Essayoppgaver IAB: Oppgave 1, 10 poeng 4 poeng) 3 poeng) 2 poeng) 1 poeng)

Transkript

1 Essayoppgaver IAB: Oppgave 1, 10 poeng A. På hvilke 2 ulike måter transporteres oksygen i blodet? Og hva menes med oksygenmetningen? Hvordan er det kvantitative forholdet mellom de 2 ulike transportmåtene for oksygen i blodet? Underbygg gjerne forklaringen din med et regneeksempel. (4 poeng) B. Beskriv transportmåten for oksygen nærmere (stikkord: dissosiasjonskurve), gjerne støttet med en figur. Mengden tilgjengelig oksygen til blodet kan variere. Hvordan påvirker dette oksygentransporten? (3 poeng) C. Beskriv hvordan andre forhold (fysiske/biokjemiske) kan påvirke transportsystemet/dissosiasjonskurven, f eks endringer som inntrer ved fysisk aktivitet. (2 poeng) D. Hvordan påvirker CO (karbonmonoksyd) oksygentransporten? (1 poeng)

2 Sensorveiledning 1. A.Oksygenet fraktes i blodet på 2 måter, enten a) fysisk løst i væskefasen i blodet eller b) bundet til hemoglobin (et jern-proteinkompleks i den røde blodcellen) som er den kvantitativt viktigste transportformen. Oksygen og hemoglobin i binding betegnes oksyhemoglobin. 1 gram hemoglobin binder 1,39 ml O 2 mens det kun er 0,3 ml O 2 løst per 100 ml blod (ved PaO 2 13 kpa),. Dette betyr at den totale oksygenkapasiteten for hemoglobin når f eks hemoglobinverdien er 15 g/100 ml og PaO 2 13 kpa blir 20,85 ml O 2 (1,39 ml x 15), mens den totale oksygenkonsentrasjonen blir 20,85 ml O 2 (bundet) + 0,3 ml O 2 (løst), altså 21,15 ml O 2. Oksygenmetningen er mengde O 2 bundet til hemoglobin i prosent av hemoglobinets totale oksygenkapasitet. Når hemoglobinets oksygenmetning f eks er 95%, vil altså 20,85 ml O 2 x 0,95 = 19,8 ml O 2 fraktes bundet til hemoglobin (4 poeng) B. Oksygeneringen av hemoglobin til oksyhemoglobin er avhengig av. partialtrykket av oksygen i løsningen (som er væskefasen i blodet). Hvert hemoglobinmolekyl kan binde fire oksygenmolekyler. Når et oksygenmolekyl bindes til hemoglobinmolekylet, blir det progressivt lettere for det neste oksygenmolekylet å binde seg. Det fører til et såkalt sigmoideformet utseende av bindingskurven vanligst kalt dissosiasjonskurven eller oksyhemoglobinets dissosiasjonskurve for bindingen mellom oksygen og hemoglobin Ved normal PaO 2 er cirka % av hemoglobinet bundet med oksygen. Ytterligere økning i PaO 2, f eks ved innpusting av gass med høyt oksygeninnhold, gir kun en marginal økning av hemoglobinets metning med oksygen (oksyhemoglobininnholdet). Ved sykdommer som fører til nedsatt PaO 2 vil fallet i oksygenmetningen være lite f eks ved et fall i PaO 2 fra 13 kpa til 9 kpa, men stort ved fall fra f eks 8 kpa til 6 kpa. (3 poeng) Oksyhemoglobinets dissosiasjonskurve 100 %O2 metning PaO2

3 C. Dissosiasjonskurven kan forskyves til høyre (vanligst) eller til venstre. Ved høyreforskyvning av dissosiasjonskurven reduseres hemoglobinets affinitet for O 2 og oksygenmetningen blir lavere for en gitt PaO 2. Dette betyr at blodet kan avgi mer O 2, hviket er fordelaktig for vevene..faktorer som gir høyreforskyvning er høy temperatur, lav ph, høy CO 2 og 2,3 DPG (difosfoglycerat) som produseres i erytrocyten som respons på hypoxi, anemi og syre-baseforstyrrelser. Fysisk aktivitet bevirker temperaturstigning, surhet (= lavere ph) i muskulaturen og ofte også hyperkapni i muskulatur som gir høyreforskyvning som altså er gunstig fordi O 2 da avgis lettere til vevene i en situasjon der vevenes behov for oksygen er økt. (2 poeng) D. Karbonmonosksyd binder seg til hemoglobin med langt større affinitet enn oksygen og fortrenger dermed oksygen fra binding med hemoglobin. Videre gir CO en venstreforskyvning av oksyhemoglobinets dissosiasjonskurve hvilket vanskeliggjør frigiving av oksygen til vevene. (1 poeng)

4 Oppgave 2, 10 poeng Akondroplasi er en autosomal dominant sykdom forårsaket av en mutasjon i FGFR3. FGFR3 er en reseptor som involvert i regulering av beinvekst. Kari og Ola, som ikke har symptomer på akondroplasi, har to jenter og to gutter. En jente og en gutt er tvillinger, og denne jenta som heter Hilde, har akondroplasi. Hilde møter Tom, som også har akondroplasi, og de får ett barn sammen. a) Tegn slektstre og angi de som har akondroplasi. (2 poeng) b) Tegn ett Punett diagram og angi risiko for Hilde og Tom sitt avkom for å få akondroplasi.. (2 poeng) c) Hvordan kan du forklare at Hilde har akondroplasi, når ingen av hennes foreldre har det?. (2 poeng) d) Forklar om fenotypen er forskjellig for heterozygote og homozygote mutasjonsbærere for FGFR3 genet. (2 poeng) e) Mutasjoner i FGFR3 viser stor grad av allelisk homogenisitet. Hva betyr dette? (2 poeng)

5 Sensorveiledning oppgave 2: Essayoppgave Mendelsk genetikk Læringsmål som oppgaven er knyttet til: IA: forklare prinsippene for Mendelsk nedarving, forklare forskjellen mellom dominant og recessiv, autosomal og kjønnsbunden arv, sette opp genetiske slektstrær og utføre genetiske risikoberegninger redegjøre for ulike typer mutasjoner og kromosomfeil, forklare hvordan mutasjoner og kromosomavvik kan oppstå og gi ulike sykdomsbilder. Forklare hvordan mutasjoner i DNA kan påvirke produksjon og funksjon av proteiner beskrive den generelle oppbygningen av gener, og forklare prinsippene for Mendelsk arv og arv av mitokondrielt DNA Sensorveiledning: a)? b) A a A a AA aa Aa aa

6 Det er 75 % sannsynlighet for at Hilde og Tom får et barn med akondroplasi. Men homozygoti (25 %) er ikke forenelig med liv (se d). (2 poeng) c) > 80 % av tilfellene med akondroplasi er pga en nyoppstått (de novo)mutasjon. (2 poeng) d) Ja, de homozygote mutasjonsbærerne er mye mer alvorlig affisert. De fleste fører til spontanabort, og blir ikke født. (2 poeng) e) Allelisk homogenisitet i FGFR3 genet betyr at det som oftest er den samme mutasjon som forårsaker akondroplasi. Omtrent alle med sykdommen har mutasjon i kodon 1138, og dette er definert som en hot-spot mutasjon. Det er en aktiverende mutasjon som gir liganduavhengig konstant aktivering av reseptoren. Reseptoren hemmer proliferasjon av chondrocytter, og aktiverende mutasjon fører til forkortning av bein og unormal differensiering. (2 poeng) En 50 år gammel mann søkte lege fordi han de siste to ukene hadde hatt diffuse magesmerter. Siden seks uker før smertene startet hadde han fått avtagende matlyst, og han hadde gått ned 10 kg i vekt. Samtidig med magesmertene hadde han merket av avføringen var lys og urinen mørkfarget. Under samtalen kom det fram at han periodevis brukte nokså mye alkohol i helgene, men også at han i en periode hadde brukt metandrostenolon tabletter. Dette er et anabolt steroid og altså forbudt dopingmiddel, men han hadde lett kunnet kjøpe tablettene på internett. Han hadde ikke hatt noen idrettslige ambisjoner, men ønsket å «få en mer mandig kropp». Legen tok en del blodprøver, hvorav de fleste var innenfor normalområdet, men konsentrasjonen av bilirubin var 922 μmol/l (normalt: 0-18 μmol/l), hvorav konjugert bilirubin 804 μmol/l (normalt: 0-5 μmol/l). Han ble innlagt på sykehus til utredning. Ultralydundersøkelse av abdomen viste lett forstørret lever og normalt utseende pancreas. Et par dager etter innleggelsen fikk han økende magesmerter, kvalme og oppkast. Nivået av lipase i serum, som ved innkomsten hadde vært 785 U/L (normalt: U/L), steg til >3000U/L. En CT-undersøkelse av abdomen viste forandringer i pancreas forenlig med akutt betennelse (pancreatitt). Det ble også tatt en leverbiopsi. Denne viste moderat cholestase, noe man kan se hos personer som bruker anabole steroider, samt en lett pericellulær fibrose, noe man kan se som følge av overdrevent alkoholbruk. I løpet av sykehusoppholdet avtok symptomene gradvis og en måned etter utskrivelsen var også de biokjemiske parameterne på veg til å bli normalisert. (Modifisert etter: Rosenfeld et al. Journal of Medical Case Reports 2011, 5:138

7 1. Forklar hva bilirubin er, hvordan det dannes i organismen og hvordan det håndteres. Hva menes med ukonjugert og konjugert bilirubin? Forklar ut fra dette utseendet på pasientens avføring og urin. Bilirubin er et nedbrytningsprodukt av hem. Hem er et kompleks av et jern-ion (Fe ++ ) i sentrum av en heterosyklisk protoporfyrin-ring, oppbygd av fire pyrrolgrupper. Hem utgjør en prostetisk gruppe i tallrike hemoproteiner, først og fremst hemoglobin, men også en del andre slik som myoglobin, cytochromer, guanylat cyclase, nitrogenoxide syntase. Funksjonen til hem er særlig å binde oksygen og andre gasser (f.eks. CO 2, NO), slik at de lettere kan transporteres. Dette utnyttes i erytrocytter der et aller meste av kroppens hemoglobin finnes. Også noen andre celler inneholder små mengder. Erytrocytter har typisk levetid på dager i kroppen. I løpet av denne tida akkumulerer erytrocyttene membranforandringer, særlig øker mengden fosfatidylserin i det ytre membranlaget. Dette gjør at de gjenkjennes som «gamle» av makrofager, først og fremst i milten, slik at de blir fagocytert og destruert. Når hem-proteiner brytes ned, skilles hem fra proteindelen. Proteinkjedene splittes i aminosyrer, som går inn i ulike metabolske spor. Jernet bindes til transferrin og transporteres med blod til f.eks. beinmarg for ny syntese av hemoglobin, eller til andre vev som trenger jern, og eventuelt overskudd lagres som hemosiderin. Porfyrinet kan ikke gjenbrukes og må skilles ut av kroppen. Prosessen starter i makrofagene ved at porfyrinringen brytes slik at det dannes biliverdin, som har en grønnlig farge. Biliverdin blir videre redusert til bilirubin, som er mer gulrødt. Bilirubin er apolart og derfor ikke vannløselig. Når det skilles ut fra milt-makrofagene, bindes det derfor til albumin i plasma. Når albumin med bundet bilirubin kommer via v. portae til leveren, blir bilirubinet tatt opp i hepatocyttene, som konjugerer det med (binder det til) glukuronsyre, en syre derivert fra glukose. Bilirubin som ikke er konjugert med glukuronsyre, kalles ofte ukonjugert. Glukuronsyre Konjugert bilirubin, bilirubin diglukuronid, er vannløselig og skilles ut fra hepatocyttene til gallen, ved hjelp av proteinet MRP2 («multidrug resistance-associated protein 2»), som pumper organiske anioner ut av celler. I tarmen blir bilirubin dekonjugert av bakterielle enzymer, og videre omdannet til urobilinogen (fargeløst). Det meste av urobilinogenet holder seg i tarmen og metaboliseres videre til sterkobilinogen og sterkobilin, som har brunlig farge, og som normal gir farge til avføringen. Noe urobilinogen reabsorberes i distale ileum, oksyderes til urobilin (gul farge) i blodet og skilles ut via nyrene. Urobilin gir den normale fargen til urinen.

8 Når pasienten hadde fargeløs avføring, skyldes det fravær av sterkobilin, hvilket betyr at lite konjugert bilirubin kommer med galle fra leveren. Når urinen er mørkt farget, skyldes det utskilling av bilirubin i urinen. Dette passer også med påvisningen av høyt nivå av konjugert bilirubin i blodet, som viser at leveren konjugerer bilirubin. Fravær av gallefargestoff i avføringen skyldes altså ikke nedsatt leverfunksjon, men må skyldes manglende utskilling av galle til tarmen, altså en obstruksjon i galleavløpet. 2. Metandrostenolon er et anabolt steroid. Hva menes med begrepet anabol? Hva er det motsatte av anabol? Hvorfor er anabole steroider «interessante» i en del idrettsmiljø? Metabolske prosesser kan prinsipielt deles inn i anabole (anabolske) og katabole (katabolske). Anabolisme er det sett av metabolske prosesser som bygger opp større molekyler fra mindre enheter, slik som proteinsyntese, syntese av komplekse polysakkarider, lipider, nukleinsyrer osv., mens katabolisme er nedbryting av store molekylære enheter i mindre. Anabolisme er energikrevende, og katabolske prosesser frigjør den kjemiske energien som skal til for å drive anabolismen. Oppbygging av muskulatur, bein og annet bindevev er anabolske prosesser, som dels drives av den mekaniske belastning disse strukturene utsettes for. Men evnen til å reagere på slike stimuli og omsette dem i økt vevsmasse er i stor utstrekning hormonelt betinget. Således er menn i stand til å utvikle mer muskulatur enn kvinner, noe som har sammenheng med den anabolisme-stimulerende effekten av mannlige kjønnshormoner (testosteron). Slike hormoner er steroider, det vil si lipidhormoner, som går inn gjennom cellemembraner og forbinder seg med intracellulære reseptorer, transporteres inn til cellekjernen og endrer transkripsjonen av visse gener. Anabole steroider stimulerer til økt ekspresjon av slike proteiner som er involvert i anabole prosesser i f.eks. muskulatur. Inntak av slike hormoner fører derfor til økt effekt av trening, i form av økt muskelmasse, noe som er ettertraktet i mange idrettslige sammenhenger. 3. Dette er et CT-bilde av abdomen hos en pasient med akutt pancreatitt.

9 Forklar kort prinsippet for CT, og hva som avgjør om en struktur avbildes som lys eller mørk på et CT-bilde. Forklar ut fra dette hvordan man skal fortolke lyse og mørke felter på dette bildet. Angi hvilke strukturer man gjenkjenner på dette bildet, med henvisning til pilene merket 1-9. CT er forkortelse for «computer tomography», og tomografi betyr rett oversatt fra gresk noe slikt som «snittbilde». Med begrepet brukt alene mener man CT basert på røntgenstråler, men det finnes også tomografiske metoder basert på annen teknologi, som PET og SPECT. Røntgenstråler er elektromagnetiske stråler (bølger) som er så kortbølgede (høyenergetiske) at de i liten grad vekselvirker med de lavenergetiske, ytre elektronene som inngår i kjemiske bindinger i molekyler (i motsetning til synlig lys), og de kan derfor passere relativt uendret gjennom mange typer vev. Den i praksis viktigste interaksjonen mellom røntgenstråler og materie (men ikke den eneste) er energioverføring til elektroner i atomet - innenfor det ytterste skallet. Sannsynligheten for slik interaksjon med et gitt atom er sterkt avhengig av atomnummeret (sannsynligheten øker grovt sett med tredje potens av atomnummeret), slik at de dominerende, lette atomene, som f.eks. H, O, N (Z= 1-8) osv. i liten grad påvirker strålene, mens f.eks. Ca-atomer (Z=20) har stor evne til å absorbere røntgenstråler. Når energi på denne måten overføres til et elektron, kan det unnslippe atomet, noe som fører til at atomet mister negativ ladning og blir ionisert derav betegnelsen ioniserende stråling. Dessuten er atomtettheten viktig, dvs antall atomer pr volumenhet, idet jo større tettheten er, desto større er sjansen for at et røntgenfoton skal «treffe et atom» og bli absorbert.

10 Ved tradisjonell røntgenavbildning sendes en bred strålebunt gjennom objektet, og de strålene som slipper uendret igjennom, fører til sverting av en røntgenfølsom film, slik at jo mer stråler, desto mørkere område på filmen. Filmen står vinkelrett på strålegangen, og bildet representerer en projeksjon, dvs et skyggebilde, av alle de røntgentette elementene i objektet inn i filmplanet. I direkte motsetning til dette gir CT et syntetisk snittbilde gjennom objektet, og bildeplanet er parallelt med strålegangen. Ved CT sendes også en bunt av stråler gjennom objektet, men alle strålene ligger i samme plan. På motsatt side sitter en rekke røntgendetektorer, også i samme plan, som registrerer hvor mye stråling som har sluppet igjennom langs hver strålelinje. Retningen på bunten endres systematisk gjennom 180 o, hele tida innenfor det samme planet. Et lite volumelement inne i objektet vil da bli gjennomstrålt i «alle mulige» retninger i planet og bidra til svekkelse av strålen i hver av disse retningene som funksjon av sin røntgentetthet, men for hver retning sammen med et annet sett av andre volumelementer. Detektoren registrerer summen av absorpsjon som alle volumelementene har forårsaket for hver enkelt stråle. Ved å løse et stort(!) antall lineære ligninger med tilsvarende stort antall ukjente, kan computeren beregne bidraget fra hvert enkelt volumelement, dvs den røntgenabsorpsjonen som det enkelte volumelement er ansvarlig for. Ut fra all denne informasjonen lager computeren et syntetisk bilde. For at bildet skal være lett gjenkjennelig for den som er vant til gammeldags røntgen, er det konvensjon at jo større absorpsjonen er, desto lysere skal det angis i bildet. Dersom man tar flere CT-bilder i parallelle snittplan, kan man også ved hjelp av computerens regnekraft konstruere et 3-dimensjonalt bilde av et utsnitt av kroppen. 1 Venstre leverlapp, hepar, lobus sinister 2 Høyre leverlapp, hepar, lobus dexter 3 Magesekk, ventriculus, gaster 4 Bukspyttkjertel, pancreas 5 V. cava inferior 6 Aorta abdominalis 7 Høyre nyre, ren dexter 8 Venstre nyre, ren sinister 9 M. erector spinae 4. En vanlig årsak til betennelse i pancreas (pancreatitt) er gallestein, egentlig stein i gallegangen, noe som antas å ha sammenheng med hvordan gallegangen og utførselsgangen fra pancreas forløper. Beskriv forløpet av de ekstrahepatiske gallegangene og pancreasgangene, og forklar ut fra dette hvordan obstruksjon av distale gallegang kan føre til at galle strømmer inn i pancreasgangen. Intrahepatiske galleganger samles i to ganger, ductus hepatici dexter et sinister, som går ut av leveren i porta hepatis og forener seg til ductus hepaticus communis. Denne går så inn i lig. hepatoduodenale, langs den høyre delen av omentum minus. Her går den sammen med ductus cysticus, gangen fra galleblæra, og den forenede gangen fortsetter som ductus choledocus (DC), lengst fortil og mot høyre i ligamentet (foran v.

11 portae) ned mot dets tilhefting til duodenum. DC fortsetter så bak første stykke av duodenum (ampulla), videre inn i og gjennom caput pancreatis, mot medialsida av duodenums andre, vertikale stykke. DC går her gjennom duodenalveggen og munner med en åpning i slimhinna på en liten frambukning, papilla duodeni major (papilla Vateri). Like innenfor åpningen, som kontrolleres av en sirkulært forløpende glatt muskel, sphincter Oddi, er en utvidelse av gangen, ampulla Vateri. Også hovedutførselsgangen fra pancreas, ductus pancreaticus (major), tømmer seg i ampulla Vateri, slik at det siste stykket av CD fører både galle og bukspytt. Mens de fleste har bare ett utløp fra pancreas, har noen også en sekundær utførselsgang, ductus pancreaticus minor, som kan føre sekret fra caput pancreatis, og som munner litt (et par cm) høyere i duodenum, ofte på en papilla duodeni minor. Fettholdig chymus i duodenum stimulerer celler i slimhinnen til sekresjon av choleystokinin (CCK), som gjør at galleblæra trekker seg sammen. CCK stimulerer også sekresjon av enzymholdig sekret fra panceras. Samtidig relakseres sfinkteren slik at galle og bukspytt kan strømme ut i tarmlumen. Dersom DC obstrueres distalt for samløpet med ductus pancreaticus, vil galleblærekontraksjonen gjøre at trykket i ampulla blir så høyt at galle presses inn i pancreasgangene. Dette kan føre til aktivering av lytiske pancreasenzymer inne i selve kjertelen, og sammen med virkningen av gallesalter kan dette føre til skade på pancreasganger og tilstøtende vev, slik at man får en betennelsesreaksjon. Ved destruksjon av pancreasvev, frigjøres ulike enzymer fra ødelagte celler, f.eks. lipase, som kan komme over i blodet der de kan påvises. 5. Et biokjemisk tegn på betennelse i panceras er økt nivå av lipase i serum. Lipase er et enzym som produseres i pancreas og som normalt skilles ut til tarmlumen, der det bidrar til nedbryting av fettstoffer. Beskriv hovedtrekkene i nedbryting og absorpsjon av fett (triglycerid) i kosten. Forklar i denne forbindelse hvilken rolle gallen spiller. For at vi skal kunne absorbere næringsstoffer fra mat må fødeemnene først deles mekanisk, ved tygging i munnen og senere elting i ventrikkel og tarm, og så kjemisk, ved ulike lytiske enzymer. Fettsubstanser representerer særlige utfordringer fordi de ikke er vannløselige og dermed lite tilgjengelige for enzymatiske reaksjoner, som foregår i vannfase. Samtidig er fett, særlig triglycerider, svært energirike og verdifulle næringsemner. Kjemisk nedbryting av fett starter i munnen med lingual lipase, som skilles ut fra serøse kjertler i slimhinnen på tunga, og vel fra glandula parotis. Dette enzymet har lavt ph-optimum, slik at aktiviteten bevares også etter at den er kommet ned i ventrikkelen. Også i ventrikkelen secerneres en gastrisk lipase som virker ved lav ph. Det er noe usikkert hvor stor rolle disse «sure lipasene» spiller normalt hos voksne mulig opptil 30%?), men de er angitt å være ansvarlig for opptil 50% av den lipolytiske aktiviteten hos nyfødte. En begrensning er at de fra hvert triglyceridmolekyl kun spalter en fri fettsyre, mens det resterende diacylglycerid ikke kan absorberes som sådan.

12 Den pankreatiske lipasen (alkalisk lipase) er mer effektiv idet den også spalter ytterligere en fettsyre fra diacylglycerid, slik at man får monoglycerid, som kan absorberes av epitelet i tynntarmen. Fett har imidlertid en tendens til å klumpe seg sammen i vandig miljø, noe som vanskeliggjør virkningen av pankreaslipasen, ettersom den er vannløselig og derfor kun kan virke på fettet i grenseflaten mellom vatn og fett. En hovedkomponent i gallen er gallesalter (gallesyrer), som er amfipatiske (amfifile) molekyler, dannet ut fra kolesterol med en sterkt polar sidegruppe. Et slikt molekyl er kolinsyre: Gallesalter lager små «kuler» (miceller) med den apolare enden av molekylet inn mot et fettholdig sentrum, og den polare ut mot det vandige miljøet i omgivelsene. Med mekanisk bearbeiding blir disse micellene svært små, og overflata tilsvarende stor i forhold til mengden lipid, noe som gjør at lipasene får god tilgang til lipidene. Triglyceridene brytes derved ned til frie fettsyrer og monoglycerider, som fortsetter å være assosiert med micellene. For effektiv fettnedbryting er lipasen også avhengig av en kolipase, som skilles ut fra pankreas i inaktiv form, men som aktiveres av trypsin i tarmlumen, slik at det binder seg til lipasen og gjør denne motstandsdyktig mot den inhibitoriske effekten av gallesalter. De hydrofile micellene blir med peristaltikken drevet inn mot slimhinneoverflaten, og kan komme helt inn gjennom det vandige slimlaget som dekker epitelcellene. Der avgis frie fettsyrer og monoglycerider, som så kan tas opp gjennom enterocyttenes apikale cellemembran. Inne i enterocyttene resyntetiseres triglycerider som så skilles ut gjennom den basale cellemembranen sammen med lipoproteiner, pakket i chylomikroner.

13 6. Dette er et histologisk bilde av normal lever. Beskriv i korte trekk leverens histologi slik den framstår på bildet. Kommenter særlig struktur og funksjon i de to områdene som er markert med stiplede sirkler. Forklar hvordan blodet strømmer i det området som bildet viser. Leverparenkymet består av epitelceller (hepatocytter), som danner epiteliale plater, ett (eventuelt to) cellelag, som spenner seg mellom portalfelt (nedad til venstre i bildet) og sentralvener (oppad til høyre), støttet av et delikat stroma av retikulære fibre. Det som i et snitt ses som et portalfelt, er del av en forgrenet bindevevsstruktur med greiner av a. hepatica, v. portae og gallegang, hvorav de to første leder blod (henholdsvis arterielt og venøst - fra de fleste bukorganer) inn til levercellene, mens gallegangen leder galle motsatt veg. Blodårene deler seg i mindre og mindre greiner etter at hovedkarene er kommet inn gjennom porta hepatis, mens gallegangene går sammen til større og større og større strukturer inntil de ender som de to ductus hepatici i porta hepatis. Mellom platene av hepatocytter forløper sinusoider som mottar blandet blod fra både arterien og venen i portalfeltet. Sinusoidene er avgrenset av fenestrert endotel uten egentlig basalmembran, noe som tillater store molekyler, inklusive plasmaproteiner, å slippe ut i det perisinusoidale Disse s rom mellom endotelet og hepatocyttenes cellemembran. Derved har hepatocyttene i motsetning til parenkymet i de fleste andre organ direkte kontakt med proteiner og andre store molekyler i blodet. Mellom endotelcellene finnes også Kupfferceller, som er spesialiserte makrofager, og stellate Ito-celler, som produserer ekstracellulær matriks, kollagen og retikulære fibre. En leverlobulus er definert som området mellom en sentralvene og de omliggende (ofte seks) portalfelt. Blod strømmer fra periferien og inn mot sentrum i en lobulus, mens galle strømmer motsett veg, så dette er en fysiologisk relevant struktur. En leveracinus er definert som området mellom to portalfelt og som strekker seg inn til de nærliggende sentralvener. Området sentralt i acinus mottar blod først fra portalområdene, og har derved god næringstilgang og god oksygenering, mens mer perifere områder, nærmere sentralvenen, mottar gradvis mindre næringsrikt og oksygenrikt blod. I patologisammenheng vil ofte acinus framstå som en mer

14 meningsfull måte å angi strukturen på ettersom ulike sykelige forandringer har tendens til å ramme ulike deler av acinus. 7. Dette er et histologisk bilde av lever med cholestase. Det som framstår som rødoransj, er galle, som dels befinner seg intracellulært, dels som galletromber i canaliculi (eksempler på begge deler er markert med brede piler på bildet) Forklar hvordan galle strømmer fra levercellene og til de ekstrahepatiske gallegangene Galle er sekret som produseres i og skilles ut fra hepatocyttene. Det består av en kompleks blanding av mange ulike kjemiske substanser. De ulike komponentene i gallen skilles ut fra cellene til canaliculus, dvs gjennom ganske avgrensede områder av cellemembranen der denne vender mot en nabocelle, men slik at cellemembranene viker fra hverandre og danner et avgrenset, intercellulært rom. Disse rommene utgjør et nettverk av små gangstrukturer mellom nærliggende hepatocytter. Nettverket av canaliculi følger hepatocyttplatene inn til portalfeltene der canaliculi tømmer sitt innhold i små, epitelkledte galleganger. Gallegangene løper sammen til gradvis større gangstrukturer i gradvis større portalområder, inntil de til slutt ender som ductus hepatici dexter og sinister, som går ut gjennom leverkapselen og blir til de ekstrahepatiske gallegangene.

15 Oppgave 4, 10 poeng Det er viktig at kroppens blodsukkernivå holdes relativt stabilt til enhver tid. Mange organ (f.eks hjernen, nervesystemet, erythrocytter, testikler samt aktive muskler) er avhengige av glukose fra blodet som hovedenergikilde. Figuren under viser hvordan kroppen benytter ulike kilder for blodsukker gjennom en normal dag. A) Angi hva de ulike grafene i figuren (hhv 1, 2 og 3) representerer. Forklar hvordan kroppen tar opp og nyttiggjør seg (frigir glukose) fra de ulike karbohydratkildene (1, 2 og 3) for å opprettholde et stabilt blodsukkernivå. (5 poeng) B) Forklar prinsippet for hvordan nedbrytning (oksidasjon) av glukose kan bidra til å generere energi (ATP). (5 poeng)

16 Sensurveiledning oppgave 4 A) (5 poeng) 1) Inntatt glukose fra kosten etter måltid. 2) Glukoneogenese dominerer etter at glykogenlagrene er tømt (nattestid). 3) Hovedsakelig fra glykogen mellom måltider (glykogenolyse). 1) Inntak av karbohydrater gjennom kosten Forklare hvordan karbohydrater fra maten brytes ned vha ulike enzymer i spytt og pankreas ( -amylase) og tarm/mikrovilli (f.eks laktase, sukrase og maltase). Absorbsjon av karbohydrater i duodenum og Jejunum. Karbohydrater absorberes som monosakkarider (glukose, fruktose og galaktose) inn i enterocytter med aktiv transport (Na + ) og ut av enterocyttene vha fasilitert transport. Inn i blodbanen. 2) Glukoneogenese: dannelse av nytt sukker

17 Når glukoseinnholdet i blodet synker, vil leveren og nyrene produsere glukose fra enklere molekyler, og transportere til blodet for å forsyne hjernen og andre organ. Substrater for glukoneogenesen: Glycerol (fra triacylglyceroler i fettvev). Omdannes til dihydroksyacetonfosfat (intermediat i glykolysen) vha glycerol kinase og glycerol fosfat dehydrogenase Laktat (pyruvat). Fra skjelettmuskulatur via Cori syklus Glukogene aminosyrer. Hydrolyserte proteiner omdannes til f.eks a- ketoglutarat videre til oksaloacetat i SSS PEP glukose-6-fosfat glukose Lever står for ca 90% av glukoneogenesen, og pyruvat er en viktig prekursor i tillegg til melkesyre, glycerol og flere aminosyrer. Glukoneogenesen er hovedsakelig en reversering av glykolysen, men det er lagt inn noen omveier for å unngå de irreversible trinnene i glykolysen. Disse er de samme trinnene som katalyseres av regulatorenzymene i glykolysen: Heksokinase Fosfofruktokinase

18 Pyruvat kinase 3) Glykogenolyse (nedbrytning av glykogen): Når cellens energistatus er dårlig (noen timer etter måltid), vil glykogenolyse inntreffe. Denne starter ved at glykogen fosforylase spalter av og fosforylerer ett og ett glukosemolekyl i form av glukose-1-fosfat. Dette omdannes raskt til glukose-6-fosfat av fosfoglukomutase, og kan så fores rett inn i glykolysen etter trinn 1. Glykogen fosforylase vil bare spalte av glukoseenheter som sitter minst 5 trinn fra et forgreningspunkt, og for å avhjelpe dette trer et såkalt avgreiningsenzym i kraft. Avgreningsenzymet (oligo ( 1 6) til ( 1 4) glukantransferase) katalyserer to påfølgende reaksjoner for overføring av glykogengrener. Fosfoglukomutase omdanner glukose-1-fosfat til glukose-6-fosfat som kan inngå i glykolysen (muskel).

19 I lever omdannes glukose-6-fosfat til glukose ved glukose-6-fosfatase og frigir glukose til blodet. B) (5 poeng) Prinsippet for hvordan nedbrytning av glukose kan bidra til å generere energi (ATP): Hovedprinsippet for oksidasjon av karbohydrater: Oksidasjon innebærer fjerning av et elektron - enten alene eller i form av et hydrogenatom. Oksidasjoner er nedbrytningseaksjoner (katabolske) som frigjør energi. Den første delen av nedbrytningen av glukose kalles glykolyse. I denne prosessen spaltes ett glukosemolekyl, samtidig som det foretas en intern rearrangering av atomene. Det dannes derved to molekyler pyruvat (pyrodruesyre), samtidig som det dannes litt energi i form av to molekyler ATP og to molekyler NADH. Glykolysen skjer via flere trinn, som hvert katalyseres av ett bestemt enzym. Samtlige av disse enzymene befinner seg i cellenes cytosol. Glykolyse skjer i så godt som alle levende celler.

20 Pyruvat kan kanaliseres inn i TCA-syklus (Krebs syklus) og brytes fullstendig ned til CO 2 og vann. Denne fullstendige nedbrytningen genererer mye ATP. I disse katabolske reaksjonene overføres elektroner slik at det dannes reduserte elektronbærere (NADH og FADH 2 ). Energien konserveres i elektronbærerne (NADH og FADH 2 ) i sitronsyresyklus (sss). Acetyl-CoA er et nøkkelintermediat. Acetyl-CoA er et energirikt tioester som produseres fra nedbrytning av både fettsyrer og andre lipider, aminosyrer, karbohydrater mm. Det er derfor det viktigste skjæringspunktet i katabolske og anabolske reaksjoner. Acetyl- CoA donerer acetylgruppen inn i sitronsyresyklus, hvor energien i molekylet trekkes ut via en rekke oksidasjons- og dekarboksyleringsreaksjoner (frigjør CO 2 ). Energien som frigjøres i sss, fanges hovedsakelig opp i form av de reduserte kofaktorene NADH og FADH 2. Disse benyttes til dannelse av ATP via såkalt oksidativ fosforylering. Elektroner som doneres fra ett molekyl til et molekyl med høyere elektronaffinitet (mer stabilt), avgir energi. Denne energien kan benyttes av cellene til å utføre arbeid. Det er dette prinsippet som benyttes for å syntetisere ATP fra de reduserte elektronbærerne NADH og FADH 2. Elektrontransportkjeden: Elektronene vandrer mot forbindelser som har høyere standard reduksjonspotensiale. Den frigitte energien benyttes til å transportere protoner (H + ) over indre mitokondriemembran. Det finnes 4 komplekser i indre mitokondriemembran samt ATP syntase (kompleks V). For hvert elektronpar som doneres inn via NADH, pumpes 10 protoner ut. For elektronpar som doneres inn direkte til kompleks II fra succinat-trinnet i sss, pumpes 6 protoner ut. Elektronenes vandring gjennom elektrontransportkjeden har medført: Frigjøring av energi ved overføring av elektroner til O 2 Transport av protoner ut av mitokondriematriks

21 Overskudd av elektrokjemisk energi til å drive syntese av ATP. Både forskjellen i protonkonsentrasjonen og ladningsforskjellen bidrar til å danne en gradient, og denne utgjør en kraft som er i stand til å utføre arbeid.