europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/00 (06.01) A61K 33/14 (06.01) A61K 3/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , EP, (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Firmenich SA, Route des Jeunes 1 P.O. Box 239, 1211 Geneva 8, Sveits IPSEN PHARMA S.A.S., 6, quai Georges Gorse, 910 Boulogne-Billancourt, Frankrike (72) Oppfinner BARRA, Jérôme, 2 Impasse BarthVerrières, F Neydens, Frankrike LE HAZIF, Denis, 4 rue Jean Jaurès, F-2800 Vernouillet, Frankrike (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse Smakstilsatt leirebasert farmasøytisk preparat (6) Anførte publikasjoner EP-A DATABASE WPI Week Thomson Scientific, London, GB; AN XP & JP A (KUNIMINE KOGYO KK) 28 août 1986 ( ) DATABASE WPI Week 0377 Thomson Scientific, London, GB; AN XP & KR A (SONG W Y) 2 juin 03 ( ) DATABASE WPI Week 074 Thomson Scientific, London, GB; AN XP & WO 07/01427 A (HAILISHENG PHARM CO LTD) mai 07 (07-0- )

2 1 Smakstilsatt leirebasert farmasøytisk preparat Foreliggende søknad vedrører et smakstilsatt farmasøytisk preparat inneholdende en smektitt som aktiv bestanddel. Det eksisterer et terapeutisk preparat basert på smektitt kjent som "diosmektitt" og som selges under handelsnavnet Smecta. Men på grunn av den spesielle smak av leiren som visse pasienter og spesielt barn noen ganger kan finne ubehagelig, var derfor problemet å finne et nytt preparat som er smakstilsatt og hvor smaken av dette forblir dominerende vis-à-vis smaken av leiren. For å løse dette problem foreslår søkeren et nytt smakstilsatt farmasøytisk preparat basert på smektitt og som definert nedenfor. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er derfor et smakstilsatt terapeutisk preparat inneholdende en leire som aktiv bestanddel og karakterisert ved at - leiren er en dioktaedrisk smektitt; og - smaksstoffet er innkapslet. 1 Et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for forebygging og/eller behandling av visse patologier så som den symptomatiske behandling av smerte forbundet med oesogastroduodenale og kolikktilstander, akutt og kronisk diaré, cøliaki. Smektitter representerer en spesiell familie av leire hvor dioktaedrale typer så som montmorillonitt og beidellitt og trioktaedrale typer så som hektoritt og saponitt finnes. 2 Leiren anvendt ifølge oppfinnelsen er en dioktaedrisk smektitt. Fortrinnsvis er dioktaedrisk smektitt en montmorillonitt eller en beidellitt eller et krystallografisk strukturmellomprodukt mellom de to krystall-kjemiske polene: montmorillonitt og beidellitt. Denne mellomkrystallografiske struktur kan være nære den montmorillonitt polen og selv svært nære montmorillonitt polen; det kan også være nære beidellitt polen og selv svært nære beidellitt polen. Fortrinnsvis er smektitt ifølge oppfinnelsen en montmorillonitt eller en mellomstruktur nære montmorillonitt polen og meget fortrinnsvis svært nære til montmorillonitt polen. Også fortrinnsvis er leiren som anvendes smektitten kjent som diosmektitt og solgt under handelsnavnet Smecta. Det terapeutiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter "en smaksstoffbestanddel eller sammensetning", betegnet "smaksstoff". Betegnelsen

3 2 "smaksstoff" som anvendt i foreliggende søknad dekker smaksbestanddeler eller sammensetninger vanligvis anvendt i matindustrien, enten av naturlig eller syntetisk opprinnelse. Det omfatter enkeltforbindelser eller blandinger. Spesifikke eksempler på slike forbindelser kan finnes i litteraturen, så som for eksempel i Fenaroli s Handbook of Flavor Ingredients, 197, CRC Press; Synthetic Food Adjuncts, 1947, M. B. Jacobs, publisert av Van Nostrand; eller Perfume and Flavor Chemicals, 1969, S. Arctander, Montclair, Ny Jersey (USA). Disse forbindelser er velkjente for fagfolk på området innenfor området smaksstoffer eller aromatisering av forbruksprodukter, dvs. tradisjonelt smakstilsatte forbruksprodukter til hvilke en odør, et smaksstoff eller en smak er tilsatt eller forbrukerprodukter der smaken er modifisert. Fortrinnsvis er smaksstoffet en hydrofob væske, oppløselig i organiske løsningsmidler, men bare meget svakt oppløselig i vann. 1 2 Meget fortrinnsvis karakteriseres smaksstoffet ved en Hildebrand oppløselighetsparameter δ mindre enn MPa 1/2. Inkompatibiliteten med vann for mesteparten av smaksstoffene og parfymene kan faktisk uttrykkes ved hjelp av Hildebrand oppløselighetsparameter som generelt er mindre enn 2 MPa 1/2 mens samme parameter for vann er 48 MPa 1/2 og for alkaner, 1-16 MPa 1/2. Denne parameter gir en anvendelig polaritetsskala korrelert med en kohesiv energidensitet for molekylene. For at blanding finner sted spontant, må forskjellen i oppløselighet mellom molekylene som skal blandes holdes på et minimum. Håndboken med oppløselighetsparametere (Handbook of Solubility Parameters, A. F. M. Barton, CRC Press, Bocca Raton, 1991) gir en liste over δ-verdier for et stort antall av kjemiske produkter, men også anbefalte gruppe-bidragsmetoder som gjør det mulig å beregne δ-verdiene for komplekse kjemiske strukturer. Smaksstoffet er også fortrinnsvis i en flytende, flyktig eller labil form, med en log P innenfor området -2 til 7 og meget foretrukket, fra 2 til 6. Også i en foretrukket form omfatter et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse, som smaksstoff, naturlig ekstrakter, eteriske oljer eller en blanding derav. Som et egnet smaksstoff, kan tradisjonelle smaksstoffer nevnes, så som lakris, eksotiske frukter, røde frukter, ekstrakter av citrusfrukter så som lime-, sitron-, appelsin-, grapefrukt- eller mandarinoljer eller kaffe, te, mint, kakao, vanilje/karamell

4 3 eller eteriske oljer fra urter og krydder eller også smaksstoffer kjent som moderne så som coca-cola, grønn te, karamellpudding. Fortrinnsvis omfatter et preparat ifølge oppfinnelsen minst ett innkapslet smaksstoff forskjellig fra vanilje. Smaksstoffene blir fortrinnsvis valgt fra de tradisjonelle smaksstoffer så som lakris, eksotiske frukter, røde frukter, ekstrakter av citrusfrukter, vanilje/karamell/sjokolade, men også smaksstoffer kjent som "moderne" slik som coca-cola, grønn te, karamellpudding. Fortrinnsvis blir smaksstoffet valgt fra vanilje/karamell/sjokolade smaksstoffer og ekstrakter av citrusfrukter og meget fortrinnsvis, vanilje/karamell/sjokolade og appelsin, sitron, grapefrukt eller klementin. Også i en foretrukket form er smaksstoffet en blanding av smaksstoffer og meget fortrinnsvis, en blanding av vanilje og appelsin smaksstoffer. 1 Smaksstoffet kan blandes med løsningsmidler, hjelpemidler, additiver og/eller andre substanser, for eksempel de som vanligvis anvendes i smaksstoff- og/eller matindustrien. Smaksstoffet ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis innkapslet i en glassaktig matriks (innkapslingsmatriks) av karbohydrat(er). 2 Hvilket som helst sukker eller sukkerderivat som kan prosesseres ved ekstruderingsteknikker kan anvendes som bestanddel(er) for innkapslingsmatriksen, for å danne et tørt ekstrudert fast stoff. Spesielle eksempler på egnede bestanddeler kan velges fra de følgende produkter: sukrose, glukose, laktose, levulose, fruktose, maltose, ribose, dekstrose, isomalt, sorbitol, mannitol, xylitol, lactitol, maltitol, pentatol, arabinose, pentose, xylose, galaktose, hydrogenerte stivelseshydrolysater, maltodekstrin, Stabilite (handelsnavn; opprinnelse: SPI Polyoler, USA), agar, carrageenan, andre gummier, polydekstrose og derivatene og blandinger derav. Fortrinnsvis anvendes maltodekstrin eller blandinger av maltodekstrin og minst ett produkt valgt fra: sukrose, glukose, laktose, levulose, maltose, fruktose, isomalt, sorbitol, mannitol, xylitol, lactitol, maltitol og hydrogenerte stivelseshydrolysater. Meget fortrinnsvis består matriksen av maltodekstrin eller en blanding av maltodekstrin og minst ett produkt valgt fra: sukrose, maltose, isomalt, maltitol og

5 4 hydrogenerte stivelseshydrolysater. Også meget fortrinnsvis består matriksen av maltodekstrin og sukrose. Fortrinnsvis har maltodekstrinet en dekstrose ekvivalent (DE) større enn og mindre enn. Et emulgeringsmiddel så som lecitin og/eller en mykner, typisk vann, kan tilsettes til blandingen hvis nødvendig. Det smakstilsatte produktet eller det smakstilsatte preparatet ifølge oppfinnelsen, som blir ekstrudert, kan fremstilles ved hvilken som helst standard metode. For eksempel metodene beskrevet i US patenter 4,6,890 og 4,707,367, hvis innhold er inntatt ved referanse, er egnet for å tilføre innkapslede smaksstoffer som anvendt i foreliggende oppfinnelse. Smaksstoffet er også fortrinnsvis til stede i et forhold på minst vekt% uttrykt som tørt materiale, med hensyn til den totale vekt (uttrykt som tørt materiale) av innkapslingsmatriksen og fortrinnsvis i en andel omfattet mellom 1 og 3%. 1 Et preparat ifølge oppfinnelsen omfatter fortrinnsvis 70 til 90 vekt% av aktiv bestand- del og meget fortrinnsvis fra 7 til 8%, med hensyn til den totale vekt av preparatet. Også fortrinnsvis omfatter et preparat ifølge oppfinnelsen 0,1 til 3 vekt% av innkapslet smaksstoff med hensyn til den totale vekt av preparatet og meget fortrinnsvis 0,3 til 2,%. Også meget fortrinnsvis omfatter et preparat ifølge oppfinnelsen 0, til 2 vekt% av innkapslet smaksstoff med hensyn til den totale vekt av preparatet. Et terapeutisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan presenteres i forskjellige faststoff-former så som for eksempel pulvere, granuler, tabletter eller kapsler. Passende faste bærere kan for eksempel være talkum, sukker, laktose, dekstrin, gelatin, cellulose og dens estere. 2 I et terapeutisk preparat ifølge foreliggende oppfinnelse, kan det også være andre additiver så som fargemidler, søtningsmidler, glattemidler, flytfremmende midler. Et preparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan også inneholde mineraler. Fargemiddel (midler) anvendt ifølge foreliggende oppfinnelse kan være hvilke som helst typer av fargemidler vanligvis anvendt i mat- og/eller den farmasøytiske industrien. Blant søtningsmidlene kan de følgende nevnes: sakkarin, aspartam, maltodekstrin, monosakkarider så som fruktose eller glukose, disakkarider så som

6 sakkarose. Blant smøremidlene kan for eksempel talkum nevnes. Blant de flytfremmende midler kan sakkarose nevnes. Mineralbidraget kan for eksempel bestå av tilsetning av metallsalter så som aluminium eller magnesiumsalter så som aluminiumhydroksid, magnesiumkarbonat. Administreringsmetoden for et preparat ifølge oppfinnelsen blir valgt, blant annet, i henhold til dens farmasøytiske form og patologien som skal behandles. Fortrinnsvis blir preparatet som definert ovenfor administrert ved oral rute. Den daglige administreringsdose er den vanlig anbefalte dose for dette produktet. I det spesielle tilfelle til smektitten kjent som diosmektitt, kan det administreres en maksimal daglig dose på 18 g/dag. Hvis ikke definert på annen måte har alle de tekniske og vitenskapelige betegnelser anvendt her samme betydning som det som vanligvis forstås av en vanlig spesialist på området som foreliggende oppfinnelse tilhører. Eksperimentell del: 1 Eksempel 1: Fremstilling av et innkapslet appelsin(olje) smaksstoff En sirup blir fremstilt fra maltodekstrin, sukrose, vann og smaksstoff. Blandingen blir deretter oppvarmet til 123 C for å redusere fuktighetsinnholdet av sirupen. Deretter blir emulgeringsmiddelet blandet med den konsentrerte sirupen under høye skjærforhold for å danne en jevn smelte. Smelten blir deretter ekstrudert under et trykk på 2 x Pa gjennom en ekstruderingsdyseplate med hull på 0,8 mm diameter i et kaldt løsningsmiddel for kjøling og oppbryting av ekstrudatene. Bestanddeler i gram (g) % tørt materiale Maltodekstrin 18DE 44, Sukrose 44, Kald-presset olje fra Valencia appelsin,36 Soya lecithin 1) 18 0,4 Vann Total 0,00 1) opprinnelse: Sentral Soya, Sterk Wayne, Indiana, USA Eksempel 2: Fremstilling av en innkapslet vanilje smaksstoff 2 EKSEMPEL 1 reproduseres ved anvendelse av et vaniljeekstrakt (ex Firmenich) istedenfor appelsinsmaksstoffet.

7 6 Eksempel 3: Fremstilling av en innkapslet karamell smaksstoff Eksempel 1 reproduseres ved anvendelse av et karamellsmaksstoff (ex Firmenich) istedenfor appelsinsmaksstoffet. Eksempel 4: Fremstilling av et smakstilsatt terapeutisk preparat Preparatene nedenfor blir fremstilt ved forsiktig blanding av alle substansene sammen i de angitte andeler, inntil de er dispergert på en homogen måte. I tabellen nedenfor er alle mengdene uttrykt i mg. Bestanddeler Eksempel 4a Eksempel 4b Eksempel 4c Diosmektitt Innkapslet appelsinsmaksstoff (smaksstoff fremstilt i henhold til - - EKSEMPEL 1) 1 Innkapslet vaniljesmaksstoff (smaksstoff fremstilt i henhold til Eksempel 2) 2 Innkapslet karamell smaksstoff (smaksstoff fremstilt i henhold til - - EKSEMPEL 3) 3 Oppløselig sakkarin + hydratisert glukose Vann ex Firmenich, ref TD 0990B; 2 ex Firmenich, ref TD191; 3 ex Firmenich, ref TD 94 Eksempel : Stabilitet av et preparat ifølge oppfinnelsen Da leire er et naturlig stabilt produkt, blir stabiliteten til et preparat ifølge oppfinnelsen målt både når det gjelder de organoleptiske karakteristika til smaksstoffet og for dens inerti vis-à-vis leiren. 1 Stabiliteten til de organoleptiske karakteristika til smaksstoffet er etablert av testere (panel på 7 eksperter) på basis av flere kriterier (søtlig, fruktig, sur, bitter, etc.) over en periode på minst 6 måneder. Videre er det registrert at smaksstoffet ikke viser noen svekking i nærvær av leiren over dette samme tidsrom.

8 Smakstilsatt terapeutisk preparat inneholdende en leire som aktiv bestanddel og k a r a k t e r i s e r t v e d at - leiren er en dioktaedrisk smektitt; og - smaksstoffet er innkapslet. 2. Preparat ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den dioktraedriske smektitten er en montmorillonitt eller en beidellitt eller et mellomkrystallografisk struktur mellom de to krystall-kjemiske poler: montmorillonitt og beidellitt. 3. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at den dioktraedriske smektitten er en montmorillonitt eller en mellomkrystallografisk struktur nære montmorillonittpolen. 4. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at den dioktraedriske smektitten er en montmorillonitt eller en mellomkrystallografisk struktur meget nær montmorillonittpolen.. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at den dioktraedriske smektitten er smektitten kjent som "diosmektitt". 6. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at smaksstoffet er en hydrofob væske. 7. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at smaksstoffet har en Hildebrand oppløselighetsparameter mindre enn MPa 1/2. 8. Preparat ifølge ett av kravene 1 til, k a r a k t e r i s e r t v e d at smaksstoffet er i flytende form med en log P omfattet innenfor området -2 til Preparat i henhold det foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at smaksstoffet har en log P omfattet innen området 2 til 6.. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at smaksstoffet er et naturlig ekstrakt, en eterisk olje eller en blanding derav. 11. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter minst ett innkapslet smaksstoff forskjellig fra vanilje. 12. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at smaksstoffet er valgt fra de følgende smaksstoffer: lakris, eksotiske frukter, røde frukter, ekstrakter av citrusfrukter, vanilje, karamell, sjokolade, coca-cola, grønn te, karamellpudding. 13. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at smaksstoffet er valgt fra de følgende smaksstoffer: vanilje, karamell, sjokolade og ekstrakter av citrusfrukter. 14. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at smaksstoffet er valgt fra de følgende smaksstoffer: vanilje, karamell, sjokolade, appelsin, sitron, grapefrukt og klementin.

9 Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at smaksstoffet er en blanding av smaksstoffer. 16. Preparat i henhold til det foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at smaksstoffet er en blanding av vanilje- og appelsin-smaksstoffer. 17. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at smaksstoffet er innkapslet i en glassaktig matriks av karbohydrater. 18. Preparat i henhold til det foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at matriksen består av maltodekstrin eller en blanding av maltodekstrin og minst ett produkt valgt fra: sukrose, glukose, laktose, levulose, maltose, fruktose, isomalt, sorbitol, mannitol, xylitol, lactitol, maltitol og hydrogenerte stivelseshydrolysater. 19. Preparat ifølge ett av kravene 17 til 18, k a r a k t e r i s e r t v e d at matriksen består av maltodekstrin eller en blanding av maltodekstrin og minst ett produkt valgt fra: sukrose, maltose, isomalt, maltitol og hydrogenerte stivelsehydrolysater.. Preparat ifølge ett av kravene 17 til 19, k a r a k t e r i s e r t v e d at matriksen består av maltodekstrin og sukrose. 21. Preparat ifølge ett av kravene 18 til, k a r a k t e r i s e r t v e d at maltodekstrinet har en dekstrose-ekvivalent større enn og mindre enn. 22. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at smaksstoffet er til stede i en andel på minst vekt% uttrykt som tørt materiale, med hensyn til den totale vekt (uttrykt som tørt materiale) av innkapslingsmatriksen. 23. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at smaksstoffet er til stede i en andel omfattet mellom 1 og 3 vekt% uttrykt som tørt materiale, med hensyn til den totale vekt (uttrykt som tørt materiale) av innkapslingsmatriksen. 24. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter fra 70 til 90 vekt% av aktiv bestanddel. 2. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter fra 7 til 8 vekt% av aktiv bestanddel. 26. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter fra 0,1 til 3 vekt% av innkapslet smaksstoff. 27. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter fra 0,3 til 2, vekt% av innkapslet smaksstoff. 28. Preparat i henhold til ett av de foregående krav, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter fra 0, til 2 vekt% av innkapslet smaksstoff.