Cystisk fibrose. Gastrointestinale manifestasjoner. Egil Bakkeheim, Overlege, PhD Norsk senter for cystisk fibrose Kvinne og Barne-klinikken

Transkript

1 Cystisk fibrose Gastrointestinale manifestasjoner Egil Bakkeheim, Overlege, PhD Norsk senter for cystisk fibrose Kvinne og Barne-klinikken

2 Cystisk fibrose Disposisjon: Bakgrunn Pankreasfunksjonen Andre gastrointestinale manifestasjoner Leversykdom Overlege Egil Bakkeheim, Kvinne og Barne-klinikken

3 Genetikk ved Cystisk Fibrose (CF) Genet lokalisert på den lange armen til kromosom 7 i > 1800 kjente mutasjoner vanligste mutasjon delta-f508 (60-70%) Forskjeller i genotype forklarer bare delvis forskjeller i sykdomsbilde (fenotype) Genet koder for proteinet cystisk fibrose transmembrankonduktivitetsregulator (CFTR), som fungerer som en kloridkanal på overflaten til epitheliale celler.

4 Genetikk

5 Transmembrankonduktivitetsregulator (CFTR)-funksjon Once the functional level of CFTR is below approximately 5%, patients manifest the syndrome of CF. ( from Davis PB. Cystic fibrosis since Am J Respir Crit Care Med 2006;173: )

6 Cystisk fibrose Rammer flere organer samtidig (bukspyttkjertel, lunger, lever) Variabelt sykdomsbilde, men generelt en alvorlig sykdom med redusert livskvalitet og redusert forventet levealder. Pasienten tilbys et omfattende behandlingsopplegg fra diagnosetidspunkt. Viktig med god ernæringssituasjon (BMI er korrelert med overlevelse) Simmonds et al; ERJ Sep 10; 2010

7 Gastrointestinale manifestasjoner

8 Mekanismer ved malabsorpsjon ved CF Unormal CFTR-funksjon i pankreasutførselganger Redusert pankreasenzymproduksjon (lipase, colipase) Redusert sekresjon av bicarbonat fra pankreas (acidose i duodenum og jejunum) Utfelling av gallesyrer Redusert opptak av lange fettsyrer Nedsatt motilitet i tarm og økt transittid i tynntarm

9 Pankreasfunksjon Pankreasinsuffisens (PI) Alvorlig eksokrin pankreassykdom med dokumentert malabsorpsjon av næringsstoffer. Krever tilskudd av pankreasenzymer til måltider. Pankreassuffisiens (PS) Mild eller moderat eksokrin pankreassykdom, ikke alvorlig nok til å resultere i malabsorpsjon. Krever ikke tilskudd av pankreasenzymer til måltider.

10 Cystisk forandret pankreas (ultralyd)

11 Cystisk forandret pankreas (CT)

12 Pankreasinsuffisiens (PI) ved CF Tidlige symptomer 59 % av spedbarn etter 7 uker 79 % av spedbarn ved 6 måneder 92 % av spedbarn ved 1 års alder 85 % har pankreasinsuffsiens (av alle diagnostiserte (også etter 1 års alder)). Median overlevelse er lavere ved PI

13 Malabsorpsjonsymptomer ved PI Failure to thrive; selv om adekvat næringsinntak (ulvehunger) Voluminøse, ofte fettrike avføringer Lave verdier av fettløselige vitaminer (A, D, E, K) Ødemer Anemi Rektalprolaps

14 Diagnostikk av PI Åpenbare symptomer Vekttap mellom fødsel og diagnose Fecal elastase (Elastase-1 i avføring) Test på eksokrin pankreasfunksjon. Kvantiterer et pankreasspesifikt enzym (Elastase-1) i avføring. Avføring sendes til laboratoriet (RH eller Aker SH) uten tilsetning. < 200 mikrogram Elastase-1/gram fæces indikerer eksokrin pankreassvikt. Hos pankreasinsuffisiente CFpasienter sees oftest betydelig lavere verdier. Obs sen utvikling av PI. Symptomer: undersøk elastase! Fecal fettanalyse?

15

16 Pankreasenzymer Alle pasienter med PI skal ha pankreasenzymer til alle måltider inkludert småmåltider og snacks. Til mat og drikke som har sukkerarter som eneste energigivende næringsstoff trengs ikke enzymer, f.eks. frukt, grønnsaker og saft. Enzymgranula må ikke tygges/knuses. Dosering avhengig av matmengde (først og fremst fettinnholdet). I tillegg individuelle forskjeller mht enzymbehov.

17 Dosering av pankreasenzymer Veiledende dosering: IE lipase/gram fett i kosten (snitt 1800 IE lipase/g fett). Spedbarn: Initial dose 2500 IE lipase per ml morsmelk (1/2 ms Creon für Kinder eller ¼ kapsel Creon ) < 4 år: 1000 IE lipase/kg kroppsvekt/måltid > 4 år: 500 IE lipase/kg kroppsvekt/måltid Totalt enzyminntak bør vanligvis ikke overstige IE lipase/kg kroppsvekt/døgn

18 Fallgruver ved PI Tilskudd av pankreasenzymer kan ha bivirkninger (obstipasjon, fibroserende colopati (har noen sett det?). Sverige doserer opp mot lipaseenheter/kg/døgn. Ikke alle gastrointesinale symptomer ved CF skyldes PI Enzymer gitt i høyere doser vil ikke alltid løse problemet. Vurder behandling med antacida/ppi Pasienter med steatorè vil ikke nødvendigvis ha nytte av økt enzymtilskudd.

19 Dårlig respons på enzymbehandling? Redusert sekresjon av bicarbonat fra pankreas med acidose i duodenum og jejunum (dårlig enzymfunksjon) Laktoseintoleranse Enteral bakteriell infeksjon Parasitter (Giardia lamblia) Bakteriell overvekst i tarm Biliær sykdom, Cholestase Cøliaki Korttarmsyndrom (Post mekonium-ileus) IBD (Inflammatorisk tarmsykdom)

20

21 Co-morbiditet mellom eksokrin og endokrin pankreasfunksjon CF-relatert diabetes (CFRD) er vanligvis begrenset til CF pasienter med PI. Til forskjell fra eksokrin PI begynner CFRD gjerne i ungdomsalder og prevalensen av CFRD øker gjennom voksen alder. CFRD er en voksende klinisk utfordring Ofte asymptomatisk (må regelmessig følge HbA1c/OGTT) Assosiert med malnutrisjon og dårligere overlevelse Økt risiko for mikrovaskulære komplikasjoner

22 CRFD-patogenese Horm Res Paediatr. 2010;73(1):15-24

23 Screening for CFRD 126 mg/dl = 7 mmol/l 200 mg/dl= 11.1 mmol/l North American CF Consensus Committee 2010

24 Andre gastrointestinale manifestasjoner Mekoniumileus (15%) Gulsott (icterus) hos nyfødte Pankreatitt Gallestein Invaginasjon Obstipasjon DIOS (Distalt intestinalt obstruksjonssyndrom)

25 Gastroøsofagal refluks 25% av alle CF-pasienter (50% av disse utviker øsofagitt) Obs atypiske symptomer som anorexi, vekttap, hoste, gjentatte infeksjoner, redusert lungefunksjon og anemi (blødning) Multifaktoriell årsak, nedsatt sfincterfunksjon, torakal hyperinflasjon, multifarmasi Behandling med antacida, protonpumpehemmere, evt kirurgi

26 Distalt intestinal obstruksjonssyndrom (DIOS) Avgrensing mot colonobstipasjon som er den hyppigste gastrointestinale komplikasjon ved CF DIOS: Komplett eller partiell intestinal obstruksjon, akkumulert mukofekalt materiale i distale ileum, coecum og colon ascendes. CF-spesifikk sykdom. Hyppigst hos PI, men forekommer også ved PS. Norge: 7 års prevalens ca 26% hos voksne. Tidsskr Nor Laegeforen Feb 28;116(6): Europa: Insidens på 6.2 (95% konfidensintervall, ) episoder per 1000 pasientår. J Pediatr Gastroenterol Nutr Jan;50(1):38-42.

27 DIOS; risikofaktorer Alvorlig genotype PI Dehydrering Tidligere mekoniumileus Tidligere DIOS CFRD (Cystisk Fibrose Relatert Diabetes) Post organ transplantasjon

28 DIOS diagnose Klinisk undersøkelse av (CF-) lege Adominal røntgen Fecal oppfylning i høyre nedre kvadrant Luft-væske-speil i tynntarm Rtg. Tarmpassasje med gastrografin kan være diagnostisk og terapeutisk

29 DIOS 13 år gammel gutt. Tidl op.mekoniumileus, tynntarmsileus ved 10 års alder. Nå 12 timer sykehistorie med magesmerter nedre høyre kvadrant.

30 DIOS Ca 12 timer etter beh med Laxabon, iv. væske og rtg. Tarmpassasje med Gastrografin. Passasje av kontrast til tykktarm. Reduserte luft/væskespeil

31 DIOS; Differensialdiagnoser Obstipasjon Appendicitt Appendikulær abscess Mucocele i appendix Invaginasjon Morbus Crohn Malignitet

32 CF leversykdom I/4 av alle CF-pasienter Tidlig komplikasjon, debut første 10 leveår Ofte asymptomatisk (rutinemessig årlig kontroll av UL abdomen og biokjemiske leverprøver) Vanligste presentasjon: Tilfeldig funn av abnormale leverfunksjonsprøver eller hepatomegali Største kliniske problem er tidlig utvikling av levercirrhose og portal hypertensjon Leverfunksjonssvikt kommer gjerne sent i livet

33 Leversykdom ved CF Major hepatic manifestations in cystic fibrosis Liver disease in cystic fibrosis. Colombo, Carla Current Opinion in Pulmonary Medicine. 13(6): , November DOI: /MCP.0b013e3282f10a16 2

34 Utvikling av leversykdom ved CF Evolution of liver disease in cystic fibrosis Liver disease in cystic fibrosis. Colombo, Carla Current Opinion in Pulmonary Medicine. 13(6): , November DOI: /MCP.0b013e3282f10a16 3

35 CF leversykdom

36 Risikofaktorer; leversykdom ved CF Risk factors for the development of liver disease in cystic fibrosis patients Liver disease in cystic fibrosis. Colombo, Carla Current Opinion in Pulmonary Medicine. 13(6): , November DOI: /MCP.0b013e3282f10a16 4

37 Noen komplikasjoner av leversykdommen Øsofagusvaricer Nedsatt hepatisk aktivitet Levercarcinom Gastroskopi (med sklerosering og ligering) Albumin, INR og andre blødningsparametre Alfa-føtoprotein, biopsi Trombocytopeni og leukopeni Sekundært til hypersplenisme

38 Diagnose av leversykdom 2 kriterier må være oppfylt Klinisk hepatomegali bekreftet ved ultralyd Persisterende abnormale leverprøver (ASAT, ALAT, gamma-gt) i minst 3 prøver i løpet av 12 mnd. Ultralydpåviste leverforandringer (økt ekkogenisitet, nodulae, portal hypertensjon) Lever biopsi med typiske histologiske forandringer (obs risiko for feildiagnostikk)

39 Flow chart for CF-associated liver disease. Abbreviations: ALT, alanine transaminase; ALP, alkaline phosphatase; AST, asparate transaminase; CFLD, Cystic Fibrosisassociated liver disease; GGT, gamma glutamyl transpeptidase; LD, liver disease; PHT, portal hypertension; UDCA, ursodeoxycholic acid; US, ultrasonography. J Cyst Fibros Jun;10 Suppl 2:S29-36J 36

40 Behandling av leversykdom Ursodeoxycholsyre Forsinker sannsynligvis utvikling av leversykdommen Skal startes så snart diagnosen av leversykdom er klar Dosering URSOFALK 20 mg/kg 30 mg/kg : 2 (-3) doser daglig -Levertransplantasjonsutredning må vurderes fortløpende etter som sykdommen utvikler seg.

41 Når henvise for utredning av lever- TX Fremskreden hepatisk dysfunksjon (albumin >30 g/l) Asictes og/eller icterus Ukontrollerte variceblødninger Alvorlig malnutrisjon Betydelig nedsatt livskvalitet Redusert lungefunksjon (FEV1/FVC <50%) Må vurdere om det skal gjøres bare lever-tx eller kombinert lever- og lunge- (+/- hjerte-) TX