Immunterapi: En revolusjon for Kre5behandling

Transkript

1 Immunterapi: En revolusjon for Kre5behandling Imperial College London Else Marit Inderberg Sec2on for Cellular Therapy Oslo University Hospital-Radiumhospitalet Immunologiens Dag 2016

2 Agenda Immunrespons mot kre4 Hva er immunterapi? Li8 historie Kre4vaksiner An<stoff Celleterapi Kombinasjoner

3 Hva er kre4? Kre4 er ukontrollert cellevekst i kroppen Kre4celler kan vandre fra der de oppstår og spre seg <l andre steder i kroppen Normal celle Gene;sk skade Kre4celler

4 Naturlig immunrespons T c T c T c Effektor T celle Hjelper B-celler til å produsere antistoff T c Hukommelses Tc Husker antigen og kan svare raskt på nye angrep 1 Dendrittcelle (DC) fanger og prosesserer fremmed materiale 2 DC presenterer fremmed antigen til T celle T c T c 3 Aktiverte T celler frigir cytokiner som stimulerer immunrespons, T-celle vekst og modning T c T c Regulerende Tc produserer cytokiner som kontrollerer immunresponsen Dreper Tc Angriper og dreper fremmede celler eller patogener

5 Kre4- og immunforsvarssyklusen Chen and Mellman, 2013

6 T-celler i tumor er vik;ge for overlevelse T-cell infiltra;on in tumour microenvironment Al-Shibli 2008, Clin Cancer Res

7 Hva er immunterapi? Strategier for å gjøre immunforsvaret sterkere slik at det kan bekjempe kre4. Hvorfor immunterapi? Fordi immunsystemet er veldig spesifikt og kan utrydde kre4 med minimal skade på andre normale celler. Immunsystemet har hukommelse

8 Li8 historie Coley s Toxin injecting patients with a mixture of heat-killed bacteria 1890 Immunity to tumour cells tumour antigens exist 1953 BCG inhibits tumour growth in mice 1959 T-cell receptor discovered st Monoclonal Antibody approved by FDA for lymphoma st cancer vaccine approved by FDA Provenge st FDA approval of anti PD Paul Erlich Immune cells patrol the body for cancer cells Dendritic cells Described by Steinman and Interferon Cohn discovered. Cytokine becomes non-specific immunotherapy 1st Humanized Antibody approved by FDA 1st cancer vaccine approved in Russia: Oncophage 1st FDA approval of immunomodulating Ab

9 Svingende holdninger <l immunterapi mot kre tallet: JA (Coley s toxin) : NEI (Coley s toxin ikke veldig effektiv, toksisk, Erlich) 1950-tallet: NEI (men Burnet s tolerance theory ) 1960-tallet: JA (Burnet s immunosruveillance theory, tumorantigen) : NEI (Mus uten immunsystem ikke mer kreft, autoimmunitet) : JA? (Tumor har mutasjoner, toleranse) : JA!!! (DC kan presentere Ag, mus uten immunsystem mer kreft Medfødt immunsystem Tumor kan unngå immunsystemet : Ja, men skuffende effekt i klinikk Nå: JA!! Kombinasjonsterapi, biomarkører målrettet mot mutasjoner, skreddersydd Parish, 20013

10 Mål i immunterapi mot kre5 Lage/styrke immunresponser mot kre4 Kurere pasienter Forlenge overlevelse Bedre livskvalitet

11 Immunterapi Terapeu;ske vaksiner laget for å s<mulere pasientens T celler. Terapeu;ske monoklonale an;stoff målre8et mot proteiner på overflaten av kre4cellene eller immuncellene. Celleterapi pasientens celler målre8es mot en type kre4celler ved å introdusere en reseptor.

12 Immunceller i blod Sorren2no, Nature Rev Cancer, 2002

13 Tumour and Immune System Interac<on: Immunoedi<ng Strausberg,Genome Biology :211, modified from Schreiber

14 Kre4vaksiner Flest terapeu<ske Ak<verer i hovedsak T celler Kan virke når det ikke er mye sykdom (<dlig eller ved risiko for <lbakefall Kan være effek<v i kombinasjon med andre behandlinger

15 Hvordan virker Kre4vaksiner? v v

16 Telomerasevaksiner i lungekre4 Posi<v immunrespons korrelerer med bedre overlevelse Brunsvig, Kyte et al 2011 Clin Cancer Res

17 Dendri8cellevaksiner Nobelprisen i Fysiologi og Medisin i 2011 <l Ralph Steinman "Ralph M. Steinman - Photo Gallery". Nobelprize.org. 1 Dec 2011 O Hagan and Valiante 2003, Nat Rev Drug Discov

18 Melanom- Cancer vaccines et økende problem Advantages - Survival benefit compared to standard therapy - Applicable in broad pa<ent popula<on (depending on target) Challenges - Tumour cells stop producing target for therapy - Tumour stop presen<ng target to immune system - Normally do not cure pa<ents with very advanced disease Courtesy of Steinar Aamdal

19 > 3000 Studier mellom hadde liten klinisk effekt Clinical Trial Publications (n)* Publication Yr *Data collected using PubMed; search criteria: melanoma clinical trial. US National Library of Medicine and National Institutes of Health. Total number of clinical trial publications*: Courtesy of Steinar Aamdal

20 Revolusjonen

21 Immunmodulerende An<stoff: Ipilimumab Kreftcellen unngår immunsystemet Kreftcellen kan drepes FROM PUBLICHEALTHWATCH JUNE 4, 2015

22 Immunmodulerende An<stoff: Ipilimumab Første terapi som viste bedre overlevelse i melanomstadium IV i en fase III randomisert studie. Bi-effekter: diaré, utsle8, fa<gue og mer alvorlige som hjerteproblemer og blødninger (steriodbehandling) Source: BMS, Pharma Strategy blog

23 Immunmodulerende An<stoff: an<-pd-1 Inak<vert T celle Ak<vert T celle M. Guha, The Pharmaceutical Journal Nov 2014

24 Effekt av an<-pd Pre-treatment 1 cycle 3 cycles Source: S. Branson, OncoLog, February 2014, Vol. 59, No. 2

25 Kombinasjoner mer effek<ve?

26 An<stoff Fordeler - O4e effek<ve i større pasientgrupper - Enkelt å gi <l mange pasienter Ulemper - Bieffekter - Klinisk respons hos mange pasienter - Tap av målan<gen - An<stoff degraderes, må gis flere ganger

27 Adop<v celleterapi (ACT) Bruker T-celler som kan drepe <l å angripe kre4celler T celler med naturlig eller gene<sk modifisert reak<vitet mot en pasients kre4 blir laget og gis <lbake <l pasienten Celler fra blod Isolere immunceller ekspandere endre gene2sk Se8e inn Tc som kan gjenkjenne og drepe tumor Courtesy of Hilde Almåsbak

28 CAR T celler virker i mus B Short-28 CAR T-celler Kontroll Full-28-OX No T cells Før behandling Day 1 E8er behandling Day 22 C D Almåsbak et al, Gene therapy, 2015

29 CAR mot leukemi som er resistent mot cellegi4 Sadelain, JCI, 2015

30 Novar<s klinisk studie CTL019 Inkluderte pasienter Lymphoma: 3 ALL children: 4 Collect T-cells from patient T-cell expansion and modification Reinfusion into patient Aftenposten Des 2015

31 CAR T-celleterapi Fordeler - Kliniske responser i pasienter uten annet alterna<v - Avhenger ikke av pasientens gentype Ulemper - Begrenset med angrepspunkter på tumorcellene - Toksisitet - Inflammasjon pga stor kre4celledød

32 Kombinasjon- flere angrepsvinkler Synergi av immunterapi og både standard og nye behandlinger: Noen typer cellegi4 Stråleterapi Målre8et terapi (e.g. BRAF signalling inhibitors) Immunmodulerende an<stoff (Ipilimumab. PD-1) Dreper kre5celler Opptak av døende kre5celler An;gen prosessering og ak;vering av DC T-celle ak;vering Source: Science Photo Library Dendrittcelle (DC) Aktivert DC

33 Iden<fisere rik<g pasientpopulasjon RESISTANCE RESPONSE RISK Hvilke terapier vil virke, ikke virke eller ha høy risiko for bieffekter i hvilke pasienter? Hvilke terapikombinasjoner kan overvinne resistens, bedre respons eller gi bieffekter? Jackson & Sood, 2011 Nat Rev Clin Oncol

34 Oppsummering Immunterapi har ha8 drama<sk effekt i pasienter uten alterna<v behandling Kre4vaksiner kan være effek<ve, men <dlig i sykdommen eller e8er kirurgi/cellegi4 med lite tumor igjen Chekpoint inhibitors: veldig bra resultater i noen pasienter, men trenger kombinasjon for effekt i flere. T-celleterapi: utrolig effekt i leukemi, men solide kre4svulster er vanskeligere. Potent terapi kan gi utrolige resultater, men også alvorlige bivirkninger som må testes ut.

35 Acknowledgements Dept. of Cellular Therapy Gunnar Kvalheim Sec;on for Clinical Cancer Research Steinar Aamdal Sec;on for Cancer Immunology Gustav Gaudernack Kreftforeningen v