling med behov for hjelp av andre, så har 33% av pasientene oppnådd dette. 15% av pasientene bruker insulinpumpe. Bruken av multiinjeksjonsbehandling (> 4 injeksjoner daglig) varierer en del mellom sykehusene (gjennomsnitts andel av pasientene med range i parentes): 47% (4-83%) i alderen under tolv år, 73% (33-100%) i alderen år, og 81% (57-100%) i alderen år. 16% av pasientene hadde forhøyet systolisk BT (over 95 percentilen for alder), men bare 2% hadde forhøyet diastolisk BT. (Dette kan tyde på at BT stiger tidlig i sykdomsforløpet, men sannsynligvis må BT målingene standardiseres bedre før vi sikkert kan si at systolisk BT er økt). 27% av pasientene hadde total kolesterol verdi > 5mmol/l som iht American Diabetes Association regnes som en selvstendig risikofaktor for utvikling av arteriosklerose. 18% hadde over 3 mmol i LDL kolesterol. Standardisert, fastende prøvetakning ville kunne avklare mange forhold her. 8 sykehus deltok i Benchmarking både i 2001 og av de 8 avdelingene har bedret sin gjennomsnitts HbA1c. 6 av de 8 avdelingene har screenet flere pasienter for begynnende nyreskade ved måling av mikroalbuminuri. Det samme gjelder for screening av cøliaki, hypoog hyperthyreose, sykdommer som hyppigere oppstår hos type-1 diabetikere, og som det er viktig å behandle. I forhold til de fleste sammenlignbare internasjonale databaser har vi gjort en mer nøyaktig familiehistorie mhp arv av diabetes og risikofaktorer for komplikasjoner. Av 445 pasienter som hadde utfylt dette skjemaet i 2001, hadde 94 pasienter 1. og 2. grads slektninger med type-2 diabetes. Det totale insulinbehov per kilo kroppsvekt var 10 % høyere hos dem som hadde type-2 diabetes i slekten sammenlignet med dem som ikke hadde det, og forskjellen var statistisk signifikant. I regresjonsanalysen fant man følgende uavhengige faktorer for insulinbehovet: Varighet av sykdommen (og alder), kroppsvekt, HbA1c og nære slektninger med type-2 diabetes. Dette slår spesielt sterkt ut for kvinner. 10

11 11 Et annet mer klinisk relatert funn er en klar sammenheng mellom HbA1c og antall timer barna og ungdommene ser på TV. HbA1c øker for hver time barna ser på TV, og statistisk analyse for trend er høysignifikant. Medarbeidere i prosjektet er Hanna Margeirsdottir, Leiv Sandvik, Jakob Larsen, Siv Janne Kummernes, Per Medbøe Thorsby, Jens Petter Berg og Knut Lande. 3. Kosten hos barn og ungdom med diabetes. I forbindelse med prosjektet Barnediabetes og Kvalitet startes nå et prosjekt som skal kartlegge kosthold og fysisk aktivitet hos alle deltakerne. Undersøkelsen skjer med samme metode som den landsomfattende studien Ungkost Prosjektet utføres i samarbeid med Ernæringsinstituttet ved UiO, og ernæringsfysiolog Cand. Phil. Nina Øverby som er ansatt for tre år som forskningsstipendiat med midler fra Stiftelsen Helse og Rehabilitering. 4. Psykologiske forhold rundt insulinbehandlingen. Knut Dahl-Jørgensen veileder psykolog Jon Haug i et prosjekt som heter Individualisert intensivert insulin program. 5. Forebyggelse av type-1 diabetes: ENDIT-prosjektet (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial). Nesten alle landets barneavdelinger deltar i prosjektet gjennom Norsk Studiegruppe for Barnediabetes. Ca foreldre og søsken og 630 diabetikere var med i screeningen, og man fant ca 60 personer med prediabetes (definert ved forhøyet titer av øycelle-autoantistoffer, ICA). Ikke alle ønsket å være med i intervensjonsstudien, og fra Norge deltar 27 personer. Etter at man har screenet over personer er det nå totalt rekruttert 550 personer med prediabetes i Europa og Nord-Amerika, dvs at man har nådd målet for antall deltakere og man stoppet rekrutteringen i mai Deltakerne er randomisert til en fem års randomisert, dobbelt blind, placebokontrollert studie for å se om tilførsel av B-vitaminet nikotinamid kan bremse eller stoppe utviklingen fra prediabetes til symptomgivende diabetes. Intervensjonen ble avsluttet i september 2002, og viste dessverre at nikotinamid ikke kunne forebygge diabetes. Resultatene ble fremlagt på den europeiske diabeteskongressen i september, og skal publiseres i nær fremtid. Deltakerne er informert om resultatene og skal følges i ytterligere fem år, for å kartlegge langtidseffekter. Knut Dahl-Jørgensen er norsk prosjektleder, internasjonal prosjektleder er Prof. Edwin Gale i Bristol. Medarbeidere i prosjektet er Anne Haugstvedt, Oddmund Søvik og Norsk Studiegruppe for Barnediabetes, Geir Joner, Kjersti Skjold Rønningen, Dag Undlien, Benedicte A. Lie, Hanne Akselsen, Erik Thorsby og Peter A. Torjesen. 6. Insulinavhengig diabetes og tarmens immuntoleranse. Ved diabetes er det ca 50 ganger økt risiko for å utvikle cøliaki. Ved diabetes er det også andre holdepunkter for en forstyrret regulering av immunrespons i tarmen mot luminale antigener, herunder matvareantigener (kumelk proteiner). En studie av barn som har begge sykdommer vil rette seg mot viktige immun-regulerende egenskaper hos hukommelses T-celler (cytokin-produksjon og kjemkinreseptorer) som resirkulerer fra tarmens lymfoide organer via blod tilbake til tarm ( homing ). Prosjektledelse: Jarle Rugtveit

12 7. Prospective International Cooperative Study on the Remission Phase in Paediatric Patients with Type-1 Diabetes. Denne studien utgår fra Hvidøre Study Group on Childhood Diabetes med deltakelse fra nærmere 20 land. Studien skal kartlegge hvilke faktorer som er viktige for best mulig å bevare egenproduksjon av insulin hos nyoppdagede diabetikere. Alle nyoppdagede diabetikere ved vår avdeling har fått tilbud om deltakelse i studien, og 14 pasienter er inkludert. Pasientene skal følges spesielt i fem år. Prosjektledelse: Hilde Bjørndalen Knut Dahl-Jørgensen (53) er fra Kristiansand. Han har arbeidet ved barneavdelingen, sentrallaboratoriet og hormonlaboratoriet på Aker sykehus fra , og er nå professor og seksjonsoverlege med ansvar for diabetes og endokrinologi ved Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus. Han tok doktorgrad i 1987 om forebyggelse av diabetes senkomplikasjoner ved hjelp av intensivert insulinbehandling (Oslo-studien). Han er generalsekretær og president-elect i International Society for Diabetes in Children and Adolescents. Han har vært en av initiativtakerne til opprettelsen av forskningssenteret og var daglig leder fra starten i 1990 til Rapport fra Dag Fosmark. Jeg jobber fortsatt med følgende prosjekter: a) Kan AGE (avanserte glykerings endeprodukter) i serum si noe om utvikling av diabetesretinopati? b) AGE / Metodeutvikling. c) OCTOPUS-studien; diabetesretinopati og systemiske parametre. d) Prospektiv studie og diabetesretinopati. Jeg ble ansatt ved Aker universitetssykehus/diabetesforskningssenteret i februar 2001, og har treårig stipend fra Helse og Rehabilitering via Norges Diabetesforbund. Deltar i doktorgradsprogrammet ved Det Medisinske Fakultet med Kristian F. Hanssen som hovedveileder. Det laboratoriemessige foregår ved Hormonlaboratoriet, Aker universitetssykehus under Egil Haug og i samarbeid med Peter Torjesen og Aase-Brith Jensen. Jeg jobber i forlengelsen av Tore J. Berg og Bente Kilhovds arbeider med AGE, men med vinkling på diabetesretinopati. Ad 1) Serumprøver samles av alle diabetikere som øyeopereres (vitrektomeres) med tanke på AGE-målinger. Samarbeidet med Dr Ragnheidur Bragadottir ved Øyeavdelingen, Ullevål universitetssykehus fortsetter således, og vi har samlet corpus vitreum fra øyeopererte diabetikere og ikke-diabetikere for i tillegg å samholde serum-agenivåer med corpus- AGEnivåer og retinopati. Pga metodologiske vansker med å måle AGE med undergrupper i corpus vitreum, forsøkte vi en periode også med forkammervæske som alternativ. Vi har i stedet gått over til corpus vitreum fra autopsimateriale før vi undersøker alt vi har samlet fra operasjonssalen. Dette er i samarbeid med Dr Jan Mæhlen, Patologisk avd., Ullevål universitetssykehus. Ad 2) Vi har nå godt fungerende immunoassays for AGE, CML, imidazolone og hydroimidazolone i serum. Det er imidlertid ikke alle som vi har fått til å fungere godt nok i corpus vitreum. Ad 3) OCTOPUS-studien får ny vinkling hva retinopatidataene angår, da vi nå pga forsinkelser planlegger å utvide med 10 års billedmateriale i stedet for 5 år.

13 13 Ad 4) Jeg samarbeider her med a.torild Skrivarhaug, Barneavdelingen ved Ullevål Universitetssykehus, hvor jeg i hennes pasientmateriale på 371 diabetikere type 1 som har vært fulgt over 12 år har gradert retinopati på basis av bilder. I tillegg vil jeg måle AGE med undergrupper for å sammenholde dette med retinopatistatus. b.carl-david Agardh, Universitetet i Lund, Sverige, hvor jeg skal gjøre som nevnt over på et materiale bestående av 375 diabetikere, hvorav 20% har type 1. Her er imidlertid retinopatigraderingen foretatt. I tillegg undersøker vi på RAGE-genpolymorfisme. Dag Fosmark (43) er fra Gjøvik og er spesialist i øyesykdommer. Han har over en 10 årsperiode jobbet som kliniker ved Ullevål sykehus, initialt ved medisinsk klinikk (akuttmedisin og nevrologi); fra 1993 ansatt ved øyeavdelingen, hvorav 2½ år som konstituert overlege. Han har vært spesielt opptatt av samarbeid med andre sykehusavdelinger, hvor utredning og behandling av pasienter med AIDS, Grave s oftalmopati, diabetesretinopati og sjeldne syndromer er blant de viktigste kategorier. Så derfor i sin tid med seksjonsansvar for poliklinikken mange pasienter med systemsykdommmer og øyemanifestasjoner. Har siste året vært ansatt ved Diabetesforskningssenteret som stipendiat lønnet av Stiftelsen Helse og Rehabilitering via Norges Diabetesforbund. Rapport fra Epidemiologi-gruppen v/ass.avd. overlege dr.med. Geir Joner Året 2002 har vært preget av to store begivenheter, Lars Christian Stenes disputas i juni og reorganiseringen av Norsk Diabetesregister med biobank. Lars Chr. Stene forsvarte 7. juni sin doktorgrad Early life exposures and risk of childhood onset Type 1 diabetes som i hovedsak var basert på prosjektet Miljøfaktorer og barnediabetes initiert av Geir Joner. Opponenter var professor dr.med. Gisela Dahlquist, Umeå, professor dr.med. Knut Borch-Johnsen, København og professor dr.philos. Knut Inge Klepp, Oslo. Stene var allerede da innvilget et tre-årig post doktor stipend fra Norges Forskningsråd og reiste i august til Denver hvor han skal oppholde seg ved Barbare Davis Center for Childhood Diabetes og fordype seg i prospektive studier av nyfødtkohorter bl.a. DAISY-studien (se egen rapport fra Stene). Norsk Diabetesregister, som har vært hovedkilde for epidemiologisk forskning på type 1 diabetes i Norge, ble vesentlig styrket og reorganisert i For det første fikk vi inn to sterke diabetesgrupper i ledergruppen for prosjektet, nemlig professor Pål R. Njølstads gruppe ved Barneklinikken, Haukeland sykehus og professor Dag Undliens gruppe ved Institutt for medisinsk genetikk, Ullevål universitetssykehus. For det annet fikk vi endelig realisert planen om en biobank knyttet til registeret med biologiske prøver fra alle nyoppdagede diabetestilfeller hos barn og unge i Norge. En viktig gevinst ved reorganiseringen var at man samtidig inngikk samarbeidsavtale med prosjektet Barnediabetes og kvalitet. Cand.med. og spesialist i barnesykdommer Torild Skrivarhaug, som er doktorgradstipendiat i epidemiologi-gruppen, har fortsatt datainnsamling i prosjektet Prognosen ved type 1 diabetes som er en oppfølgingsundersøkelse av et yngre diabetesmateriale med tanke på nefropati og andre mikrovasculære komplikasjoner og med vekt på risikofaktorer (se egen rapport fra Skrivarhaug).

14 14 Jeg har deltatt i Advisory Board i EU-prosjektet Eurodiab Tiger (Type 1 Genetic Epidemiology Resource), vært 1.-opponent i noe så sjeldent som en doktoravhandling om type 2 diabetes i de palestinske områder, er medlem av Medisinsk fagråd i Norges Diabetesforbund og ansvarlig for internettsidene til Tematisk Forskningsområde Diabetes, UiO. 1. Miljøfaktorer og barnediabetes. Dr. philos. Lars Chr. Stene baserte sin doktoravhandling på prosjektet og det kommer flere publikasjoner fra den landsomfattende case-control-studie på risikofaktorer for type 1 diabetes hos barn og unge og fra koblingen med Medisinsk fødselsregister. Forskningen omkring etiologien til type 1 diabetes kan utvikles i flere retninger og man forventer spennende forskning og resultater i samarbeid med våre partnere i genetikkmiljøet og i samarbeid med Camilla Stoltenberg og Per Magnus ved Nasjonalt folkehelseinstitutt (se egen rapport fra Lars Christian Stene). 2. Norsk Diabetesregister. Norsk Diabetesregister har lagt opp ny protokoll for registrering av nyoppdaget diabetes under 18 år inklusive biologiske prøver i samarbeid med Norsk Studiegruppe for barnediabetes. Vi har fått inn i ledergruppen professor Pål R. Njølstad, Barneklinikken, Haukeland sykehus og professor Dag Undlien, Institutt for medisinsk genetikk, Ullevål universitetssykehus. Den nye protokollen innbærer nærmere karakterisering og klassifisering av pasientene klinisk, genetisk og immunologisk og gir svært gode muligheter for forskning omkring genetiske og ikke-genetiske årsaksfaktorer for type 1 diabetes. Registeret har publisert en flat insidenskurve i 10-årsperioden , men det har i årene vært en markert økning av insidensraten uten at man hittil har villet publisere konklusivt. 3. EURODIAB TIGER (Type 1 diabetes Genetic Epidemiology Resource - A Concerted Action sponsored by the European Union). Den norske insidens-studien på barnediabetes inngår i en multinasjonal studie (EURODIAB ACE, senere endret navn til EURODIAB TIGER) som har omfattet flere ulike underprosjekter. Vi deltar fortsatt i den basale insidensregistreringen, men det er usikkert hvilken retning samarbeidet i denne gruppen nå vil ta. 4. Prognosen ved type 1 diabetes. Prosjektet er en oppfølgingsundersøkelse av et yngre diabetesmateriale med tanke på nefropati og andre mikrovasculære komplikasjoner og med vekt på risikofaktorer. I tillegg til å følge opp et yngre diabetesmateriale som gjennomgikk en tverrsnittstudie for ti års siden, vil man sammenligne denne kohorten mot eldre kohorter for å finne ut om insidensen av nefropati har endret seg og evt bakgrunnen til dette. Det inngår også en mortalitetsstudie i prosjektet. Se egen rapport fra Torild Skrivarhaug. 5. Diverse. Vår gruppe er medarbeidere i planleggingen av HUNT 3 med forsøk på å gjennomføre en populasjonsbasert screening på type 2 diabetes under 20 år alder og i gjennomføringen av MIDIA (Miljøårsaker til type 1 diabetes) som er en nyfødtkohortstudie på miljøårsaker til type 1 diabetes ledet av Kjersti Skjold Rønningen. Det fokuseres spesielt på enterovirusinfeksjoner. Det er også i 2002 gjennomført en pilotstudie av prevalens av type 2 diabetes 0-18 år i Norge (upublisert).

15 15 Geir Joner (54) er født i Hamar. Han har arbeidet som barnelege ved Haukeland sykehus, Rikshospitalet, Østfold sentralsykehus, Aker sykehus og er ass.avdelingsoverlege ved Barnemedisinsk avdeling på Ullevål sykehus. Han ble dr.med. i 1992 og professor I kompetent etter søknad i Han har langvarige meritter i diabetesepidemiologisk forskning og har sammen med professor dr.med. Oddmund Søvik, Universitetet i Bergen etablert Det Norske Diabetesregisteret. Han leder epidemiologi-forskningen ved senteret, Norsk Diabetesregister inkl. Diabetes Familieregisteret og veileder to av senterets stipendiater. Rapport fra Bente Kilhovd: Er advanced glycation end products (AGEs) en viktig faktor i utviklingen av atherosklerotiske komplikasjoner ved diabetes? Det er tidligere vist at hyperglykemi er en av de viktigste årsakene til mikrovaskulære komplikasjoner ved diabetes som nefropati, retinopati og nevropati. Hyperglykemi knyttes også til utvikling av makrovaskulære komplikasjoner som hjerteinfarkt, slag og perifer vaskulær sykdom, som alle bidrar til at pasienter med diabetes har høyere dødelighet enn jevnaldrende ikke-diabetikere. Mekanismene for hvordan hyperglykemi virker, er fortsatt til en stor del ukjent. AGE dannes ved at glukose eller reaktive nedbrytningsprodukter av glukose binder seg til frie aminogrupper i proteiner og lipider i en ikke-enzymatisk prosess (Maillard reaksjonen). Det dannes til slutt irreversible forbindelser AGEs. AGE-produkter danner kryssbindinger mellom proteiner, for eksempel i kollagen og kan bidra til karskade. Binding av AGE til spesifikke reseptorer fører til aktivering av transkripsjonsfaktorer og derpå følgende dannelse av inflammasjonsmediatorer og adhesjonsmolekyler som bl.a. deltar i atheroskleroseutvikling. Spørsmålet om hvorvidt AGE kan bidra til utvikling av makrovaskulære komplikasjoner er belyst i flere kliniske materialer ved anvendelse av en metode for måling av serumnivåer av AGEs målt med polyklonalt anti-age antistoff, og et assay for måling av en spesifikk AGEforbindelse, Ν ε -(carboxymethyl)lysin (CML), utviklet av Tore Julsrud Berg og medarbeidere. Vi har undersøkt serumprøver fra pasienter i OCTOPUS-studien, og finner forhøyet nivå av både AGE og CML i forhold til ikke-diabetiske kontroller. Økningen er tilsvarende type 1 diabetes. Serum AGE, men ikke CML, er høyere hos pasienter med type 2 diabetes og hjerte- /karsykdom enn hos pasienter uten i denne gruppen. Kan serumnivå av AGE predikere utvikling av hjerte-/karsykdom? Vi har målt serumnivåer av AGE hos pasienter med type 2 diabetes og ikke-diabetiske personer fra Finland. En artikkel om resultatene hos ikke-diabetiske personer er nå under bearbeiding i samarbeid med prof. M. Laakso, Kuopio, Finland. Serumnivåer av AGE ved start og etter 54 måneder er målt hos pasienter inkludert i Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) studien i Norge (n=42). AGE stiger over tid, men stigningen er signifikant lavere hos de pasientene som fikk behandling med ramipril enn hos

16 16 de som fikk placebo. Dette kan være av betydning for den gode effekten ramipril har i å hindre nye kardiovaskulære hendelser. En artikkel om dette funn er nå akseptert for publisering. Metode-utvikling: Det polyklonale antistoffet gjenkjenner CML, men også noe mer, og det er økende interesse for non-cml varianter av AGE. Vi har utviklet et assay for måling av ett av dem, methylglyoxal modifisert hydroimidazolone. Med dette assay har vi funnet et signifikant høyere nivå av hydroimidazolone hos pasienter med type 2 diabetes i forhold til ikkediabetiske kontroller. En artikkel om dette emnet ble akseptert for publisering in Metabolism i Veiledere i prosjektet: Prof. Dr.med. Kristian F. Hanssen, Endokrinologisk seksjon, Medisinsk klinikk og Prof. Dr. med. Kåre I. Birkeland, Medisinsk poliklinikk. Bente Kilhovd (45) spesialist i indremedisin 1997.Spesialist i endokrinologi Stipendiat lønnet av Stiftelsen Helse og Rehabilitering via Norges Diabetesforbund i perioden jan.-98 til juni 2001, her inkludert 6 mnd. vikariat som overlege på Hormonlaboratoriet. Fra juni 01 i grenstilling i endokrinologi ved Aker universitetssykehus avbrutt av 10 måneders permisjon finansiert av Norges Diabetesforbund, Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus og FAS, Aker universitetssykehus HF. Regner med å levere avhandlingen i løpet av Rapport fra Jakob Roald Larsen: Effekten av langvarig intensivert insulinbehandling på metabolsk kontroll og mikrovaskulære og makrovaskulære komplikasjoner. 18 års oppfølgning av Oslostudien. Vi har påvist en signifikant sammenheng mellom langvarig hyperglykemi og utvikling av coronar atheromatose. Vi er nå i ferd med å karakterisere typen atherosklerotiske plakk og fordelingen i de forskjellige koronarkarene. Disse undersøkelsene gjøres under ledelse av Murat Tuzcu, Department of Cardiovascular Medicine, Cleveland Clinic. De kan også sammenligne funnene med det man finner hos friske hjerter av samme alder og kjønn som hos våre pasienter. På dette prosjektet samarbeider jeg med Magne Brekke, Harald Arnesen, Leiv Sandvik, Kristian Hanssen og Knut Dahl-Jørgensen. Vi har også gjort ultralydundersøkelser av halskarene (IMT) på pasientene i Oslo-studien. Disse undersøkelsene vil også bli relatert til blodsukkerkontroll over tid og vi ønsker å se på hvordan disse undersøkelsene samsvarer med utbredelsen av atheromatose i kransarteriene. Lise Bergengen har utført IMT undersøkelsen og analysene av bildene er gjort i Tromsø av Eva Stensland-Bugge. Vi har også vist at det er en sammenheng mellom 18 års blodsukkerkontroll og diabetisk neuropati. Nå holder vi på med å bearbeide dataene fra undersøkelsene vi har gjort på det autonome nervesystemet. På denne delen av prosjektet samarbeider jeg med Hans Sjøholm, Leiv Sandvik, Kristian F. Hanssen, Tore Julsrud Berg og Knut Dahl-Jørgensen.

17 17 Jakob Roald Larsen (48) er spesialist i barnesykdommer. Han er ansatt ved Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus siden januar 1999 som stipendiat lønnet av Stiftelsen Helse og Rehabilitering/Nasjonalforeningen for folkehelsen. Rapport fra Torild Skrivarhaug: Prognosen ved type 1 diabetes. Er det færre type 1 diabetikere som får komplikasjoner i form av nefropati, retinopati og tidlig død? Hvis det er slik, hva er årsaken til dette? 12 års oppfølging av en norsk tverrsnittskohort. Prosjektet består av to-komponenter. 1. En oppfølgningsundersøkelse av en gruppe diabetikere som fikk type 1 diabetes som barn, i perioden Denne gruppen ble undersøkt av Dr. Geir Joner i Av de 371 pasientene som deltok sist er 8 døde og 5 bosatt utenlands. 299 pasienter er nå undersøkt. De er gjennomsnittlig 31,8 år ( 20-42,3) og har hatt diabetes i 22,5 år (18,2 29,3). Proteinuri er påvist hos kun 6,7% av deltagerne og mikroalbuminuri hos 13,7%. Foreløpig er det analysert fundus bilder på 174 pasienter: 12 (7,5% ) av pasientene har ikke retinopati. 150 (86,2%) har non-proliferative retinopati, 11 (6,3%) har proliferative retinopati, 1 (0,6%) er blind og 116 (66,7%) har diabetisk maculopati. Når dataanalysene er ferdig, vil vi kunne uttale oss om risikofaktorer for å få mikrovasculære komplikasjoner. Undersøkelsen vår viser at det er en lav prevalens av nefropati etter 22 år med type 1 diabetes mellitus. Den høye prevalensen av retinopati samsvarer med funn i andre land. 2. En mortalitetsstudie som innefatter alle de barna i Norge som fikk type 1 diabetes mellitus i perioden Kohorten består av 1914 pasienter. Vi ser på relativ dødelighet for begge kjønn og på dødsårsaker. Dette arbeidet pågår. Veiledere i prosjektet er: Ass. avdelingsoverlege dr.med. Geir Joner, Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus, seksjonsoverlege dr.med. Hans-Jacob Bangstad, Barnesenteret, Ullevål universitetssykehus, statistiker dr.ph. Leiv Sandvik, FUS, Ullevål universitetssykehus, prof. dr.med. Kristian F. Hanssen, Endokrinologisk seksjon, Medisinsk klinikk, Aker universitetssykehus Medarbeidere: Øyelege og stipendiat Dag Fosmark analyserer fundusbildene. Torild Skrivarhaug (40) cand.med Hun har arbeidet som kommunelege i Nordreisa og var ansatt ved Regionsykehuset i Tromsø , først et år ved kirurgisk avdeling og resten av tiden ved barneavdelingen. Spesialist i barnesykdommer Er ansatt ved Diabetesforskningssenteret Aker og Ullevål universitetssykehus som lønnet stipendiat av Norsk Diabetesforbunds fond for vitenskapelig forskning. Rapport fra Lars Christian Stene: Tvillingstudier og økende forekomst i mange land viser at både genetiske og ikke-genetiske (miljø) faktorer er viktige i utviklingen av type 1 diabetes. Vi vet mye om de viktigste genetiske faktorene, men svært lite om hvilke miljøfaktorer som kan påvirke risikoen for å utvikle type 1 diabetes. Siden prosessen som leder til type1 diabetes pågår i lengre tid forut for klinisk debut, undersøker vi om forskjellige faktorer omkring fødsel og tidlig barnealder

18 18 kan være assosiert med risiko for å få sykdommen, eventuelt i samspill med genetiske faktorer. Tidlig ernæring og arv ved utvikling av type 1 diabetes. Dette er et nytt prosjekt som er basert på erfaringene doktorgradsarbeidet mitt (Vest-Agder studien og kobling mellom Norsk diabetesregister og Medisinsk fødselsregister). Vi har gjennomført en stor, landsdekkende case-control studie basert på tilfeller av type 1 diabetes registeret i Norsk diabetesregister samt kontroller trukket fra folkeregisteret. Fordi vi ønsker å studere interaksjoner mellom gener og miljø kreves langt større utvalgsstørrelse enn tradisjonelle undersøkelser. I løpet av høsten og vinteren 2001/2002 rekrutterte vi 545 tilfeller og 1668 kontroller som leverte munnhuleprøve for DNA ekstraksjon, og svarte på spørreskjema om tidlig ernæring og miljøforhold. DNA ble ekstrahert fra de aller fleste før utgangen av Ekstraksjon av DNA fra munnhuleprøver gjøres i Kjersti Skjold Rønningens laboratorium ved Nasjonalt folkehelseinstitutt, hvor vi også planlegger HLA genotyping. Genotyping av en genetisk markør i insulingen regionen (INS VNTR) er satt i gang ved Hormonlaboratoriet i samarbeid med Per Medbøe Thorsby og Jens Petter Berg. INS VNTR har var vist seg å være assosiert med fødselsvekt, og i tillegg er ulike alleler assosiert med risiko for henholdsvis type 1 og type 2 diabetes. Ved å koble deltakerne mot Medisinsk fødselsregister vil vi få opplysninger om fødselsvekt, mors alder ved fødsel og andre mulige faktorer som har vært satt i sammenheng med risiko for type 1 diabetes. Dette blir derfor en unik mulighet til å undersøke den samlede effekten av markører for tidlig miljøeksponering og gener ved utvikling av type 1 diabetes. Basert på lovende resultater fra Vest-Agder studien har vi også planer om å type for polymorfismer i vitamin D reseptor genet. Blant miljøfaktorer er vi spesielt opptatt av bruk av tran tidlig i livet. Tran er en viktig kilde til både vitamin D og de langkjedede omega-3 fettsyrene eicosapentaenoic acid og docosahexaenoic acid (DHA) som alle har immun-modulerende egenskaper som kan være relevante ved forebygging av type 1 diabetes. Sammenhengen mellom atopiske lidelser, både hos barnet selv og i familien, og risiko for type 1 diabetes hos barn er også et felt av interesse. Dette kan kaste nytt lys over betydningen av ballansen mellom to ulike typer T-hjelperceller, Th1 og Th2, og eventuelle felles arvelige faktorer ved utviklingen av disse sykdommene. Denne studien blir den første grundige undersøkelse av samspill mellom spesifikke gener og miljøfaktorer ved utviklingen av type 1 diabetes. Studieopphold i USA. Siden høsten 2002 har jeg hatt studieopphold ved Barbara Davis Center for Childhood Diabetes i Denver, USA. Dette er en av de ledende institusjoner for forskning på årsaker til og forebygging av type 1 diabetes. Her jobber jeg med en prospektiv undersøkelse av barn med arvelig bestemt økt risiko for type 1 diabetes, der vi bruker betacelleautoimmunitet som endepunkt. De aller fleste som utvikler type 1 diabetes går først gjennom en pre-klinisk fase med beta-celleautoimmunitet ( prediabetes ). Det defineres ved positivitet for en eller flere av tre autoantistoffer som er forbundet med høy risiko for å utvikle type 1 diabetes. I samarbeid med prosjektleder Marian Rewers, George Eisenbarth og andre er jeg for tiden ansvarlig for å utføre nøstede case-control studier av virusinfeksjoner (enterovirus mrna, rotavirus antistoffer) som mulige risikofaktorer for betacelleautoimmunitet. Laboratoriearbeidet gjøres ved Center for Disease Control and prevention (CDC) i Atlanta, mens jeg har ansvar for valg av kontroller, sending av prøver samt dataanalyse. For å videre belyse mulige sammenhenger mellom perinatale faktorer og type 1 diabetes, som vi blant annet fant i mitt doktorarbeide, vil jeg også gjøre en kohorte analyse av perinatale faktorer og beta-celleautoimmunitet. Parallelle studier blir også gjort

19 med cøliaki assosiert autoimmunitet (antistoffer mot ensymet tissue transglutaminase ), for å sette dette i en mer generell sammenheng av relevans for autoimmune sykdommer. Denne undersøkelsen, som heter Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY) er nå del av en multicenter studie i samarbeid med flere av de fremste forskerne innen årsaker til type 1 diabetes både i Europa og USA. Lars Christian Stene (31) er cand. scient. med hovedfag i ernæringsfysiologi fra Institutt for ernæringsforskning, Universitetet i Oslo Fra 1997 til 1998 arbeidet han som vit. ass. ved institutt for ernæringsforskning. Fra 1998 har han jobbet han med epidemiologiske studier av mulige årsaker til type 1 diabetes, og han disputerte for doktorgraden ved Universitetet i Oslo i juni Siden 2002 har han vært postdoktorstipendiat med midler fra Norges forskningsråd. Fra august 2002 har han hatt forskningsopphold ved Barbara Davis Center for Childhood Diabetes i Denver, USA. 19 Rapport fra Per Medbøe Thorsby: Undersøkelse av genvariasjoner med betydning for utviklingen av diabetes mellitus og sykdommens komplikasjoner. Type 2 diabetes finnes hos ca 100 mill mennesker på verdensbasis og hos ca personer i Norge. Ifølge Nord-Trøndelags undersøkelsen har prevalensen av sykdommen steget med 16% på 10 år uten at de diagnostiske kriterier har endret seg. Økningen synes særlig sterk i de yngre aldersgrupper. Sykdommen rammer stort sett personer over 40 år og er assosiert med alvorlige metabolske forstyrrelser. En rekke pasienter med type 2 diabetes har utviklet senkomplikasjoner av sykdommen, i form av mikro- eller makrovaskulære symptomer, allerede på diagnosetidspunktet. Type 2 diabetes gir en betydelig overdødelighet i forhold til normalbefolkningen, først og fremst av hjerte-/ karsykdom. Familie- og tvillingstudier har vist at type 2 diabetes har en betydelig genetisk komponent. For en rekke gener med patofysiologisk betydning for type 2 diabetes er det funnet svake assosiasjoner mellom spesifikke varianter i disse genene (polymorfismer) og pasienter med type 2 diabetes, men man har ennå ikke lykkes i å finne de gener som sikkert er en medvirkende årsak til sykdommen, bortsett fra for noen helt spesielle undergrupper (MODY). Det er på denne bakgrunn interessant å studere nærmere polymorfismer hos type 2 diabetikere og deres patofysiologiske og kliniske betydning. Hormonlaboratoriet og Aker Diabetes Forskningssenter samarbeider med HUNT (Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag) og studerer frekvensen av aktuelle polymorfismer hos type 2 diabetikere i forhold til en normalbefolkning. Vi ser på hvorvidt disse er assosiert til sykdom og komplikasjoner hos pasientene. Dette vil på sikt kunne hjelpe oss i å stille en mer nøyaktig diagnose basert på genetiske karakteristika og muligheten til å sette inn ekstra tiltak for de som en vil forvente får komplikasjoner. Fullstendige resultater fra undersøkelser på polymorfismer i PPAR-y genet presenteres i 2003, men de foreløpige resultatene viser at en variasjon i genet beskytter mot type 2 diabetes. OCTOPUS. Vi er i ferd med å avslutte studien av 55 pasienter med type 2 diabetes, som har vært fulgt ved Diabeteslaboratoriet ved Hormonlaboratoriet i 10 år. Vi har sett på insulinsekresjon og insulinresistens med hyper- og euglykemisk clamp teknikker, glukagon

20 stimulert c-peptid test etc. Dessuten oppsummerer vi mikro- og makro-vaskulære senkomplikasjoner med hensyn på metabolsk kontroll. Vi har også sett på insulin absorpsjon i et underutvalg, spesielt i forhold til overvekt. Resultatene viser at insulinresistensen er uendret over tid på tross av vekt økning. Rask insulin sekresjon er fortsatt mulig dersom man stimulerer β-cellene med glukagon eller arginin, mens den glukose stimulerte insulinfrigjøringen nærmest er opphevet etter 17 år med diabetes. Variasjoner i insulin genet assosiert til vektøkning. Vi har sett på en variasjon i insulin genet (VNTR) hos en gruppe ungdommer gjennom pubertet. Det ser ut til at en bestemt variasjon, som muligens gir økt insulin produksjon, fører til større vektoppgang i pubertet og at vektoppgangen skyldes økt andel fett på kroppen. Type 1 diabetes og miljøfaktorer. I samarbeid med Nasjonalt folkehelseinstitutt undersøker vi genetiske variasjoner i vitamin D reseptor hos pasienter med type 1 diabetes og en kontroll populasjon fra Vest-Agder fylke. Det kan se ut til at noen variasjoner i vitamin D reseptor beskytter mot type 1 diabetes. Dette er nå utvidet til et landsomfattende prosjekt hvor vi også ser på variasjoner i insulin genet. MODY. Man har funnet at MODY (maturity onset diabetes of the young) er en autosomalt dominant arvelig form for type 2 diabetes og det er til nå karakterisert 5-6 genetisk forskjellige MODY varianter. MODY utgjør ca 1-3% av pasienter med type 2 diabetes. Hormonlaboratoriet samarbeider med barneavdelingen ved Haukeland sykehus i å karakterisere pasienter med MODY. Medarbeidere i prosjektene: Kristian F. Hanssen, Kåre I. Birkeland, Jens Peter Berg, Kristian Midthjell, Lars Christian Steene, Dag E. Undlien og Pål Njølstad Per Medbøe Thorsby (38) er fra Oslo. cand. med. 1992, Kreftregisteret 1994, Ass. lege Aker universitetssykehus Stipendiat lønnet av Novo Nordisk Ass.lege ved Hormonlaboratoriet Universitetsstipendiat -99. Ass. lege og seksjonssjef for forskning ved Hormonlaboratoriet Universitetsstipendiat og seksjonssjef for forskning ved Hormonlaboratoriet Rapport fra Anne Marie Aas: Vi mottok i 2002 støtte fra FAS og Diabetesforskningssenteret ved Aker og Ullevål universitetssykehus til oppstart av et doktorgradsprosjekt. Prosjektet har foreløpig fått tittelen: Betydning av behandlingsvalg, fettvevshormoner og genetikk for utvikling av overvekt og type 2 diabetes. Professor dr.med. Kåre I. Birkeland er hovedveileder. Universitetsstipendiat og lege Per Medbøe Thorsby (Hormonlaboratoriet) er biveileder. Dr.gradsprosjektet bygger delvis på funn fra AKTIV-studien (en livsstilsintervensjonsstudie ved type 2 diabetes) og delvis på relevante genetiske analyser i HUNT- materialet. Vi ønsker å undersøke følgende problemstillinger: