Yrkesallergi i luftveiene

Transkript

1 Yrkesallergi i luftveiene sammendrag Tidlig og nøyaktig diagnostikk er en forutsetning for at yrkesallergi kan forebygges. En firedel av voksne astmatikere får utløst eller forverret sin astma på grunn av arbeidet sitt, men altfor mange diagnostiseres for sent. Ved tidlig diagnostikk og tiltak kan kronisk astmasykdom unngås. Yrkesrhinitt er et faresignal for astmautvikling og gir i seg selv redusert livskvalitet, økt fravær fra skole/arbeid, og redusert arbeidskapasitet. Over 250 forskjellige agens er rapportert som årsak til yrkesastma, og deles inn etter molekylvekt i høymolekylære ( > 1 kdalton) og lavmolekylære (< 1 kdalton). Eksponering for høymolekylære agens kan etter en latensperiode indusere IgE-respons, men også enkelte lavmolekylære som platinasalter, nikkel og krom. Yrkesastma hos aluminiumsarbeidere, sveisere og rengjørere skyldes sannsynligvis en irritativ mekanisme. I Norge er yrkesastma hyppigst hos aluminiumsarbeidere, bakere, billakkerere og sveisere. For å oppdage yrkesallergi må vi spørre om yrke hos alle med hud- eller luftveisplager. Bedring i friperioder og om luftveissymptomer etter arbeidstid er nøkkelspørsmål. Basis for diagnostikken er hudprikktest, og spesifikt IgE i serum. Begrensningene ligger i hvilke allergenekstrakt som er tilgjengelige og kvaliteten på disse. Ofte må egenproduserte hudprikkekstrakter brukes. Ideelt sett skulle vi gjort spesifikk provokasjonstesting på alle. I Norge har vi ikke trygderettigheter ved yrkesrhinitt. torgeir storaas og tor b. aasen, Haukeland universitetssjukehus, Bergen Yrkesallergiens verden er spennende, og forandrer seg stadig. Hvert år innføres i vårt samfunn et stort antall nye stoffer vi ikke kjenner godt nok til å kunne forutsi potensialet til å indusere allergi, og jevnlig dokumenteres nye yrkesallergier. Bare i hvetekornet er det til nå påvist over 100 forskjellige epitoper som kan indusere IgE-respons hos mennesket (1). I denne artikkelen omtales yrkesallergi som påvirker luftveiene, først og fremst yrkesastma og yrkesrhinitt. Norske Arent de Besche er en av pionerene innen europeisk allergologi, også innen yrkesallergi. Han var en av de første til å angi hvetemel som årsak til bakerastma/-allergi, og publiserte i 1937 et kasus om en fisker som utviklet astma, angioødem og konjunktivitt ved arbeid med torsk (2, 3). Arbeidet med å karakterisere fiskeallergener og måle eksponering for disse er senere ført videre (4 6). Fra Sverige er bidraget til forståelsen av yrkesallergi betydelig, og spesielt må nevnes oppdagelsen av IgE og utviklingen av diagnostikken av spesifikt IgE (7, 8). Det er mulig å gjøre noe med yrkesallergi, og relativt enkle tiltak kan gi rask og god helseeffekt. På Haukeland universitetssjukehus ble det i 1997 satt i gang en større kartlegning av mulig lateksallergi. Nesten tusen (23.8 %, n=966) angav symptomer relatert til hanskebruk (9). Sykehusledelsen reagerte raskt, og satte i gang tiltak (forbud mot pudrete, og overgang til lateksfrie hansker + andre tiltak). Etter kort tid var nivåene av lateksallergener ikke-detekterbare. I Tyskland påviste man et tydelig fall i antall mistenkte lateksastma tilfeller parallelt med fall i salg av ikke-sterile pudrete latekshansker (10). Hvorfor er yrkesallergien så viktig Ni til 15 % av all astma hos voksne er utløst av faktorer i pasientenes yrker (11,12). Tar vi med at mange med en kjent astma får forverring på grunn av sin yrkesutøvelse, er det estimert at 25 % av voksne astmatikere er affisert på grunn av arbeidet sitt (13). Imidlertid oppdages for mange for sent! Ved gjennomgang av registrerte tilfeller av yrkesastma i Norge for perioden fant Leira og medarbeidere at to til seks år etter diagnosetidspunkt hadde fremdeles 50 % av pasientene redusert inntekt og hadde mottatt yrkessykdomerstatning. Så mange som % brukte fremdeles astmamedisiner (14). I de fleste tilfeller vil yrkesastmaen i den første tiden etter utbrudd være reversibel. Klarer man å oppdage yrkesastmaen tidsnok, og arbeideren får redusert eksponeringen betydelig, eventuelt går over i annet yrke, unngår man kronisk astmasykdom. Det er etter hvert godt dokumentert at yrkesrhinitt ofte er en forløper og kan sees på som et faresignal for utvikling av yrkesastma, og dette nevnes stort sett i alle oversiktsartikler om emnet (15, 16). I en større studie basert på det finske torgeir storaas spesialist i Øre-nese-hals, Seksjon for klinisk spesialallergologi, Yrkesmedisinsk avdeling, Haukeland universitetssjukehus. tor b. aasen spesialist i indremedisin og lungesjukdommer. avdelingsdirektør ved Yrkesmedisinsk avdeling, Haukeland universitetssjukehus. kontaktadresse: Torgeir Storaas Seksjon for klinisk spesialallergologim Yrkesmedisinsk avdeling Haukeland universitetssjukehus, 5021 Bergen torgeir.storaas@helse-bergen.no s allergi i prakxsis 3/

2 yrkessykdomsregisteret er det vist at yrkesrhinitt gir økt risiko for å utvikle astma (17). Fra før er kjent en ikke ubetydelig redusert livskvalitet, økt fravær fra skole og arbeid og redusert arbeidskapasitet ved allergisk rhinitt (18,19). De siste årene er dette også vist for yrkesrhinitt (20, 21). Imidlertid kan yrkesrhinitt i seg selv være årsak til at arbeidere må skifte yrke (eventuelt kombinert med hudplager). I bakerundersøkelsen her i Bergen registrerte vi i løpet av en toårsperiode fem bakere (av ca 200 undersøkte) som valgte å gå over i annet yrke vesentlig på grunn av yrkesutløste øvre luftveis- og/eller hudplager. Ingen av disse hadde astma (22). Litt om klassifisering EAACI (European Association of Allergy and Clinical Immunology) sitt konsensusdokument om yrkesrhinitt fra 2008 klassifiserer yrkesrhinitt i stor grad på samme måte som blant annet den amerikanske lungeforeningen klassifiserer yrkesastma (23, 24) (fig 1). Det er vanlig å dele inn allergener etter molekylvekt, og å skille mellom høymolekylære, dvs. > 1 kdalton, og lavmolekylære, dvs. < 1 kdalton. Høymolekylære (> 1 kdalton) Lavmolekylære (< 1 kdalton ) allergenkilde(allergen) Korn, inkl. lagermidd Gummi (Lateks) Dyreprodukter (kuepitel, andre) Forskningsdyr (urinproteiner) Fisk- og skalldyr Enzymer Muggsopp Planter Isocyanater Platinumsalter Syreanhydrider Kolofonium (harpiks) Penicilliner Metaller (Nikkel, krom, kobolt, vanadium, sink) yrkesgrupper Bakere, Møllere, Konditorer, Helsearbeidere, andre Bønder, Veterinærer, Forskningsassistenter, Fiske- og skalldyrforedling Såpeindustri (detergenter), Bakere Fuktskadede bygninger Gartnere, Drivhusarbeidere Billakkerere, Malere, Elektronikk industri Malere, Limeksponerte arbeidere Elektronikk industri (lodding) Helsearbeidere, Legemiddelindustri Metallurgisk industri, raffinerier tabell 1. Et utvalg av de vanligste yrkesallergener inndelt i høymolekylære og lavmolekylære, og aktuelle yrkesgrupper. Eksponering for de høymolekylære agens kan etter en latensperiode indusere en IgE-respons. Spesifikt IgE vil som oftest kunne påvises ved hudprikktest eller i serum på samme måte som ved vanlig luftveisallergi. Ved reaksjon på lavmolekylære agens er patofysiologien fremdeles i mange tilfeller uklar. Enkelte agens kan indusere en klassisk IgErespons som platinasalter, nikkel og krom. De lavmolekylære agens virker som haptener, og danner immunologiske komplekser med luftveis- og plasmaproteiner. Bare i et mindretall av de med yrkesastma forårsaket av isocyanater kan man påvise spesifikt IgE. Mer enn 250 forskjellige agens har blitt rapportert som årsak til yrkesastma figur 1. Parallell klassifisering av yrkesastma og yrkesrhinitt (modifisert etter Moscato 2008) Yrkesrelatert astma Yrkesrelatert rhinitt Yrkesutløst astma = Yrkesastma (YA) Forverring når i arbeid = Yrkesforverrende astma (YFA) Yrkesutløst Forverring når i rhinitt arbeid = = Yrkesrhinitt Yrkesforverrende (YR) rhinitt (YFR) Allergisk YA IgE-mediert Ikke-IgE-mediert Ikke-allergisk YA En enkelt eksponering: RADS Multiple eksponeringer: Irritant indusert YA Allergisk YR IgE-mediert Ikke-IgE-mediert Ikke-allergisk YR Enkelt eksponering: RUDS Multiple eksponeringer: Irritant indusert YR (Korrosiv rhinitt) 46 allergi i prakxsis 3/2010

3 En undersøkelse blant bakere i Bergen som rapporterte om neseplager under arbeid viste høyere grad av inflammasjon i neseslimhinnen ved måling av inflammatoriske markører i nasal lavage. Foto. Colourbox.com (tab 1) (25). Lister over mulige yrkesallergen/irritative stoffer kan finnes flere steder. Her er en aktuell link til et pdf-dokument lagt ut av interessegruppen for yrkesallergi i EAACI (European Association of Allergy and Clinical Immunology). Denne oppdateres jevnlig, og har også referanser til relevante artikler: files/pdf_msword/2010/occupational %20allergens %20list_june2010.pdf Hvilke yrkesgrupper mest utsatt I Norge viser de innrapporterte tilfeller til Arbeidstilsynet at yrkesastma er hyppigst hos aluminiumsarbeidere, bakere, billakkerere og sveisere (14). Det finske instituttet for arbeidsmedisin (FROD) har systematisk registrert yrkesallergi i luftveiene siden Det finske registeret har hatt klare kriterier for hvilke tilfeller som registreres, og de fleste er verifisert med provokasjonstester. Ved en kartlegning for årene fant man de høyeste insidensratene for bakere, dernest malere og lakkerere, veterinærkirurger, kjemikaliearbeidere, bønder, storfebønder, næringsmiddelarbeidere, sveisere, plastindustriarbeidere, slaktere og pølsemakere, og gulvleggere (26). Risiko for utvikling av yrkesrhinitt er i en undersøkelse publisert i 1997 størst for pelsdyrarbeidere, deretter bakere, storfebønder, næringsmiddelarbeidere, veterinærer, bønder og elektronikkproduksjonsarbeidere (27). I siste rapport fra FROD legges vekt på at muggsoppallergener har blitt den hyppigste enkeltårsaken til yrkesastma. Årsaken til dette synes å være at det etter den 2. verdenskrig ble bygget mye, blant annet mange kontorbygg, og bygningene fra denne tiden har vist seg å være utsatt for fuktskader som i 90-årene kom til syne i yrkesskadestatistikken. Disse astmatilfellene er spredt over et høyt antall yrkesgrupper, og fellesnevneren er at de arbeidet i fuktskadede bygninger angrepet av forskjellige typer muggsopp (28). Den patofysiologiske mekanismen i disse tilfellene er ikke alltid så klar. Det behøver nødvendigvis ikke være en muggsoppallergi som er årsak til astmautviklingen. Andre muligheter er toksiske stoffer fra muggsoppen, eller andre faktorer i fuktskadete hus, men uansett vil påvisning av muggsopp alltid kunne sees på som en indikator for fuktskade. I frisøryrket har man funnet at det er persulfatsalter i hårfarge- og blekemidler som kan utløse en immunologisk reaksjon, og gi yrkesastma og -rhinitt. Undersøkelser så langt har ikke kunnet verifisere noen IgE-respons (29, 30). Ikke-allergisk yrkesastma, rhinitt og luftveissykdom RADS og RUDS En plutselig kraftig eksponering av kjemikalier som for eksempel klorgasser, kan utløse en akutt luftveisreaksjon som siden blir kronisk. De hyppigst rapporterte agens som årsak til RADS (Respiratory Airway Dysfunction Syndrome) er klor, toluen di-isocyanat og nitrogenoksider (31). Dokumentasjonen for en slik sammenheng er sterkest for de nedre luftveier, men er også postulert for øvre luftveier (RUDS Respiratory Upper airway Dysfunction Syndrome) (32). s allergi i prakxsis 3/

4 Irritativ yrkesutløst astma og rhinitt Yrkesastma hos rengjørere er et eksempel på en mulig irritativ mekanisme som sannsynligvis skyldes eksponering for klorforbindelser, som kloramin T, og andre stoffer fra sprayflaskene med rengjøringsmidler. Spesifikk sensibilisering kan imidlertid ikke utelukkes (33). Heller ikke ved yrkesastma hos aluminiumsarbeidere (hallastma), og hos sveisere kjenner vi sikkert til mekanismene som ligger bak. Når det gjelder yrkessykdom utløst av endotoksineksponering (griseoppdrett, i laboratorier, sagbruksarbeidere) synes mye av forklaringen å være knyttet til vårt medfødte immunforsvar (34). Yrkesutløst ikke-astmatisk eosinofil bronkitt De siste årene har det kommet et økende antall rapporter om yrkesutløst ikke-astmatisk eosinofil bronkitt (35). Det er satt opp kriterier for diagnosen (36). Det karakteristiske er en kraftig eosinofil inflammasjon i bronkiene som Nese- og øyesymptomer er viktige for å predikere yrkesastma. foto: Elena Elisseeva først og fremst gir hoste som symptom, og ikke gir utslag i lungefysiologiske undersøkelser, men eosinofil overvekt i sputum-undersøkelser. Diagnosen stilles ved bronkial biopsi. Til nå har følgende allergener vært rapportert som årsak: akrylat, japanske sjampinjonger, kloramin T, formaldehyd, lateks, lysozyme, sveising på rustfritt stål, tetrahydro ftalisk anhydrid, toluen di-isocyanat, hvete, alfa-amylase, styren (se ovennevnte link til allergenliste på Hvordan oppdage yrkesallergi? «Når du kommer til din pasients hus, skal du spørre ham om hvilke type smerter han har, hva forårsaket dem, hvor mange dager han har vært syk, om hans tarmfunksjon er god og om hvilken mat han spiser.» Så sier Hippokrates i sitt arbeid Affections. Jeg drister meg til å foreslå et spørsmål til: Hvilket yrke har du? (Bernardino Ramazzini 1700 Diseases of Workers, Preface). I enhver sykehistorie hører med å spørre om arbeidssituasjonen til pasienten, ikke minst hvis pasienten har hud- eller luftveisplager. Hvilke spørsmål er viktige å spørre? I vår bakerundersøkelse i Bergen fant vi at de med positivt svar på spørsmålet: Blir du bedre av neseplagene i friperioder (helger, ferier)? hadde høyere grad av inflammasjon i neseslimhinnen ved måling av inflammatoriske markører i nasal lavage. Det samme fant vi når vi spurte om triggere i arbeidsmiljøet («Utløses eller forverres neseplagene når du kommer i kontakt med: melstøv-bakehjelpemidler-kanel-andre bakeringredienser?») (37). Bedring av nedre luftveissymptomer i friperioder er tidligere vist å ha en sensitivitet med tanke på yrkesrelasjon og yrkesastma på mellom 77 og 88 %, og spesifisitet på mellom 55 og 75 %, og spørsmål om bedring av luftveissymptomer når ikke på jobb synes å være et nøkkelspørsmål (38). I en multisenterstudie ble et spørreskjema sendt ut på forhånd til 212 pasienter som var henvist for vurdering av mulig yrkesastma. Alle gjennomgikk et standardisert utredningsprogram, med blant annet spesifikk provokasjon. Symptomene piping og kløe i nese og øyne, og ikke samtidig heshet var den symptomkombinasjonen som sterkest var assosiert med yrkesastma hos arbeidere eksponert for høymolekylære agens. Det var vanskelig å finne spørsmål som kunne avsløre yrkesastma hos arbeidere eksponert for lavmolekylære stoffer (39). Det er veldig interessant at nese- og øyesymptomer viste seg å være så viktige i å predikere yrkesastma, og også neserenning var i denne undersøkelsen tydelig assosiert med yrkesastma. Klinisk erfaring tilsier at det også er viktig å huske på at det kan være en forsinkelse i symptomene. Symptomer på ettermiddag/kveld/natt kan være på grunn av eksponering i arbeidet på formiddagen. Spør derfor om pasienten har opplevd astmasymptomer (tung pust med piping og/eller hosting) utenom arbeidstiden også. Dette gjelder spesielt ved mistanke om yrkesastma på grunn av lavmolekylære agens som helt kan mangle akuttreaksjon, men utelukkende gi en senfasereaksjon etter eksponering (40). Diagnostiske metoder for påvisning av yrkesallergi Basis for diagnostikken av yrkesallergi er hudprikktest, og standardisert metode etter internasjonale retningslinjer bør brukes (41). Begrensningene ligger i hvilke allergenekstrakt som er tilgjengelige, og kvaliteten på disse. Ofte må egenproduserte hudprikkekstrakter tas i bruk. På Seksjon for klinisk spesialallergi, Yrkesmedisinsk avdeling, HUS, har vi positiv erfaring med å bruke egenproduserte ekstrakt. Vi ber om at pasienten tar med seg mistenkte allergenkilder fra arbeidsplassen. Oftest gjør vi en enkel oppslemming i saltvann, eller direkte prikk-i-prikk teknikk der prikktestnålen først prikkes i mistenkte allergenkilde, og deretter i pasientens hud. Som hovedregel brukes ikke hudprikktest ved lavmolekylær eksponering med unntak ved av eksponering for platinasalter og enkelte fargestoff. Påvisning av spesifikt IgE i serum har noe lavere sensitivitet, men høyere spesifisitet enn hudprikktest. Både hudprikktest og måling av spesifikt IgE i serum har høy sensitivitet for type I-sensibilisering, og yrkessykdom utløst av høymolekylære agens. Supplerende tester Histamin release test (HRT) måler mengde frigjort histamin fra basofile celler etter in vitro provokasjon med det mistenkte agens i en fortynningsrekke, 48 allergi i prakxsis 3/2010

5 Sveisere er en av yrkesgruppene med hyppigst rapportert yrkesastma. Foto: colourbox.com målt ved en glassfiber mikrotitermetode (42). Ved Seksjon for klinisk spesialallergologi, Bergen, brukes HRT hyppigst i utredningen av medikamentallergi, men også ved enkelte yrkesallergologiske problemstillinger. For tiden arbeides det med å sette opp basofil aktiveringstest (BAT) som har en høyere sensitivitet enn HRT, og baserer seg på å måle aktivering av basofile gjennom markørene CD63 og CD203 med flowcytometri, etter in vitro stimulering med allergen. Metoden er aktuell ved IgE-medierte tilstander (43). Andre tester, som for eksempel lymfocyttstimuleringtest er foreløpig bare aktuelle i forskningssammenheng. En arbeidsgruppe innen interessegruppen for yrkesallergi i EAACI har nylig fått publisert en omfattende konsensusrapport om ikke-invasive metoder for måling av inflammasjon i luftveiene ved mistanke om yrkessykdom (44). Spesielt skal fremheves indusert sputum som metode, særlig i kombinasjon med spesifikk bronkial provokasjon, mens en stigning i ekshalert NO-måling synes vanskeligere å tolke enn differensialtelling av celler fra indusert sputum. Ekshalert kondensat av utåndingsluft må fortsatt sies først og fremst å være et forskningsverktøy. I samme konsensusrapport gjennomgås nasal cytologi og lavage, samt nasal NO-måling. De to førstnevnte metoder har mest relevans i den kliniske setting, men det gjenstår også her arbeid med standardisering av metoder, med blant annet fastsettelse av normalverdier. Her i Bergen arbeider vi med nasal lavage som del av nasal provokasjonstest. Kan vi stole på allergitestene? Interessegruppen for yrkesallergi i The European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAAACI) har opprettet en arbeidsgruppe (STADOCA) som arbeider med å få til en standardisering av allergenekstrakt brukt i yrkesallergidiagnostikk. Det er allerede gjennomført sammenligninger av allergenekstrakt for hudprikktesting på hvete og rug fra forskjellige produsenter som avslører svært store forskjeller både i protein- og antigenmengde, samt evne til å påvise eller avkrefte sensibilisering (45, 46). Den beste gullstandard er spesifikk provokasjonstest som ble brukt i studien fra 2004 (Sander et al.). I multisenterstudien (van Kampen et al.) ble også testet med et egenprodusert allergenekstrakt, og dette oppnådde høyest grad av sensitivitet og spesifisitet i forhold til spesifikke serum IgE-målinger som var gullstandarden her. En negativ allergitest behøver altså ikke å utelukke yrkeseksponering som årsak til luftveissykdom. Lungefunksjonstester og uspesifikk bronkial provokasjon for astmadiagnostikk I nr , Allergi i Praksis, skriver Lund og medarbeidere om «Utredning av yrkesastma på ulike nivåer i helsevesenet». Likevel nevnes kort også her noe om dette. Spirometri er basal, men i yrkessammenheng får spirometri størst verdi i forbindelse med bronkial provokasjon, både uspesifikk og spesifikk. PEF målinger i 3-4 uker med minimum fire registreringer daglig har vist seg å kunne være et godt instrument, men er svært avhengig av at den undersøkte faktisk gjør målingene og angir korrekte måleverdier. Måling av lungefunksjon før og s allergi i prakxsis 3/

6 etter skift har vist seg mindre nyttig. Håndholdte elektroniske spirometre virker lovende, men er ikke tilstrekkelig validert enda som et rutineverktøy. Uspesifikk bronkial provokasjon, enten med metakolin (mest vanlig i Norge) eller histamin (mest vanlig i Sverige), har høy grad av sensitivitet. Ved yrkesastma kan metakolintest bli negativ kort tid etter opphør av yrkeseksponering. Spesifikk provokasjon i øvre og nedre luftveier I diagnostikk av yrkessykdom er det avgjørende å kunne sannsynliggjøre, og helst påvise at allergener eller andre faktorer i arbeidsmiljøet utløser en patologisk reaksjon hos pasienten. Ideelt sett skulle vi derfor gjort provokasjonstesting på alle som utredes for yrkesallergi. Det er bare enkelte sentre som gjør spesifikk provokasjonstesting. Spesifikk provokasjon av nedre luftveier kan utløse alvorlig bronkokonstriksjon og bør bare gjøres i spesialsentra (47). Nasal provokasjon har en vesentlig bedre sikkerhetsprofil, men det foreligger enda ikke internasjonale retningslinjer (48). Her i Bergen har vi utviklet et provokasjonslaboratorium som vi håper å ta i full bruk i løpet av de nærmeste 1 2 år. Det arbeides også med nasal provokasjonstesting. I tillegg har vi i begrenset omfang tatt opp måling av yrkesallergener i luft (mel- og fiskeproteiner). Trygderettigheter ved yrkesastma, men ikke ved yrkesrhinitt I Norge har vi gode ordninger for støtte til pasienter med diagnostisert yrkesastma. Imidlertid mangler vi nesten helt et regelverk for og støtteordninger ved påvisning av yrkesrhinitt. Dette i motsetning til de fleste andre land i Europa. I hvert fall 13 land har en eller annen form for regelverk knyttet til yrkesrhinitt. Det er stor variasjon fra land til land, men det kan blant annet nevnes at både Danmark, Finland, Frankrike, Italia, Portugal og Polen har angitt grad av invaliditet ved yrkesrhinitt, varierende fra 3 % til 20 % (Moscato 2008). I Norge finnes det enkeltstående tilfeller av godkjent yrkesrhinitt, men paradoksalt nok er det vanskeligere å få godkjent dette hvis allergi kan påvises. Med tanke på at yrkesrhinitt kan gi vesentlig nedsatt livskvalitet i seg selv, og øker risikoen for utvikling av yrkesastma, bør det utarbeides et regelverk vedrørende diagnose av yrkesrhinitt, samt vedtas støtteordninger for hjelp til omskolering og annen attføring. Oppsummering/hovedbudskap: Yrkesallergi kan forebygges, men nøyaktig og tidlig diagnostikk er en forutsetning Husk å spørre etter yrke ved luftveisplager (Bruk nøkkelspørsmål) Henvis videre ved mistanke om yrkesrelatert sykdom - nøyaktig diagnostikk krever spesialkompetanse Referanser 1. Bittner C, Grassau B, Frenzel K, Baur X. Identification of wheat gliadins as an allergen family related to baker s asthma. J Allergy Clin Immunol 2008 March; 121(3): De Besche A. Serologische Untersuchen über «Allergische Krankheiten» beim Menschen. Acta Pathol Microbiol Scand 1929; 6: De Besche A. On asthma bronchiale in man provoked by cat, dog, and different other animals. Acta Med Scand 1937 ;42: Aas K, Elsayed SM. Characterization of a major allergen (cod). Effect of enzymic hydrolysis on the allergenic activity. J Allergy 1969 December; 44(6): Bang B, Aasmoe L, Aamodt BH et al. Exposure and airway effects of seafood industry workers in northern Norway. J Occup Environ Med 2005 May; 47(5): Van DT, Elsayed S, Florvaag E, Hordvik I, Endresen C. Allergy to fish parvalbumins: studies on the cross-reactivity of allergens from 9 commonly consumed fish. J Allergy Clin Immunol 2005 December; 116(6): Johansson SG, Bennich H. Immunological studies of an atypical (myeloma) immunoglobulin. Immunology 1967 October; 13(4): Wide L, Bennich H, Johansson SG. Diagnosis of allergy by an in-vitro test for allergen antibodies. Lancet 1967 November 25; 2(7526): Holter G, Irgens A, Nyfors A et al. Self-reported skin and respiratory symptoms related to latex exposure among 5,087 hospital employees in Norway. Dermatology 2002; 205(1): Allmers H, Schmengler J, Skudlik C. Primary prevention of natural rubber latex allergy in the German health care system through education and intervention. J Allergy Clin Immunol 2002 August; 110(2): Nicholson PJ, Cullinan P, Taylor AJ, Burge PS, Boyle C. Evidence based guidelines for the prevention, identification, and management of occupational asthma. Occup Environ Med 2005 May; 62(5): Kogevinas M, Zock JP, Jarvis D et al. Exposure to substances in the workplace and new-onset asthma: an international prospective population-based study (ECRHS-II). Lancet 2007 July 28; 370(9584): Blanc PD, Toren K. How much adult asthma can be attributed to occupational factors? Am J Med 1999 December; 107(6): Leira HL, Bratt U, Slastad S. Notified cases of occupational asthma in Norway: exposure and consequences for health and income. Am J Ind Med 2005 November; 48(5): Bardana EJ, Jr. 10. Occupational asthma. J Allergy Clin Immunol 2008 February;121(2 Suppl): S408 S Stenton SC. Occupational and environmental lung disease: occupational asthma. Chron Respir Dis 2010; 7(1): Karjalainen A, Martikainen R, Klaukka T, Saarinen K, Uitti J. Risk of asthma among Finnish patients with occupational rhinitis. Chest 2003 January; 123(1): Bousquet J, Bullinger M, Fayol C, Marquis P, Valentin B, Burtin B. Assessment of quality of life in patients with perennial allergic rhinitis with the French version of the SF-36 Health Status Questionnaire. J Allergy Clin Immunol 1994 August; 94 (2 Pt 1): Blanc PD, Trupin L, Eisner M et al. The work impact of asthma and rhinitis: findings from a population-based survey. J Clin Epidemiol 2001 June; 54(6): Groenewoud GC, De GH, van Wijk RG. Impact of occupational and inhalant allergy on rhinitis-specific quality of life in employees of bell pepper greenhouses in the Netherlands. Ann Allergy Asthma Immunol 2006 January; 96(1): Airaksinen LK, Luukkonen RA, Lindstrom I, Lauerma AI, Toskala EM. Long-term exposure and health-related quality of life among patients with occupational rhinitis. J Occup Environ Med 2009 November; 51(11): Storaas T, Steinsvag SK, Florvaag E, Irgens A, Aasen TB. Occupational rhinitis: diagnostic criteria, relation to lower airway symptoms and IgE sensitization in bakery workers. Acta Otolaryngol 2005 November; 125(11): Tarlo SM, Balmes J, Balkissoon R et al. Diagnosis and management of work-related asthma: American College Of Chest Physicians Consensus Statement. Chest 2008 September; 134(3 Suppl): 1S-41S. 24. Moscato G, Vandenplas O, Gerth Van WR et al. Occupational rhinitis. Allergy 2008 August; 63(8): Malo JL, Chan-Yeung M. Agents causing occupational asthma. J Allergy Clin Immunol 2009 March; 123(3): Karjalainen A, Kurppa K, Virtanen S, Keskinen H, Nordman H. Incidence of occupational asthma by occupation and industry in Finland. Am J Ind Med 2000 May; 37(5): Hytonen M, Kanerva L, Malmberg H, Martikainen R, Mutanen P, Toikkanen J. The risk of occupational rhinitis. Int Arch Occup Environ Health 1997; 69(6): allergi i prakxsis 3/2010

7 28. Piipari R, Keskinen H. Agents causing occupational asthma in Finland in : cow epithelium bypassed by moulds from moisture-damaged buildings. Clin Exp Allergy 2005 December; 35(12): Moscato G, Pignatti P, Yacoub MR, Romano C, Spezia S, Perfetti L. Occupational asthma and occupational rhinitis in hairdressers. Chest 2005 November 128: Diab KK, Truedsson L, Albin M, Nielsen J. Persulphate challenge in female hairdressers with nasal hyperreactivity suggests immune cell, but no IgE reaction. Int Arch Occup Environ Health 2008 December 82(6): Shakeri MS, Dick FD, Ayres JG. Which agents cause reactive airways dysfunction syndrome (RADS)? A systematic review. Occup Med (Lond) 2008 May; 58(3): Meggs WJ, Elsheik T, Metzger WJ, Albernaz M, Bloch RM. Nasal pathology and ultrastructure in patients with chronic airway inflammation (RADS and RUDS) following an irritant exposure. J Toxicol Clin Toxicol 1996; 34(4): Zock JP, Vizcaya D, Le MN. Update on asthma and cleaners. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010 April; 10(2): Sigsgaard T, Hoffmann HJ, Thorne PS. The role of innate immunity in occupational allergy: recent findings. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008 April; 8(2): Lemiere C, Efthimiadis A, Hargreave FE. Occupational eosinophilic bronchitis without asthma: an unknown occupational airway disease. J Allergy Clin Immunol 1997 December;100(6 Pt 1): Quirce S. Eosinophilic bronchitis in the workplace. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004 April; 4(2): Storaas T, Ardal L, Van DT et al. Nasal indices of eosinophilic and exudative inflammation in bakery-workers. Clin Physiol Funct Imaging 2007 January;27(1): Malo JL, Ghezzo H, L Archeveque J, Lagier F, Perrin B, Cartier A. Is the clinical history a satisfactory means of diagnosing occupational asthma? Am Rev Respir Dis 1991 March; 143(3): Vandenplas O, Ghezzo H, Munoz X et al. What are the questionnaire items most useful in identifying subjects with occupational asthma? Eur Respir J 2005 December; 26(6): Cartier A, Malo JL. Occupational challenge tests. In: Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI, editors. Asthma in the Workplace. 2nd ed. New York: Marcel Dekker Inc.; p Dreborg S, Frew A. Position Paper - Allergen Standardization and Skin-Tests. Allergy 1993; 48(14): Skov PS, Mosbech H, Norn S, Weeke B. Sensitive glass microfibre-based histamine analysis for allergy testing in washed blood cells. Results compared with conventional leukocyte histamine release assay. Allergy 1985 April; 40(3): Kleine-Tebbe J, Erdmann S, Knol EF, MacGlashan DW, Jr., Poulsen LK, Gibbs BF. Diagnostic tests based on human basophils: potentials, pitfalls and perspectives. Int Arch Allergy Immunol 2006; 141(1): Quirce S, Lemiere C, de BF et al. Noninvasive methods for assessment of airway inflammation in occupational settings. Allergy 2010 April; 65(4): Sander I, Merget R, Degens PO, Goldscheid N, Bruning T, Raulf-Heimsoth M. Comparison of wheat and rye flour skin prick test solutions for diagnosis of baker s asthma. Allergy 2004 January; 59(1): van Kampen, V, Merget R, Rabstein S et al. Comparison of wheat and rye flour solutions for skin prick testing: a multi-centre study (Stad 1). Clin Exp Allergy 2009 December; 39(12): Vandenplas O, Malo JL. Inhalation challenges with agents causing occupational asthma. Eur Respir J 1997 November; 10(11): Airaksinen L, Tuomi T, Vanhanen M, Voutilainen R, Toskala E. Use of nasal provocation test in the diagnostics of occupational rhinitis. Rhinology 2007 March; 45(1): l