Nutec. Rapport nr: 38-9 I Dato: Prosjekt nr: Rapportens tittel: Godkjent av: 1/ ÅRSAK TL HØYTRYKKSNERVESYNDROMET FORPROSJEKT

Transkript

1 Nutec NORSK UNDERVANNSTEKNOLOGISK SENTER A.S Postboks Ytre LaksevAg. Telefon (05) Telex : nutec n. Telefax: (05) Rapport nr: 38-9 I Dato: Prosjekt nr: Rapportens tittel: Godkjent av: 1/ ÅRSAK TL HØYTRYKKSNERVESYNDROMET FORPROSJEKT Gunnar Knuds n Kiient/oppdragsgiver: FUDT (NORSK HYDRO, SAGA, OLJED[REKTORATET, STATOLL) Klients/kontaktpersons referanse: R. Bråten, Statoll A. Bang, Norsk Hydro J.A. Ask, Oljedirektoratet % ) Arbeidet utført av: Rapports vers signatur: - - Sammendrag : Dette forprosjektet har evaluert status med hensyn til årsaksmekanismene for HPNS og kommet med forslag til forskningsprogram. Denne oversikten med hensyn til status innen HPNS-årsaksmekanismer og programforslaget skulle deretter drøftes på et seminar hvor relevante fagmiljøer ble invitert. Basert på den tilbakemelding seminardiskusjonen ga, skulle det utarbeides et prosjektforslag som tar sikte på å kartlegge årsaksmekanismene til HPNS. Herværende rapport (kapitel ) dannet derfor grunnlaget for seminaret. Etter en kort systematisering av kjennetegnene ved HPNS hos mennesker, har rapporten en mer utdypende gjennomgang av de dyreeksperimentelle studier på HPNS. Ut i fra denne gjennomgangen er der utledet 4 hypoteserekker: 1) Mekanismene for utviklingen av HPNS, 2) Trigger-mekanismene, 3) Biologisk forsterkende faktorer, og 4) Hvordan HPNS kan minimaliseres. Etter en gjennomgang av forprosjektets rapport på seminaret, ble prosjektforslaget tatt opp til diskusjon. Der var enighet om å defmere et hovedprosjekt som omfattet 2 aktiviteter som kan gjennomføres i løpet av en prosjektperiode fra 1991 til 1994: Parameterstudier: Systematisk gjennomføring av parameter-studier for å avklare rollen til sentrale faktorer for utviklingen av HPNS (4 delaktiviteter): 1) Effekten av kompresjonsrate, 2) Effekten av oksygen-partialtrykk, 3) Effekten av disposisjonsmessige forskjeller (f.eks arts og genspesifikke), og 4) Effekten av dehydrering. Lokalisasjon og elektrofysiologiske/biokjemiske reaksjoner: Det var enighet om å gjennomføre en delvis parallell aktivitet på lokalisasjon og elektrofysiologiske/biokjemiske reaksjoner (3 delaktiviteter) basert på en etablert modell som var sensitiv, samtidig som den ga stabile reaksjoner: 1)Analyse av om F{PNS er en eksitasjon eller disinhibering på nevralt nivå ved registering og stimulering i hippocampus under trykk, 2) Relatere elektrofysiologisk respons til biokjemiske mekanismer, og 3) Elektrofysiologisk/biokjemisk analyse av andre deler av det limbiske system for å studere spesielt sensitive områder. Emneord på engelsk: High Pressure Nervous Syndrome (HPNS) Animal studies Possible mechanisms Emneord på norsk: Høytrykks Nervesyndromet (HPNS) Dyrestudier Mulige årsaksmekanismer ERKLÆRING VED FORDELING: Fortrolig Graderingen gjelder til ISBN: X Fri Distribusjon Antnll Sider: 155

2 ÅRSAK TIL HØYTRYKKSNERVESYNDROMET FORPROSJEKT FUDT 1991 PROSJEKT NR Ragnar J. Værnes LJNutec Norwegian Underwater Technology Centre A/S P.O.Box 6, n-5034 Ytre Laksevåg, Bergen, Norway NUTEC, , FUDTJHPNS/RV

3 1 INNLEDNING 3 INNHOLD SIDE 2 2 FORMÅL OG ARBEIDSBESKRIVELSE 7 3 SYSTEMATISERING AV HPNS (HUMANE STUDIER) 9 4 GJENNOMGANG AV DYREEKSPERIMENTELLE STUDIER 19 NUTEC, , FtJDT/HPNS/RV SOM KAN DELTA I ET SLIKT PROGRAM 64 7 KARTLEGGING AV EVENTUELLE FORSKNINGSMILJØ HPNS-FORSKNING 56 6 FORSLAG TIL PROGRAM FOR EN ÅRSAKSRELATERT 5 SAMMENDRAG/SYSTEMATISERING OG UTLEDNING AV C 4.3 FARMAKOLOGISKE STUDIER ELEKTROFYSIOLOGISKE STUDIER BIOKJEMISKE STUDIER 24 8 FORSLAG TIL FREMDRIFTSPLAN 77 9 FORSLAG TIL SAMARBEIDENDE INSTITUTTER SAMMENDRAG AV REVIEW OG OPPRINNELIG PROSJEKTFORSLAG SAMMENDRAG OG PROSJEKTFORSLAG FOR SEMINAR-DISKUSJONEN FORSLAG TIL PROSJEKT FOR BASERT Å 10.2 SAMMENDRAG AV SEMINAR-DISKUSJONEN REFERANSER APPENDIX 109 HYPOTESER MED HENSYN TIL ÅRSAKEN(E) TIL HPNS 41

4 3 i INNLEDNING NUTEC, , FUDTIHPNS/RV

5 På dyp større enn 180 meter kan en dykker få symptomer som nedsetter hans yteevne. forandringer. Denne samling av symptomer og tegn er blitt benevnt Høytrykks nervesyndromet (HPNS: 1). Det mest vanlige er svimmelhet, kvalme, sterk skjelving på hendene og EEG INNLEDNING 4 NIJTEC, , FUDT/HPNS/RV fungerende dykkere ned til relativt store dyp, er der fremdeles enkelte dykkere som på HPNS hos dyr består av postural tremor, hyperaktivitet, myokloniske kramper, nevrologiske syndromet både hos mennesker og andre pattedyr. Hos dyr har kan få alvorlig HPNS. For dykking på store dyp ser man derfor fremdeles på HPNS eksempelvis de motoriske forstyrrelsene blitt omfattende undersøkt. De motoriske tegn De tidligere studiene viste at de kliniske manifestasjonene av HPNS varierte både som motoriske HPNS-symptomene er indusert av endringer i nevral eksitabilitet på spinal Mer en 20 års forskning på HPNS har medført relativt nøye beskrivelse av dette til dette syndromet slik at det kan forebygges og/eller selekteres for. og hjernestamme-nivå (7-9). Som senere skal utdypes, har nevrofarmakologiske og motoriske konvulsjoner og hyperrefieksi (2-6). Senere studier indikerer at disse som et stort problem, også fordi man ikke har full forståelse for årsaksmekanismene nevrokjemiske studier vist at det monoaminerge system kan være involvert i årsakene kompresjon på rundt ATA (13), mens rhesusaper får tilsvarende motoriske en funksjon av gass-sammensetning, kompresjonsrate, og ikke minst fra dyreart til Selv om det i de siste årene er utvildet adekvate kompresjonsprofiler som gir dyreart. For eksempel utvikler mus tremor under helium-oksygen ( heliox ) til motoriske symptomene i HPNS (3,10-12). symptomer på bare 50 ATA (14).

6 5 Dette forprosjekt skal evaluere status med hensyn til årsaksmekanismene for HPNS og komme med forslag til forskningsprogram. En oversikt med hensyn til status innen HPNS-årsaksmekanismer og forslag til forskningsprogram skal deretter drøftes på et seminar hvor relevante fagmiljøer blir invitert. Basert på forslaget og den tilbakemelding seminardiskusjonen gir, utarbeides en arbeidsbeskrivelse og organisering for et prosjekt som tar sikte på å kartlegge årsaksmekanismene til HPNS. Herværende rapport skal derfor danne grunnlaget for seminaret. I tillegg til at rapporten skal være akseptert av FUDT før seminaret arrangeres (akseptert av FUDT , ref RB/LB), er det en forutsetning at de inviterte seminardeltagerne på forhånd nøye har gått gjennom den. Rapporten er lagt opp på følgende måte: Etter en spesifisering av FORMÅL og ARBE1DSBESKRWELSE vil der være en relativt kort gjennomgang og systematisering av kjennetegnene på HPNS hos mennesker. Deretter vil der være en gjennomgang av de dyreeksperimentelle studier på HPNS. Dette vil være delt inn i undergruppene elektrofysiologiske studier, biokjemiske studier, og farmakologiske studier. Basert på denne gjennomgang gies det et sammendrag og mulig utledning av hypoteser med hensyn til årsaken(e) til HPNS. Ut fra disse hypotesene utledes det et forslag til program med spesifisering av problemstillinger for en årsaksrelatert I-LPNS forskning. Avhengig av det program som foreslåes, vil det deretter være en kartlegging av eventuelle forskningsmiljø nasjonalt og internasjonalt som kan delta i et slikt program. Siste del av rapporten vil inneholde et forslag til fremdriftsplan og forslag til samarbeidende institutter. NUTEC, , FUDTIHPNS/RV

7 6 På seminaret arrangert den 5. september 1991 ble gjennomgangen av de tidligere resultater og forslag til program diskutert. I tillegg til at den endelige rapport er blitt rettet opp (lagt inn et revidert og konkretisert prosjektforslag basert på diskusjonen som seksjon 10.3), er også den faglige debatt på seminaret blitt inkorporert som referat i APPENDIX. Siden den gjennomgåtte litteraturen har benyttet enheten ATA/min for kompresjonshastighet, vil også det bli gjort her (1 ATA er ekvivalent til 0.1 MPa). NTJTEC, , FUDTIHPNS/RV

8 7 2 FORMÅL OG ARBEJDSBESKRWELSE NTJTEc, , FUDT/HpNS/JV

9 FORMÅL: 2 FORMÅL OG ARBEIDSBESKRIVELSE NUTEC, , FUDTJHPNSJRV AKTIVITET 4: Rapport på å kartlegge årsaksmekanismene til HPNS. arbeidsbeskrivelse og organisering for et prosjekt som tar sikte AKTIVITET 3: Basert på forslag og seminardiskusjoner utarbeides en AKTIVITET 2: HPNS-seminar hvor forslag til program drøftes. forslag til forskningsprogram. AKTIVITET 1: Gi en oversikt over status innen HPNS-årsaksmekanismer og ARBEIDSBESKRIVELSE: forskningsmiljøer som kan gjennomføre årsaksrelatert HPNS-forskning. Evaluere status med hensyn til årsaksmekanismene for HPNS, og kartlegge eventuelle 8

10 9 3 SYSTEMATISERING AV HPNS (HUMANE STUDIER) NUTEC, , FUDTfHPNS/RV

11 10 3 SYSTEMATISERING AV HPNS (HUMANE STUDIER) 3.1 NEVROGENE ENDRINGER Motoriske funksjoner: En tidlig manifestasjon av HPNS er tremor. I de første dypdykkene hvor man hadde hurtige kompresjoner på heliox uten mellom-stopp var dette uttalt (RNPL 1500 fot; Royal Naval Physiological Laboratory, PLC-3, Physalie V, Sagittaire II, JANIJS IIIA, USN 1600 fot og 1800 fot, AMTE/PL8 ( Admirality Marine Technology Establishement,Physiological Laboratory, Predictive S tudies IV, Atlantis I, Deep Ex I og II). Disse motoriske forstyrrelsene har vist stor individuell variasjon (14), men samtidig er der konsistente og faktiske karakteristiske tremor signaturer innenfor ett og samme individ (15). Vanligvis har denne skjelvingen ikke gjort dykkeren ute av stand til å jobbe: more irritating than disabling (15). Skjelvingen kan imidlertid føre til utmattelse, reduksjon i psykomotorisk yteevne (16), humørendringer (16), oppmerksomhetsbortfall og søvnvansker (17). Både den posturale og intensjonale tremor er karakteristisk for HPNS. Der er imidlertid noe forskjell med hensyn til responsen på endringer i kompresjon, nitrogennarkose og trykk-tilvenning: Bennett og medarbeidere (18) og Værnes og medarbeidere (19) har vist at intensjonal tremor ikke blir så lett redusert som postural tremor ved bruk av trinnvis kompresjon, eller ved bruk av nitrogen/helium/oksygen ( Trimix ). Fructus og Rostain (20) har vist at den intensjonale tremoren varierer proporsjonalt med dybden (8-12 Hz oscillering) allerede mellom 200 og 300 meter. Det tar til perifert i ekstremitetene og omfatter senere armer og ben. Bachrach og Baddeley (15) har påpekt at denne type skjelving ikke kommer av redusert respirasjon, CO,-nivå eller temperaturnivå. Det korrelerer heller ikke med EEG- forandringene. NIJTEC, , FUDT/HPNS/RV

12 11 Den posturale tremor under høyt trykk karakteriseres også ved 8-12 Hz oscillering. Den følges imidlertid ofte også av ustøhet som ved allcoholintoksikasjon og thyrotoksikose. Harris og Bennett (21), Torok (22), og Bachrach og Baddeley (15) har alle ment at proprioceptive forstyrrelser, forstyrrelser i spinale reflekser, cerebellare, vestibulare og/eller i tremoren. ekstrapyramidale funksjoner kan ligge under den posturale Ved hurtig kompresjon til mellom meter opptrer kraftige muskeirykninger ( myoclonic jerking ). Ved sakte kompresjon derimot, vil ikke dette opptre før ved omtrent 500 meter. Forut for disse kraftige muskeirykningene opptrer avgrensede lokale rykninger ( fascilculasjoner ). Muskeirykningene opptrer oftest i overekstremitetene. Fructus og Rostain (20) og Fructus (23) har blant annet påvist at dette kan flytte seg opp til hals og ansikt ved Øket trykk. Harris og Bennett (21) mener at dette kan ha sin bakgrunn i proprioceptive forstyrrelser, hypereksitabilitet i de motoriske nevroner og/eller en spinal hyperfieksi. Skjelvingen, de små lokale rykninger og de mer kraftige muskelrykningene har blitt unngått i en del dypdykk (Deep Ex I;Trimix, Atlantis II, Coraz I). I en rekke andre dykk har de blitt markert redusert (Atlantis I, III, og IV, AMTE/PL6 og 7, Selection, Coraz II og III, Janus 11IB og IV, ENTES V og VIII, Troll-dykket og OTS I, II, og III; Oseberg Transportation System ). I dykket USN 1800 ft ble disse motoriske symptomene intensivert ved fysisk trening, i Deep Ex I og II ved endring av pustegass fra trimix til heliox, og i Predicitive Studies IV og RNPL 1500 ft ved hurtige ekskursjoner fra et grunnere metningsdyp. I flere av dypdykkene ved NUTEC, samt Predictive Studies IV og RNPL 1500 ft er adaptasjon blitt registrert i løpet av en 24-timersperiode. Imidlertid har både Fructus (23) og Væmes (24) registrert vedvarende høyt tremor-nivå etter dykket i noen få tilfeller. NUTEC, , FUDT/HPNSJRV

13 12 Dybdebegrensninger på grunn av motoriske dysfunksjoner skulle derfor ut i fra disse resultatene kunne overkommes med prosedyremessige modifilcasjoner som trinnvis kompresjon, bruk av trimix, eller bruk av lange stopp for dybdetilvenning. Koordinasjon og balanse: Ved en rekke av COMEX-dykkene (23), i Predictive Studies (25) og i dykkene ved NUTEC er manglende motorisk kontroll (dysmetri) og koordineringsvansker med påfølgende psykomotorisk reduksjon blitt registrert. Dette har vært observert mellom meter, men med stor individuell variasjon og med bedring under dekompresjon (20). Toroks (22) hypotese er at underliggende cerebellare lesjoner på grunn av HPNS er årsaken til disse symptomene. Bennett (26) og Fructus (23) har imidlertid registrert bedring i disse symptomene på stabil dybde ved bruk av trimix, og ved trinnvis kompresjon. Manglende motorisk kontroll synes derfor ikke å være et problem ved dagens dypdykking. Spesielt ved tidligere dykk (15,17,19) var balanseproblemer og vertigo hyppige problem. Selv om Lambertsen (25) har registrert stor individuell variasjon i de vestibulare symptomer, er de generelt ikke så uttalte at de gjør dykkeren ute av stand til å utføre arbeid. Ved Deep Ex I og II var disse problemene imidlertid så uttalte at dykkeme (3 av 12) var sengeliggende i flere timer under kompresjonen (27,19). Autonome problemer: De autonome symptomer som kvalme, oppkast, svetting, kolikk-smerter og diare, vil sammen med hodepine og de forannevnte vestibular plagene føre til ytterligere forverring av den psykomotoriske yteevnen og dykkerens stemningsleie (28). Men både for de vestibulære og autonome plagene er mekanismene uklare under hyperbare forhold. Torok (22) har hevdet at der er direkte effekter på de vestibulære endeorganet, mens Bachrach og Bradley (15) mener at det er kaloriske og mer indirekte effekter av trykket. En studie av Lambertsen (25) hvor sakte kompresjon, dykkeerfaring og trening virket positivt inn på disse plagene, støtter mer antagelsene til Bachrach og Bradley NTJTEC, , FUDT/HPNS/RV

14 13 (15). Trinnvis kompresjon og seleksjon bør derfor i stor grad kunne forhindre de alvorlige plagene av vestibulær og autonom karakter. Studier ved NUTEC har også vist at effekter i det perifere vestibularsystem er lite sannsynlig som årsak til vestibular-symptomene med påfølgende autonome plager (29). Molvær (29) mener at en mer sannsynlig årsak er påvirkning av det sentrale vestibularapparat som via retikulærsubstansen fører til Øket autonom aktivering i mage/tarm regionen. I de tilfeller mer sentralnervøse årsaker spiller inn, som angst og stress, vil dette også ha sin effekt, delvis via retikulærsubstansen og delvis via det endokrine system. Auditive og visuelle funks joner: Hempelman (30) har påpekt at påvirkning av åttende hjernenerve kan resultere i hørselsplager hos dykicere, også lavfrekvent hørselstap, uni eller bilateralt. Dette er overensstemmende med funn av Molvær (31) som fant slike effekter opp til to dager etter et dypt metningsdykk. Hans hypotese er imidlertid at dette har å gjøre med støy-nivået og ikke HPNS. I studier av Lambertsen (25) ble dette fokusert på, men ingen funn registrert. Status er derfor idag at man har ingen indikasjoner på at der er temporære hørselseffekter av HPNS. Selv om det er registrert svake synsforstyrrelser hos dykkere i de dype metningsdykkene både ved N1JTEC og i Predicitve Studies (25), har spesielle undersøkelser påvist at synsfelt og Øyebevegelser er uforandret. Naquet (32) har i en studie derimot registrert både tunnelsyn og akutte fokuseringsvansker hos noen av sine forsøkspersoner. Generelt kan en si at hverken auditive eller visuelle forstyrrelser synes å være en begrensende faktor for dypdykking. EEG-forandrjnger: Et hovedkarakteristilcum ved HPNS er EEG-forandringene. Vanligvis skjer der en økning i sakte bølgeaktivitet (Delta- og Theta-båndet) og en reduksjon av alfa-aktiviteten (15). Spesielt hvis HPNS problemene blir uttalte NUTEC, , FUDT/HPNS/RV

15 Lambertsen (25) har heller ikke funnet korrelasjoner mellom EEG-endringer og Årsakene til EEG-endringene under hyperbare forhold er blitt mye diskutert. Bachrach har brukt EEG som en seleksjonsparameter for dypdykk. store individuelle variasjoner i grad av EEG endringer (33). Blant andre Bennett (26) og Bradley (15) kunne ikke finne korrelasjoner mellom theta-økning og tremor, og NUTEC, , FUDTIHPNSIRV sløvhet/tretthet vist seg å være et viktig mål på grad av HPNS. Fra slike registreringer Som tidligere påpekt har EEG-forandringer, spesielt sammen med uttalte tegn på (22) har begge registrert uvanlige, paroxysmale EEG-utladninger i sine dykk, og opp til 14 dager. Dette ble også registrert i Statpipe-dykket ved NUTEC (36). Bennett (26) og Torok Væmes (24), samt Lambertsen (25) har registrert vedvarende etter-dykk-endringer i IV (37) ga markerte EEG-forandringer etter en viss latensperiode på stabil dybde. C Andre trimix-dykk (Atlantis II, ) ga lite EEG-endringer, mens trimix-dykket JANUS (19). uttalte EEG-endringer på trimix enn på heliox i Deep Ex II mellom 300 og 500 meter som oppstod i heliox-gruppen i Deep Ex I (27) til 300 meter, var det faktisk mer normalisering av EEG ved stabil dybde. I Statpipe-dykkene gikk det opp til 48 timer på bunnen før slik adaptasjon ble påvist (34-36). Mens trimix hindret EEG-endringer Senere erfaringer i 80-årene har variert. Både Bennett (16) og Værnes (19) observerte delta-aktivitet i Stadium I søvn-eeg og tendensen til å falle i søvn ved mangel på sammenhenger er en av Torok (22). Han fant både en sammenheng mellom redusert alfa-aktivitet og redusert oppmerksomhet, og videre en sammenheng mellom Øket som bekrefter spredningen i HPNS-spekteret. Den eneste studien som har vist slike sammenhenger mellom EEG-resultatene, andre CNS-tester eller yteevne-tester, noe yteevne. Alle dypdykkforsøk ved N1JTEC har vist at der er få eller ingen stimulering. korrelerer dette til grad av EEG-endringer. Ved mildere symptomer er der imidlertid 14

16 3.2 PSYKOLOGISKE ENDRINGER denne målemetoden. HPNS-mekanismene å si hvorvidt dybdebegrensninger alene kan evalueres ut fra kompresjonen. Det er imidlertid vanskelig med den kunnskap som i dag finnes om (38) hvor 2/3 av dykkeme hadde tilnærmet uforandret EEG gjennom hele med seleksjon kan gi relativt normale funn. Som eksempel kan nevnes OTS-dykkene c NUTEC, , FUDTIHPNS/RV nedsatt øye-hånd koordinasjon. grovmotorikk, har dette inkludert forlenget reaksjonstid, økning i feilhandlinger og alltid vært en av de sterkeste begrensningene for dypdykking. Ved siden av nedsatt Psykomotoriske endringer: Reduksjon av dykkerens psykomotoriske yteevne har de praktiske konidusjoner som kan trekkes. (PMS,25), SINBAD (40), deltester fra Halstead-Reitan (27) og andre er blitt benyttet evnene. Dette vanskeliggjør den totale analysen av dypdykk-resultatene, og begrenser Testbatterier for ferdighetsmålinger som Performance Measurement System Denne forskningens svakhet har imidlertid vært mangel på enighet om variabel-valg. C for å teste de kognitive, hukommmelsesmessige, perseptuelle og psykomotoriske mellom utstyr, prosedyrer, og miljø-faktorer. Av klassiske studier kan nevnes funksjonene under dykldng for å se på den hyperbare effekt, samt interaksjonseffekten Hyperbar forskning har lang tradisjon å analysere de kognitive og perseptuelle arbeider av Bennett (39), Reilly og Cameron (40). forskjellige komplekse funksjoner, og er derfor en sterkt begrensende faktor i dypere metningsdykking. forstyrrelser i høyere kortikale funksjoner. Dette medfører nedsatt yteevne i de De registrerte forandringer i dykkerens mentale status under dykk indikerer har det også vist seg at mellomstopp for adaptasjon og sakte kompresjon, kombinert 15

17 16 Slike endringer er blitt registrert i varierende grad i alle publiserte COMEX-dykk (Frankrike), i Atlantis-dykkene (Duke, USA), i dykkene ved AMTE (England) og Predictive Studies Penn.Univ., USA), og i dykkene ved NUTEC. Det påtagelige er igjen den store individuelle variasjonen: I utvelgelses-dykket til 450 meter lå den psykomotoriske reduksjonen på 6-10%, mens den i 450-metersdykket ved Duke University (Atlantis I) lå på 40-50%. Dykkerens motivasjon, delvis som en effekt av kvalme, skjelving og vertigo, bidrar selvsagt til å forverre slike funksjoner. Selv om blant andre Rostain (41) har påvist bedring i slike funksjoner på stabil dybde, viser studier av Lambertsen (25) og Værnes (34) at denne bedringsprosessen er noe saktere enn for de andre HPNS-symptomene. I to studier ved NIJTEC (Deep Ex I og II;42,27) har det vist seg at nitrogennarkose forverrer den psykomotoriske yteevnen ytterligere, i tillegg til at den forsinker adaptasjonsprosessen. Kognitive endringer: I de fleste dypdykk er det alltid noen av dykkerne som får nedsatt mental yteevne. Dette har variert fra nedsatt hukommelse og vurderingsevne generelt, til nedsettelse av mer spesifilcke evner som har å gjøre med kompleks tale eller regning. Som for de fleste andre HPNS-symptomer forsterkes disse ved Øket dybde, men med hurtig bedring på stabil dybde. I tilfeller hvor trimix er blitt benyttet har spesielt konsentrasjonsevnenedsettelse ført til ytterligere forverring av de høyere mentale prosesser. Et av hovedkjennetegnene ved HPNS har vært hukommelsesproblemer. Både langtidshukommelse (38) og korttidshukommelse (22) har blitt endret. I Starpipe I og II (34,35) var korttidshukommelsen mer redusert enn langtidshukommelsen. Med trimix (27) på 300 meter bedret derimot korttidshukommelsen seg, mens langtidshukommelsen var nedsatt frem til gass-skiftet til heliox var gjennomført. Det samme ble registrert på 500-metersdykket året etter (19). Det synes derfor som om nitrogen forsterker HPNS-effektene på denne viktige mentale funksjonen. NUTEC, , FIJDTIHPNS/RV

18 hørsels-hallusinasjoner var uttalte, kombinert med sterke, ukontrollerbare timersperiode på 500 meter etter et gass-skifte fra trimix til heliox. Både syns- og muskeirykninger. I Atlantis III fikk en av forsøkspersonene, som ikke var yrkesdykker, psykotiske tendenser og måtte behandles med klorpromazine. studier: I Deep Ex I (19) oppstod forbigående tankeforstyrrelser over en seks Bevissthetsforandringer: Unormale bevissthetsopplevelser er blitt rapportert i to NUTEC, , FUDT/HPNS/RV SØvnplager: Søvnplager er blitt rapportert i flere dypdykk, blant annet av Logie og Baddeley (44). Det ansees da også å være ett av delsymptomene ved HPNS. I tillegg blitt rapportert. Ved hjelp av søvn-eeg har Rostain (45) påvist endringer i søvn stadiene. Dette er også blitt analysert under OTS-dykkene av Jellestad (46). Han til hyppig oppvåkning og innsovnings-vansker, er mareritt og andre livaktige drømmer og Curley (43) har alle registrert en relativ høy hyppighet av mangel på initiativ en effekt av lite forståelsesfulle forskere som maser, men også spesifikke humørendringer uten klare utenforliggende årsaker. Fructus (23), Bennett (18), Værnes (34), eufori under faser av heliox-kompresjon, noe man skulle forvente kun skjedde ved trimix-kompresjoner på grunn av nitrogen-narkosen. ( lethargy ) hos dykkeme. Et interessant funn er også at flere dykkere har rapportert I en del tilfeller har aggressive utbrudd også blitt registrert. Dette kan både ha vært andre plager, som svimmelhet og kvalme, men relativt spesifikke endringer i under dypdykking (18,23,34). Dette har ikke bare vært som en sekundær effekt av stemningsleie uten noen parallell somatisk plage. Endringer i stemningsleie: Perioder med depresjon har vært relativt hyppig rapportert av premorbid personlighet, og at latente trekk bare ble forsterket i denne stress Mens førstnevnte tilfelle klart var knyttet til faktorer med gass-skiftet i det hyperbare miljø, siden 2 dykkere fikk det samtidig, mente man at sistnevnte tilfelle var et utslag situasjonen. 17

19 3.3 MUSKEL-SKJELETr ENDRINGER kunne påvise reduksjon i søvn-stadium to og tre, samt redusert REM-sØvn. Men som for de andre HPNS-variablene er der også her store individuelle variasjoner. I alvorlige tilfellet ble sovemedisin gitt. Praksis ved N1JTEC har vært å benytte standard innsovningsmedisin, men initialt med halv dose av hva man ville gitt ved overflaten. tilfeller, som hos en dykker i Deep Ex II, medførte dette total søvnmangel over flere døgn, noe som ytterligere forhindret en bedring av de øvrige HPNS-plagene. I dette NUTEC, O6.O5.9, FUDTIHPNS/RV Det er imidlertid vanskelig å skille mellom de vanlige kompresjonsartralgiene, som leddsmerter etter fysisk trening på 300 meter. som er et produkt av HPNS. Spaur (17) har også registrert alvorlige og vedvarende skjer også ved grunn metningsdykking, og de tilsvarende plagene og muskeisvekkelsen andre ord her ane en form for selvseleksjon blant metningsdykkere; de som jevnlig har slike plager under metning vil mer sannsynlig slutte med metningsdykking enn de som ikke har slike plager. kompresjonens innledende fase fra rundt meter. I OTS-serien og DCTEM Environmental Medicine (DCIEM); 38,48) var der indikasjoner på at de med minst dykket ( Canadian Experimental Diving Division at the Defense and Civil Institute of metningserfaring hadde hyppigst smerter/stivhet under kompresjonen. Man kan med I flere av dykkene har smerter og stivhet vært det mest vanlige symptomet under Allerede i Deep Ex I (42) ble reduksjon i håndgrepsstyrke observert med daværende hypotese at nevral eksitasjon kan gi en fremskyndet muskel-utmattelse. Senere er utmattelse og muskelsvekkelse blitt vanlig rapporterte symptomer og funn i dypdykkene. Bolstad (47) kunne påvise, at selv om den maksimale voluntære kontraksjon ikke var endret ved høyt trykk, var den tetaniske muskelstyrken øket. 18

20 19 4 GJENNOMGANG AV DYREEKSPERIMENTELLE STUDIER N1JTEC, , FUDTIHPNSJRV

21 og ekornaper, Albano hos rotter (51), og Zaltsman (52) hos hunder og mus. I tillegg Rostain og Naquet (49) har beskrevet slike reaksjoner hos bavian, Brauer (50) hos mus En rekke dyrearter er blitt undersøkt med hensyn til reaksjoner under høyt trykk. 20 c NUTEC, , FUDT/HPNS/RV (Stadium III) hos 22 arter av virveldyr (54). Komparative studier hos en rekke virveldyr indikerer et felles utviklingsmønster av gjennomsnittlig krampeterskel (Stadium II), og gjennomsnittlig konvulsjon sterskel HPNS i relasjon til trykkøkning (54). Dette gjelder både for skjelving (Stadium I), Miller (53) mener at et fjerde stadium vil inntre hvis man farmakologisk kan kontraktilt vev, og død vil inntre på grunn av kardiorespiratorisk svikt. undertrykke krampene. Det hydrostatiske trykket vil i dette stadiet gi en effekt på stadiet som kjennetegnes ved generelle, toniske og kloniske kramper. Hvis trykket blir ansiktet og overekstremitetene. Hvis dette stadig Øker, kommer man over i det tredje trykkøkning vil føre til vedvarende toniske kramper hos de fleste dyrearter. Dette stadiet blir etterfulgt av isolerte, ufrivillige myokloniske trekninger, spesielt i holdt konstant og skjelvingen vedvarer, vil kramper inntre stadig hyppigere. Videre bevegelser av hode og ekstremiteter. irregulær motorisk aktivitet, og hos pattedyr og fugler i form av skjelving og støtvise HPNS begynner med motoriske forstyrrelser hos lavere virveldyr i form av uttalt materialet var det allerede før 1980 mulig å gi en generell beskrivelse av HPNS har Brauer beskrevet HPNS hos 20 andre virveldyr. På basis av dette omfattende stadiene i de høyere virveldyr. 4 GJENNOMGANG AV DYREEKSPERIMENTELLE STUDIER

22 21 I en studie av Brauer (55) ble virveldyrene utsatt for følgende betingelser: Temperatur mellom C, kompresjonshastighet på 0.4 ATA/min, og partialirykket av oksygen på mellom 0.4 og 0.5 ATA. De statistiske analysene viste at der var en markert inter og intra-individuell variasjon i utviklingen av HPNS. Brauer (55) kunne påvise 5-10 ATA variasjon i tremor- og konvulsjonsterskel hos dyrearter som firfisler, mus og aper. Imidlertid viste også resultatene en uttalt stabilitet innen eniceltindivid over tid med hensyn til disse terskelverdiene. På 25 ATA fant Brauer (55) kun en variasjon på +/- 1.5 ATA hos aper over en 4 måneders periode. Brauer mente at dette var et sterkt argument for seleksjon av dykkere som skulle komprimeres til store dyp (55). 4.1 ELEKTROFYSIOLOGISKE STUDIER I tillegg til adferdsmessige variabler som skjelving, kramper og konvulsjoner, ble der tidlig gjort en rekke elektrofysiologiske studier hos dyr med hensyn til HPNS. Hurd (56) registrerte en lavere frekvens i theta-båndet under skjelving hos ekornaper i HPNS-stadium I. Betingelsene var 40 ATA med en kompresjons-hastighet på 0.4 ATA/min. Hos bavianer ble imidlertid ikke slike endringer registrert før på 60 ATA selv om skjelvingen opptrådte mellom 35 og 40 ATA (57). Mønsteret hos rotter var tilsvarende ekomaper: En økning i sakte-bølge- aktivitet samtidig med en inntreden av skjelving og ufrivillige bevegelser (51). Hos rotter så en også en rask normalisering hvis rottene var en tid på konstant dybde. Ved bruk av Fast Fourier Transform (FFT) frekvensanalyse av EEG kunne Bennett og Dosset (58) påpeke signifikant økning i HPNS-stadium I av theta- og spesielt delta-bølger i EEG hos rotter. Reduserte man imidlertid kompresjonshastigheten fra 3 til 0.3 ATA/min ble sakte-bølge-aktiviteten igjen normal. Frekvens-endringene var fulgt av en amplitude reduksjon, spesielt i delta-båndet. økningen i theta-aktiviteten er også funnet å være karalcteristisk for HPNS-stadium I hos hunder (52). NUTEC, , FUDT/HPNS/RV

23 22 I FIPNS-stadium II er EEG-endringene enda mer uttalte. Både hos bavian (57) og ekornape (59) er der registrert multifokale spike og skarpe bølger, spesielt i fremre områder av hjernen hos bavian, og tidvis occipitalt hos begge primater. Hvis trykket Øker videre, blir disse endringene mer uttalte og sprer seg. Dette blir fulgt av ufrivillige, ofte myokloniske bevegelser. Studier på rotter av henholdsvis Albane (51) og Bennett (58) står noe i motsetning til hverandre med hensyn til HPNS-stadium II: Mens førstnevnte fant den samme utvikling som hos primatene, registrerte Bennett kun en reduksjon av amplituden. HPNS-stadium III kjennetegnes hos alle dyrearter av paroxysmal EEG med mye spike aktivitet. Hele cortex kan være involvert eller bare mer isolerte områder som occipital cortex (56,57). Slike arifall blir fulgt av en EEG-utflating i sekunders-perioder for så å nonnalisere seg. Hvis kompresjonen fortsetter etter første anfall, vil flere anfall inntre, fulgt av stadig mer markerte EEG endringer. Til slutt vil all normalisering av EEG stoppe, og mønsteret vil munne ut i et stadium av kontinuerlige kramper. Hvordan er så disse EEG-endringene i forhold til EEG-endringer ved epileptiske anfall etter kortilcale lesjoner? Hurd (56) hevder at der er store forskjeller, og at den kortikale EEG-aktiviteten som er registrert ved HPNS har sin årsak i subkortikal aktivitet. Ved bipolar dybdemonitorering av EEG fra forskjellige hjernestrukturer kunne Hurd se en økning i sakte-bølge-aktivitet, etterfulgt av spikes i retikularsubstansen og thalamus i HPNS-stadium II. Disse subkortikale spilcene syntes å komme flere minutter forut for synkrone, kortikale spilce og motorisk synlige anfall. Studier på lavere virveldyr og nyfødte pattedyr har vist at HPNS-stadiene I. II og III har sitt utgangspunkt i unormal subkortikal aktivitet. Brauer (50) og Mannsrield (60) NTJTEC, , FUDT/HPNS/RV

24 dager etter fødselen (61). Histologiske studier har også vist at disse dyrenes kortikale strukturer er meget dårlig utvildet de første dagene etter fødselen. sitt utgangspunkt i at disse dyrenes kortikale aktivitet ikke kan bli registrert før NUTEC, , FUDTJHPNS/RV fysiologisk tremor. Tarasiuk og Grossman benevnes tremor assosiert aktivitet (TAA). I en nylig publisert Høyt trykk induserer spontane elektriske utladninger i de ventrale spinalrøtter som av påviste tidlig at nyfødte mus og rotter er meget sensitive for HPNS-anfall. Dette har og C5 i en in vitro hjernestamme-ryggmarg fra nyfødte rotter. Under hyperbare en dorsoventral rotrefieks i ryggmargen under hyperbare forhold tilsvarte den som under høyt trykk (63,64), og at strekkrefleksbanen er viktig for utviklingen av Flere funn på mennesker og dyr har indikert at trykket induserer nevrologiske Dette studiet viste at høyt trykk reduserte terskelen for TAA sannsynligvis ved å fremkom ved den medullospiriale refieksen. og de spinale refiekser (7-9,62). Det er blitt hevdet at oscilleringen av den elektriske forstyrrelser i hjernestamme og ryggmarg. Dette gir endringer i spektralbåndet i EMG aktivitet i spinale motonevroner kan være involvert i de forskjellige former for tremor under hyperbare forhold ble fulgt av en lett synlig TAA. TAA som kom på grunn av betingelser ble spontan TAA observert både i C1 og C5. Ved stimulering av nervus studie har de undersøkt årsakene til TAA (65). De registrerte ekstracellulært fra C1 trigeminus (1 Hz) ble det indusert en direkte eksitatorisk medullospinal refieks, som på hjernestamme- og ryggmargnivå (7-9,62), og av sensorimotorisk hypereksitabilitet forskyve balansen mellom eksitasjon og inhibisjon. Dette bekrefter tidligere studier Grossman og Kendig (66) har i et nyere arbeid foreslått at høyt trykk, på tross av dets generelt hemmende effekt på synaptisk inhibitorisk transmisjon, kan øke eksitabiliteten som har vist at visse HPNS symptomer er indusert av endringer i nevral eksitabilitet i nervesystemet. I et tidligere arbeid av Tarasiuk og Grossman (67) ble det ikke funnet (10,11) hvor de cellulære mekanismene ennå ikke er godt nok forstått.

25 24 at trykket hemmet den medullospinale, polysynaptiske refieksen, men derimot den frekvens-avhengige potensieringen. 4.2 BIOKJEMISKE STUDIER I de tidlige dyreeksperimentelle studiene var det spesielt partialtrykket av oksygen som var i fokus når det gjaldt eksperimentell modifikasjon av HPNS. Zaltzman (52) registrerte en Økning av konvulsjonsstyrke av oksygen ved en økning av heliumstrykket. Brauer (50) kunne ikke registrere endringer i konvulsjonsnivået på 50 ATA ved å variere mellom 0.2 og 2.0 ATA oksygen. Ved 2.5 ATA ble derimot gjennomsnittlig konvulsjonsnivå senket fra 92 til 77 ATA. Dette viser en klar synergistisk effekt siden dyrestudier ved slike partialtrykk av oksygen har vist at kramper ikke inntrer i løpet av en fem timersperiode. Dyrestudier har også blitt benyttet for å studere effekten av nitrogen med tanke på å heinme HPNS. Rostain (68) viste at denne nitrogen-effekten kan bedres ved å modifisere mønsteret for nitrogentilførsel under kompresjonen. Deres resultater indikerte at gjentatte små innblåsinger av nitrogen var bedre enn en enkel og relativ stor innblåsing. Svakheten med dette studiet var at resultatene konklusjonene ble bygget på primært var av klinisk natur og ingen objektive mål. I et senere dyreeksperiment kunne Brauer (69) videre analysere andre parametrer. Følgende variabler ble benyttet: 1) Konvulsjoner, her definert som Type I HPNS anfall, 2) Grov tremor, her som høyfrekvent skjelving med tidvise muskeirykninger, og 3) Oppstemthet, her kjennetegnet ved høy motorisk aktivitet, innbefattende grooming (pussing av pelsen). Der er i realiteten 2 typer grooming : Enten uttrykk for trygghet eller uttrykk for nervøsistet. I siste tilfellet er Grooming av kortere varighet. NUTEC, , FUDT/HPNS/RV

26 25 To kompresjonsrater ble benyttet: i ATA/min og 1.6 ATAJmin. For begge kompresjonsratene ble kontrolleksperimenter utført med en premiks av He-N atmosfærer varierende fra 0 til 100% N2. 2 Eksperimentalgruppene fikk støtvise tilsetninger på 17.4, 70.4 og 76.6 ATA av N2 på henholdsvis 5-9, 10-12, 13-15, 17-18, eller ATA ( Bolus-injeksjon ). Med N2 på 12% og 15% ble der en uttalt eufori. I de andre tilfellene ga forandringen fra heliox til trimix den samme utvikling i symptomer: Eufori - grov tremor - konvulsjoner. Bolus-injeksjonen som begynte ved 17.4 ATA frembrakte eufori allerede med 7.1 ATA N2. Ved større doser ble dette meget markert. Ved den videre kompresjon avtok oppstemtheten når den grove tremoren inntrådte. Bolus-injeksjon av N2 på 70.4 ATA ga kun mild oppstemthet, og injeksjon på 76.6 ATA viste ingen effekt. Bolus-injeksjonene reduserte tremorintensiteten og hyppigheten av muskeirykningene. Kort etter at injeksjonen var over, og kompresjonen var gjenopptatt, kom der grov tremor på nytt. Resultatene viste at terskeltryklcet for eufori på grunn av nitrogen ble redusert desto dypere en gildc. Dette er analogt til interaksjonseffekten mellom hydrostatisk trykk og hyperoksi for utviklingen av hyperoksiske kramper (70). I begge disse situasjonene synes det som virkningen av den farmakologisk aktive gassen på sentralnervesystemet ble potensiert ved høyt trykk. For de hyperoksiske krarnpene ble det antatt at denne effekten kom av endringer i metabolismeraten, muligens tilknyttet endringer i cerebral sirkulasjon. Om også metabolismeraten spiller en rolle i nitrogentrykk-effekten er det ikke mulig å konidudere om ut fra Brauers studie. Resultatene indikerte i alle fall klart at bolus injeksjon ikke hadde noen fordel fremfor premiks av helium, oksygen og nitrogen, og at en mer kontinuerlig konsentrasjonsøkning var bedre. NUTEC, , FUDT/HPNS/RV

27 26 I senere studier er det blitt påvist trykkeffekter i preparater fra hippocampus hos rotter. Fagni (71) fant at for en gitt størrelse på et CA1 eksitatorisk postsynaptisk feitpotensial (fepsp), ble det påfølgende CA1 population spike (PS) Øket under trykk. Denne endringen indikerte en fasilitering av overføringen fra dendritt til soma i CA1-pyramidalcellen, og derfor en øket eksitabilitet av disse cellene. Under normalt trykk er eksitabiliteten av CA1-pyramidalcellene kontrollert av GABA ( Gamma-aminobutyric acid t )-inhibisjon av både dendritt og soma (72). Denne inhibisjonen er imidlertid balansert av eksitatoriske mekanismer mediert av NMDA ( N-methyl-D-aspartate )-reseptorer (73). Fagnis resultater (71) indikerer at den trykkinduserte hypereksitabiiteten av CA1-pyramidalceller kan være et resultat av redusert GABA-inhibering, eller fasilitering av NMDA-eksitasjon, eller begge. Målet med en nylig publisert studie av Zinebi, Fagni og Hugon var å teste denne hypotesen (74). Derfor ble effekten av farmaka som var kjent for å potensiere GABA inhibisjon, eller for å redusere NMDA-prosessen, undersøkt in vitro under normalt og høyt heliumstrykk. Stoffene var nipecotic acid (NA) og p-chloromercuri phenylsulphonic acid (CMPSA) som er kjent for å blokkere GABA-opptaksystemet (75,76), diazepam (DZ) som Øker GABA-bindingen til nervemembraner (77) og 2- D,L-aminophosphonovaleric (2-APV) som blokkerer NMDA-reseptorer (78). De innledende studiene støttet tidligere funn; en Øket eksitabilitet av CA1- pyramidalcellene. 2-APV reverserte imidlertid den trykk-induserte etterutladningen, noe som indikerer at NMDA-reseptorene er involvert i den trykkinduserte hypereksitabiliteten. Resultatene viste også at de GABA-synergestiske stoffene også endret den trykkinduserte hypereksitabiliteten noe som viser at også GABA transmisjon er påvirket av det høye trykket. Zinebi, Fagni og Hugon (74) mener at endringene i GABA- og NMDA-prosessene er tilstrekkelige som forklaring på den trykkinduserte hypereksitabiliteten man ser i CA1-pyramidalcellene. NUTEC, , FUDT/HPNS/RV

28 27 Gilman og medarbeidere (79) rapporterte i 1986 at trykk hemmet den kalsium avhengige frigjøringen av GABA i sentral presynaptisk nerveterminal isolert fra cerebral cortex. Gilman påpeker at dopamin er den sentrale inhibitoriske nevrotransmitteren i putamen og caudatae. Han hevder videre at ødeleggelsen av den dopaminerge transmisjon resulterer i en uhemmet eksitatorisk aktivitet i basalgangliene, uttrykt i ufrivillige bevegelser og tremor. Da dette også observeres under trykk, mener han at nedsatt transport eller frigjøring av dopamin kan spille en rolle i HPNS-symptomatologien. Siden presynaptiske nerveterminal preparater (synaptosomer) har vist seg å være en brukbar metode til å vurdere nevrotransmitterfrigjøring på synapsenivå på (80,81), studerte Gilman frigjøringen av(3h)dopamin i synaptosomer isolert fra marsvin striatum under 67.7 ATA trykk. Trykkeksponering til 67.7 ATA helium hadde en hemmende effekt på frigjøring av dopamin fra synaptosomene. Gilman og medarbeidere (79) hadde også påvist en lignende effekt på GABA: En signifikant hemming av kalsiumopptak av synaptosomer og hemming av den kalsiumavhengige frigjøring av GABA fra cerebrocortikale synaptosomer på 67.7 ATA. At kompresjon til slikt trykk hemmer den kalsiumavhengige, inhiberende nevrotransmisjon i to separate områder av hjernen, indikerer at trykkeffekten ikke er et lokalt problem, men heller en gjennomgående hemming av et stort antall av CNS nevroner. Kan lignende effekter observeres på lavere trykk, og er effekten en brå inntreden med en fast respons, eller en progressiv respons som varierte over trykkøkningen? Et studie av Gilman (82) viste at en endring i transmittor-frigjøring ble observert i marsvins cerebrocortilcale synaptosomer helt fra 19 og ned til 62 ATA. Det var innen det første minuttet av synaptosomal transmittorfrigjøring at effekten var mest uttalt. Innen denne tiden skjedde der en progressiv hemming av GABA-utstrømning relatert til trykk, og den var mest uttalt ved 62 ATA. Dette fenomenet med en progressiv nedgang i respons har også blitt observert i andre systemer: Parmentier (83) NUTEC, , FUDT/HPNSJRV

29 28 rapporterte det for sjøhare (Aplysia) for trykkområdet ATA, Campenot (84) og Grossman og Kendig (85) for hummer, og Ashford (86) for frosk. Mekanismene for denne trykk-induserte reduksjon av hemming mener Gilman kan være følgende: Nedsatt kalsiumione-strømning gjennom kanalene i den terminale membranen, forstyrrelse av den intraterminale kalsium-avhengige strømning nødvendig for transmittor-frigjøring, vesilcel-terminalmembran-fusjon, endring av det terminale transmembran potensial, eller endring i graden av transmittorsyntese eller reabsorbsjon. For å følge opp disse mulige hypotesene har Colton, Gilman og medarbeidere nylig publisert en studie hvor de har undersøkt effekten av høyt trykk på andre sider ved transmittor-frigjøringen for å få et mer komplett bilde av hvordan trykk virker inn på synapse-funksjonen (87). Som tidligere diskutert blir GABA hemmet av høyt trykk. Formålet med dette studiet var å se om rent helium eller heliox under høyt trykk påvirket GAD (glutamic acid decarboxylase)-aktiviteten, enzymet som er nødvendig for GABA-syntesen i nervecellene. Metoden som ble benyttet tilsvarte den Gilman og medarbeidere har beskrevet i tidligere studier. Studiet viste at 6.8 MPa rent helium ikke ga noen endringer i GAD-aktiviteten. Men som rapportert av andre (88), ga en Økning i oksygentrykk en signifikant nedgang i enzym aktiviteten: Heliox med 0.87% oksygen på 68 ATA (0.6 ATA 02) ga en 21% reduksjon i GAD-aktivitet sammenlignet med heliox med 0.87% oksygen på 1 ATA. Mangelen på en direkte effekt av trykk på GAD-enzymaktivitet er kanskje ikke så overraskende siden tidligere studier har vist at høyt trykk ikke endrer nivået på den metabolske forløper for syntesen av monoaminene, serotonin, dopamin, og noradrenalin (89,90). Colton og Gilman trekker derfor den konklusjon at heliumstrykk NUTEC, , FUDT/HPNS/RV

30 Colton Og Gilman mener at trykket har mer direkte effekter på andre aspekter av Paul og Philp (91) har publisert interessante studier påca 2-avhengig dopamin transmittor-frigjørings-prosessen. enzymene er immune mot disse trykknivåene i en intakt celle vet man ikke, men c NUTEC, , FUDTfHPNSIRV Mangelen på trykkeffekt på 48 ATA mener Paul og Philp kanskje kan være forårsaket og GABA (102), som også blir påvirket av trykket, slik det er påpekt ovenfor. Dopaminfrigjøring blir forsterket av en rekke andre nevrotransmittere som acethylkolin men de gikk sterkt imot at det var et eksperimentelt artefakt. C trykkeffekten. I tillegg viste det seg at DA-frigjøringen ble hurtigere ved høyt tiykk, ga en slik økning. Forfatterne hadde ingen forklaring på denne bimociale responsen, Resultatene viste at høyt heliumstrykk ga en signifilcant økning i DA. N2 ga imidlertid helium og N2. Et interessant funn var at 24 og 100 ATA helium, men ikke 48 ATA i motsetning til en mer gradvis frigjøring på 1 ATA. Dette ble observert både for ikke en slik effekt, noe som indikerer at nitrogennarkosen i hvert fall delvis motvirket (3,4-dihydroxyphenylacetic acid) i skiver fra striatum hos rotter. 100), som nødvendigvis ikke er parallelle til nivåene på cellens indre (endogene) påpeker også svakheten i studier som har gått på analyse av eksogene transmittere (95- av den (93,94) i hovedsak har bygget på målinger foretatt etter dekompresjon. De på cellemembran-volum og derav på nervecellen (92). De påpeker at tidligere studier på effekten av IGN og HPNS på nevrotransmitter-nivåer i hele hjemer (90) eller deler syntesen og frigjøringen av endogen dopamin (DA) og dets hovedmetabolitt DOPAC å redusere HPNS. Dette mener de indikerer at der er visse felles mekanismer involvert fenomenet trykkreversering av anestesi samt erfaringene med å legge N2 til heliox for i inertgassnarkose (IGN) og HPNS, og at dette bidro til å formulere kritisk volum frigjøring fra striatum hos rotter under trykk. Utgangspunktet for deres studie er hypotesen for anestesi som sier at hydrostatisk trykk og anestesi har motsatt effekt transmittere (101). De har derfor studert effekt av forskjellig trykk av He og N2 på opp til 68 ATA ikke har noen direkte effekt på in vitro GAD-aktiviteten. Om GAD 29

31 av en dominerende effekt på en av de andre nevrotransmittorsystemene. 30 Forfatterne påpeker at alle effektene av trykket var begrenset til den frigjøringskomponenten som var avhengig av ekstracellular Ca 2. Videre hevder de at resultatene indikerer at trykket påvirket mest syntesen og frisetting av DA, og ikke så mye reabsorbsjon og metabolismen. Selv om de sier at HPNS ikke kan forklares kun med en Øket syntese og frigjøring av DA, mener de at resultatene viser at endringer i intracellulær Ca 2 kan være den underliggende felleskomponenten når det gjelder trykkeffekten på sentrale nevrotransmittere. McLeod, Bennett og Cooper (94) mener at HPNS og nitrogennarkose kan betraktes som to ekstremer på et symptomkontinuum, hver karakterisert ved et unikt mønster med hensyn til transmittorfrigjøring, en inhibitorisk og en eksitatorisk, med trimix midt imellom. Hensikten med deres studie var å undersøke endringene i transmittornivåer i forskjellige deler av hjernen etter eksponering for heliox, trimix og nitrox. Caudatae og hypotalamus ble valgt av følgende årsak: 1. Hypotalamus er rik på katekolaminer og er involvert i styringen av en rekke autonome responser (f.eks termoregulering), og 2. Caudate er en del av det nigrastriatale system hvis hovedfunksjon er å regulere de ekstrapyramidale nervebaner (kontroll av motorikk). Forfatterne mener at hvis noradrenalin- og dopamin-aktivitet i disse to hjerneregionene er assosiert med HPNS eller narkose, da vil det være mulig å identifisere forskjeller i transmittor-konsentrasjon hos dyr som blir eksponert for forskjellig trykk på forskjellige gassblandinger. Eksponering av rotter til 100 ATA heliox resulterte i en signifikant økning i hypothalamisk dopaminkonsentrasjon, mens noradrenalin var uendret. I caudatae var dopamin-effekten motsatt under samme trykkforhold: Verdien falt til 1% av kontroliverdi. Høyt partialtrykk av nitrogen henholdsvis på 100 ATA trimix og 20 ATA nitrox resulterte i en signifikant reduksjon av både dopamin og noradrenalin i hypotalamus. De samme eksponeringene ga også en signifikant reduksjon i dopamin konsentrasjon i caudatae. NUTEC, , FUDT/HPNS/RV

32 med på å foridare de fysiologiske og nevrologiske endringene observert under nitrogen narkose og HPNS. transmittorfrigjøring som respons på forskjellig trykk og/eller gassblanding kan være Forfatterne (94) mener at den regionale (caudatae versus hypothalamus) endringen i NIJTEC, , FUDT/HPNS/RV reseptor-antagonist. Etter injeksjon ble rottene individuelt trykksatt og og carbidopa som Øker 5-HT syntesen i hjernen, og quipazine som er en 5-HT 90%, Wy som hemmer 5-HT opptak, eller 5-HTP ( 5-hydroxytryptophan ) med enten saltvann, pcpa ( p-chlorophenylalanine ) som uttynner 5-HT med 85- trykksatt rotter med og uten forbehandling av en rekke farmaka som endrer 5-HT nivået i sentralnervesystemet. Rottens adferd under tryklc ble analysert etter behandling For å teste dette har Wardley-Smith (105) nylig publisert en studie hvor hun har sannsynlig at endringene observert under trykk kan være forårsaket av en Økning i det synaptiske 5-HT nivå generelt, eller en øket 5-HT reseptoraktivering, eller begge. imidilertid 5-HT-syndromet til noen spesifilck klasse av reseptorer. Det er derfor mest Reseptorene for 5-HT er klassifisert i flere undergrupper. Ingen resultater forbinder Tricklebank,1985 (104). antagonist. For en oversikt over denne serotonin-litteraturen se Jacobs, 1976 (103) og opptre ved enten Økning av 5-HT-nivå i synapsespalten, eller av en 5-HT reseptor på det som benevnes 5-HT adferds-syndromet (103,104). Dette syndromet kan forfottråkking, flat kroppsstilling, Øket spyttsekresjon og Øket grooming ) ligner mye De adferdsmessige symptomene hos rotter under høyt trykk (hodevirririg, være relevant å studere. som er mekanismene på de mer adferdsmessige og psykologiske endringene som symptomene av trykket, som tremor og konvulsjoner. Skal man få en hypotese på hva opptrer, kan trykkeffekter på serotonin ( 5-hydroxytryptamine ; 5-HT) i hjernen De refererte studiene har primært vært gjort for å avdekke årsakene til de motoriske 31