SOM FØRSTELINJEBEHANDLING VED ALK-POSITIV, AVANSERT IKKE-SMÅCELLET LUNGEKREFT (NSCLC) (1)

Transkript

1 NYHET! CENSA (alektinib) SOM FØRSTELINJEBEHANDLING VED ALK-POSITIV, AVANSERT IKKE-SMÅCELLET LUNGEKREFT (NSCLC) (1) NY INDIKASJON CENSA er indisert som monoterapi til førstelinjebehandling av voksne pasienter med anaplastisk lymfomkinase (ALK)-positiv, avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (1) Dette legemidlet er underlagt særlig overvåking for å oppdage ny sikkerhetsinformasjon så raskt som mulig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning til RELIS via skjema.

2 ALK+ NSCLC er en aggressiv sykdom CENSA er en selektiv og potent ALK-hemmer (6) Virkningsmekanisme Et viktig mål ved førstelinjebehandling av pasienter med ALK+ NSCLC, er å forsinke sykdomsprogresjonen lengst mulig, også i sentralnervesystemet (CNS). (3) CENSA viser aktivitet mot muterte former av ALK-enzymet, inkludert mutasjoner som forårsaket -resistens in vitro og in vivo. Hovedmetabolitten til alektinib (M4) viser tilsvarende styrke og aktivitet in vitro. (6) Om lag halvparten av pasientene med ALK+ NSCLC progredierer innen 12 måneder på behandling. (4) Blant nydiagnostiserte pasienter har over 3 CNS-metastaser ved baseline. (2) CNS er det vanligste stedet for metastaser hos pasienter med lungekreft (5) VIRKNINGSMEKANISME FOR CENSA CENSA krysser blod-hjernebarrieren og forblir aktiv i CNS. (6) CENSA er en svært selektiv og potent hemmer av ALK- og RET-tyrosinkinase. (6) CENSA har i in vitro- og in vivo-studier vist aktivitet mot muterte former for ALK-enzymet, inkludert mutasjoner som kan forårsake -resistens. (6) Prekliniske data indikerer at Alecensa ikke er et substrat for p-glykoprotein eller BCRP, som begge er efflukstransportører i blod-hjernebarrieren, og kan derfor distribueres inn i og bli værende i sentralnervesystemet. (6) CNS ALK = anaplastisk lymfomkinase; CNS = sentralnervesystem; NSCLC = ikke-småcellet lungekreft. BCRP = brystkreft-resistent protein. 2 3

3 Effekten av CENSA vs. er evaluert i en fase III studie (2) Karakteristika ved baseline i X-studien var jevnt fordelt i behandlingsarmene 303 ubehandlede pasienter med ALK+ NSCLC deltok. (2) X: FASE III GLOBAL MULTISENTERSTUDIE (2) X (N = 303) Ubehandlede pasienter med stadium IIIB/IV ALK+ NSCLC* PRIMÆRT ENDEPUNKT: Progresjonsfri overlevelse (utprøver) ifølge RECIST v1.1 VIKTIGE SEKUNDÆRE ENDEPUNKT: PFS (IRC) ORR (utprøver) Tid til CNS-progresjon (IRC) CNS ORR (IRC) OS Median behandlingstid: CENSA 17,9 måneder; 10,7 måneder. (2) Randomisert 1:1 CENSA 600 mg to ganger daglig (N = 152) 250 mg to ganger daglig (N = 151) STRATIFIKSASJONSFAKTORER: ECOG PS (0/1 vs. 2) Etnisitet (asiatisk vs. ikke-asiatisk) CNS-metastaser ved baseline Tidligere ubehandlede pasienter med (N = 122) og uten (N = 181) CNS-metastaser ble inkludert i studien (X). (2) Median alder på pasientene som deltok i CENSA-armen var 58 år, og de fleste hadde aldri røyket. (2) KARAKTERISTIKA VED BASELINE (2) Karakteristika CENSA N = 152 N = 151 Alder, år - Median (område) 58 (25 88) 54 (18 91) Kjønn, N () - Mann - Kvinne Etnisitet, N () - Ikke-asiatisk - Asiatisk Røyking, N () - Røyker fast - Røyker ikke - Røkte tidligere ECOG PS, N () - 0 eller 1-2 Sykdomsstadium, N () - IIIB - IV Histologisk klassifikasjon, N () - Adenokarsinom - Plateepitelkarsinom - Annet CNS-metastaser ved baseline, N () - Ja - Nei Tidligere CNS-stråling, N () - Ja - Nei 68 (45) 84 (55) 83 (55) 69 (45) 12 (8) 92 (61) 48 (32) 142 (93) 10 (7) 4 (3) 148 (97) 137 (90) 5 (3) 10 (7) 64 (42) 88 (58) 26 (17) 126 (83) 64 (42) 87 (58) 82 (54) 69 (46) 5 (3) 98 (65) 48 (32) 141 (93) 10 (7) 6 (4) 145 (96) 142 (94) 2 (1) 7 (5) 58 (38) 93 (62) 21 (14) 130 (86) Kliniske studier * Sentral testing for påvist positivt ALK-protein i vevsprøver fra alle pasienter etter Ventana anti-alk (D5F3) IHC ble påkrevd før randomisering til studien. (1) ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; IHC = immunohistokjemi; IRC = uavhengig evalueringskomité; ORR = objektiv responsrate; OS = Totaloverlevelse; PFS = overlevelse; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours. 4 5

4 CENSA gir økt overlevelse vs. (2) CENSA forlenger median overlevelse vs. etter utprøvers evaluering. (2) PRIMÆRT ENDEPUNKT: PROGRESJONSFRI OVERLEVELSE (N = 303) (2) PFS () Dag 1 Number at Risk CENSA CENSA TID (MÅNEDER) Median PFS ikke oppnådd med CENSA (95 Kl: 17,7, NR) 11,1 overlevelse med (95 KI: 9,1 og 13,1) HR = 0,47 (95 Kl: 0,34 og 0,65) INV 53 Median overlevelse er bekreftet av uavhengig evalueringskomité. (2) SEKUNDÆRT ENDEPUNKT: PROGRESJONSFRI OVERLEVELSE (N = 303) (2) PFS () Dag 1 Number at Risk CENSA TID (MÅNEDER) CENSA 25,7 med CENSA (95 Kl: 19,9, NR) 10,4 overlevelse overlevelse med (95 Kl: 7,7 og 14,6) HR = 0,50 (95 KI: 0,36 og 0,70) IRC 50 Effekt Figuren er utarbeidet av Roche på bakgrunn av Peters et al Median overlevelse for CENSA ble ikke oppnådd. Median DOR for var 11,1 måneder (95 KI: 7,9 og 13,0). 83 av pasientene fikk respons med CENSA (N = 126/152; 95 KI: 76,0 og 88,5) vs. 76 med (N = 114/151; 95 KI: 67,8 og 82,1). Figuren er utarbeidet av Roche på bakgrunn av Peters et al CENSA har bedre overlevelse vs., uavhengig av CNS-metastaser ved baseline. (2, 6) Median overlevelse med CENSA ble ikke oppnådd i noen av undergruppene. (2, 6) Median overlevelse for var: 7,4 måneder (95 KI: 6,6 og 9,6) for pasienter med CNS-metastaser. (6) 14,8 måneder (95 KI: 10,8 og 20,3) for pasienter uten CNS-metastaser. (6) MED CNS- METASTASER (2) (N = 78/122) 60 UTEN CNS- METASTASER (2) (N = 86/181) 49 HR = 0,40 (95 KI: 0,25 og 0,64) HR = 0,51 (95 KI: 0,33 og 0,80) P=0,0024 KI = konfidensintervall; DOR = varighet av respons; HR = hasard ratio; INV = utprøvers evaluering; NR = ikke oppnådd 6 7

5 CENSA beskytter mot CNSmetastaser (2) CENSA behandler effektivt eksisterende CNS-metastaser (2) CENSA har vist seg å behandle eksisterende CNS-metastaser og beskytte mot utvikling av nye CNS-metastaser. (2) Over en tredel av pasientene med målbare CNS-metastaser oppnådde komplett respons med CENSA. (2) IRC PROSENTANDEL PASIENTER MED CNS-PROGRESJON (N = 303) (2*) PASIENTER () TID (MÅNEDER) CENSA av pasientene med progresjon i CNS med CENSA (N = 18/152) med (N = 68/151) HR = 0,16 (95 KI: 0,10 og 0,28) 84 PASIENTER MED MÅLBARE CNS-METASTASER VED BASELINE (2) CNS ORR CNS CR Median CNS DOR CENSA 81 (N = 17/21) (N = 11/22) (95 KI: 58,1, 94,6) (95 KI: 28,2, 71,8) 50 (N = 8/21) (N = 1/22) ,3 måneder (95 KI: 14,8, NR) 5,5 måneder (95 KI: 2,1, 17,3) CNS-effekt Figuren er utarbeidet av Roche på bakgrunn av Peters et al *Kumulativ insidens rate av CNS-progresjon med justering for konkurrerende risiko av ikke CNS-progresjon og død. Årsaksspesifikk. KI = konfidensintervall; CNS = sentralnervesystem; CR = komplett respons; DOR = varighet av respons; ORR = objektiv responsrate 8 9

6 CENSA tolereres godt vs. (2) CENSA har en gunstig sikkerhetsprofil vs. (2) Median behandlingstid med CENSA var 17,9 måneder vs. 10,7 måneder med. (2) OVERSIKT OVER BIVIRKNINGER (2) Bivirkninger CENSA N = 152 N = 151 Alle grader () Grad 3 5 () Alle grader () Grad 3 5 () Bivirkninger Alvorlige bivirkninger Bivirkninger som fører til avbrutt behandling Bivirkninger som fører til redusert dosering Bivirkninger som fører til avbrutt dosering Til tross for lengre behandlingstid, ble det foretatt færre doseendringer som følge av bivirkninger med CENSA vs., inkludert redusert dosering (16 vs. 21 ) og avbrutt dosering (19 vs. 25 ). (2) Fatale bivirkninger oppstod i begge behandlingsarmene (3 i CENSA-armen, alle uten tilknytning til behandlingen, og 5 i -armen, hvorav 2 var relatert til behandlingen). (2) De vanligste bivirkningene er forstoppelse (35 ), ødem (30 ) og myalgi (28 ). (7) Leverfunksjon bør monitoreres initialt og første 3 behandlingsmåneder. Pasienten bør rådes til å rapportere myalgier og unngå langvarig soleksponering under behandling. Lungesymptomer som indikerer pneumonitt bør monitoreres. (7) BIVIRKNINGER UANSETT GRAD SOM SKILTE MED 5 MELLOM BEHANDLINGSARMENE (2) Bivirkninger CENSA N = 152 N = 151 Alle grader () Grad 3 5 () Alle grader () Grad 3 5 () Gastrointestinale sykdommer Kvalme Diaré Oppkast Lever/galle Økt GGT Økt ALAT Økt bilirubin Økt ASAT Blod/lymfe Anemi Generelt Perifert ødem Økt vekt Svimmelhet Endret smak Alopesi Lysfølsomhet Syn Nedsatt syn Uklart syn Fotopsi Muskler og skjelett Myalgi Muskel- og skjelettsmerter Det ble rapportert færre tilfeller av de fleste gastrointestinal-relaterte bivirkninger (alle grader) for CENSA vs., inkludert kvalme (14 vs. 48 ), diaré (12 vs. 45 ) og oppkast (7 vs. 38 ). (2) Færre pasienter fikk synsforstyrrelser med CENSA vs., inkludert nedsatt syn (1 vs. 12 ) og uklart syn (2 vs. 7 ). (2) Bivirkninger ALAT = alanin aminotransferase; ASAT = aspartat-aminotransferase; GGT = gamma-glutamyltransferase

7 Dosering og administrasjon (8) DOSERINGSPLAN (8) Oppsummering X-studien CENSA (alektinib) gir god systemisk effekt og CNS-beskyttelse med over 25 måneders median overlevelse hos pasienter med ALK+ NSCLC vs. (2) 4 kapsler 600 mg To ganger daglig MED MAT 4 kapsler CENSA gir økt overlevelse vs. (2): CENSA (N = 152) (N = 151) Median overlevelse ikke oppnådd 11,1 overlevelse (95 KI: 17,7, NR) (95 KI: 9,1, 13,1) 53 HR = 0,47 (95 KI: 0,34 og 0,65) INV Kapsler vises i faktisk størrelse. Fortsett behandling med CENSA til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. (8) CENSA (N = 152) (N = 151) 25,7 overlevelse (95 KI: 19,9, NR) 10,4 overlevelse (95 KI: 7,7, 14,6) 50 HR = 0,50 (95 KI: 0,36 og 0,70) IRC Den anbefalte dosen av CENSA er 600 mg to ganger daglig sammen med mat. CENSA-kapslene bør svelges hele, og skal ikke åpnes eller oppløses. (8) Dersom en planlagt dose med CENSA er utelatt, kan pasienten ta denne dosen, med mindre neste dose skal tas innen 6 timer. Dersom pasienten kaster opp etter å ha tatt en dose med CENSA, bør pasienten ta neste dose til planlagt tid. (8) CENSA reduserer risikoen for CNS-progresjon vs. (2): PROSENTANDEL PASIENTER MED CNS-PROGRESJON (N = 303) CENSA (N = 152) (N = 151) 12 (N = 18/152) 45 (N = 68/151) 84 HR = 0,16 (95 KI: 0,10 og 0,28) IRC Dosering/Referanser Referanser: 1. CENSA Preparatomtale (SPC) avsnitt 4.1 s 2, Peters S, Camidge R, Shaw, A et al, Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non Small-Cell Lung Cancer. NEJM 2017;377: Carnio S, Novello S, Mele T et al. Extending Survival of Stage IV Non-Small Cell Lung Cancer. Seminars in Oncology, Vol 41, 2014, pp Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371: Toyokawa G, Seto T, Takenoyama M et al. Insights into brain metastasis in patients with ALK+ lung cancer: is the brain truly a sanctuary? Cancer Metastasis Rev, 2015, 34: CENSA Preparatomtale (SPC) avsnitt 5.1 s 11-15, CENSA Preparatomtale (SPC) avsnitt 4.8 s 8-11, CENSA Preparatomtale (SPC) avsnitt 4.2 s 2-5, Median varighet av oppfølging (måneder) var 17.6 ( ) for og 18.6 ( ) for CENSA CENSA tolereres godt og har en sikkerhetsprofil som er gunstig sammenliknet med. (2) INV = utprøvers evaluering; IRC = uavhengig evalueringskomité 12 13

8 Alecensa «Roche» C Antineoplastisk middel, ALK- og RET-tyrosinkinasehemmer. ATC-nr.: L01X E36 KAPSLER, harde : Hver kapsel inneh.: Alektinibhydroklorid tilsv. alektinib, laktosemonohydrat, natriumlaurylsulfat, hjelpestoffer. Fargestoff: Indigokarmin aluminumslakk (E 132), gult og rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171). Indikasjoner: Monoterapi til førstelinjebehandling av voksne med anaplastisk lymfokinase (ALK)-positiv, avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Monoterapi til behandling av voksne med ALK-positiv, avansert NSCLC tidligere behandlet med krizotinib. Dosering: Behandling skal kun igangsettes og overvåkes av lege med erfaring med kreftlegemidler. ALK-positiv NSCLC-status skal fastslås ved bruk av validert ALK-analyse før behandlingsstart. Voksne: Anbefalt dose: 600 mg (4 kapsler) 2 ganger daglig (total daglig dose 1200 mg). Behandlingen bør fortsette inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Dosejusteringer: Behandling av bivirkninger kan kreve dosereduksjon, midlertidig avbrudd eller seponering. Dosen bør reduseres trinnvis med (1 kapsel) 2 ganger daglig basert på toleranse. Behandlingen bør seponeres permanent hvis 300 mg (2 kapsler) 2 ganger daglig ikke tolereres. Dosereduksjon: Dosereduksjonsplan Startdose Dose 600 mg (4 kapsler) 2 ganger daglig 1. dosereduksjon til 450 mg (3 kapsler) 2 ganger daglig 2. dosereduksjon til 300 mg (2 kapsler) 2 ganger daglig Dosejusteringsanbefalinger ved bestemte bivirkninger: NCI-CTCAE grad 1 Interstitiell lungesykdom/pneu monitt uansett alvorlighetsgrad Økt ALAT/ASAT til grad 3 (>5 ULN) med totalbilirubin 2 ULN Økt ALAT/ASAT til grad 2 (>3 ULN) med totalbilirubin >2 ULN i fravær av kolestase eller hemolyse Grad 2 eller grad 3 bradykardi 2 (symptomatisk, kan være alvorlig og medisinsk betydningsfull, me disinsk intervensjon indisert) Grad 4 bradykardi 2 (livstruende konsekvenser, akutt intervensjon er indisert) CK-økning >5 ULN CK-økning >10 ULN eller se kundær forekomst av CK-økning >5 ULN Handling Avbryt umiddelbart og seponer permanent hvis annen mulig årsak ikke er påvist. Midlertidig doseringsopphold inntil forbedring til baseline el ler grad 1 ( 3 ULN), gjenoppta deretter med redusert dose (se tabell ovenfor). Seponer permanent. Midlertidig opphold inntil forbedring til grad 1 (asymptoma tisk) bradykardi eller til hjerterytme 60 slag/minutt. Evaluer andre samtidig brukte legemidler kjent for å gi bradykardi, samt blodtrykksenkende legemidler. Hvis et samtidig brukt le gemiddel identifiseres og seponeres, eller dosen endres, fort sett med tidligere alektinibdose inntil forbedring til grad 1 (asymptomatisk) bradykardi eller hjerterytme 60 slag/ mi nutt. Hvis ingen samtidig brukte legemidler identifiseres, eller hvis samtidig brukte legemidler ikke seponeres eller dosen en dres, fortsett med redusert alektinibdose (se tabell ovenfor) inntil forbedring til grad 1 (asymptomatisk) bradykardi eller hjerterytme 60 slag/minutt. Seponer permanent hvis ingen medvirkende, samtidig brukte legemidler er identifisert. Hvis et samtidig brukt legemiddel identifiseres og seponeres, eller dosen endres, fortsett med re dusert alektinibdose (se tabell ovenfor) inntil forbedring til grad 1 (asymptomatisk) bradykardi eller hjerterytme 60 slag/minutt, med hyppig overvåkning som klinisk indi sert. Seponer permanent hvis bivirkning gjenoppstår. Midlertidig opphold inntil forbedring til baseline eller 2,5 ULN, fortsett deretter på samme dose. Midlertidig opphold inntil forbedring til baseline eller 2,5 ULN, fortsett deretter på samme dose. Glemt/utelatt dose: Ved glemt/utelatt dose, tas denne med mindre neste dose skal tas innen 6 timer. Dobbel dose skal ikke tas som erstatning for glemt dose. Ved oppkast etter å ha tatt en dose, tas neste dose til planlagt tid. Spesielle pasientgrupper: Nedsatt leverfunksjon: Dosejustering ikke nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Sikkerhet og effekt ikke fastslått ved moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon, og bruk anbefales derfor ikke. Nedsatt nyrefunksjon: Dosejustering ikke nødvendig. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt ikke fastslått. Eldre 65 år: Ingen dosejustering nødvendig. Pasienter som veier >130 kg: Data ikke tilgjengelig. Administrering: Skal tas med mat. Samtidig inntak av grapefrukt/ grapefruktjuice og pomerans skal unngås. Skal svelges hele. Skal ikke åpnes eller oppløses. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler: Interstitiell lungesykdom (ILS)/pneumonitt: Tilfeller er rapportert. Pasienten bør overvåkes for lungesymptomer som indikerer pneumonitt. Behandling bør avbrytes umiddelbart ved diagnostisert ILS/pneumonitt og seponeres permanent hvis ingen andre mulige årsaker påvises. Hepatotoksisitet: Økt ALAT og ASAT >5 ULN og bilirubin >3 ULN er sett i løpet av de 3 første behandlingsmånedene. Leverfunksjon, inkl. ALAT, ASAT og totalbilirubin, bør overvåkes ved baseline og deretter hver 2. uke de 3 første behandlingsmånedene, deretter periodisk, med hyppigere tester ved økt aminotransferase/bilirubin. Basert på bivirkningenes alvorlighetsgrad, bør behandling tilbakeholdes og gjenopptas med redusert dose eller seponeres permanent (se Dosering). Alvorlig myalgi og økt kreatinkinase (CK): Myalgi eller muskelskjelettsmerte og økt CK er sett. Pasienten bør rådes til å rapportere alle uforklarlige muskelsmerter, ømhet eller svakhet. CK-nivå bør vurderes hver 2. uke i 1. behandlingsmåned og som klinisk indisert for pasienter som rapporterer symptomer. Basert på CK-økningens alvorlighetsgrad bør behandling tilbakeholdes, deretter gjenopptas eller dosen reduseres (se Dosering). Bradykardi: Symptomatisk bradykardi kan forekomme. Hjerterytme og blodtrykk overvåkes som klinisk indisert. Dosejustering er ikke nødvendig ved asymptomatisk bradykardi. Ved symptomatisk bradykardi eller livstruende hendelser bør samtidig bruk av legemidler som kan gi bradykardi, samt antihypertensiver vurderes, og alektinibbehandling bør justeres som beskrevet under Dosering. Lysfølsomhet: Følsomhet for sollys er sett. Pasienten bør rådes til å unngå langvarig eksponering for sol under bruk og i minst 7 dager etter avsluttet behandling. Det bør gis råd om å bruke bredspektret UVA-/UVB-solkrem og leppepomade (SPF 50). Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, medfødt laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Daglig dose (1200 mg) inneholder 2,1 mmol (48 mg) natrium. Må tas i betraktning hos pasienter på kontrollert natriumdiett. Bilkjøring/maskinbruk: Har liten påvirkning, men forsiktighet bør utvises da symptomatisk bradykardi og synsforstyrrelser kan oppstå. Interaksjoner: For utfyllende informasjon om relevante interaksjoner, bruk interaksjonsanalyse. Andre legemidlers effekt på alektinib: Alektinib og dens aktive hovedmetabolitt M4 metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4. Dosejustering er ikke nødvendig ved samtidig bruk av CYP3A-induktorer eller -hemmere. Ved samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer eller -hemmere anbefales egnet overvåkning. Dosejustering er ikke nødvendig ved samtidig bruk med protonpumpehemmere eller andre legemidler som øker gastrisk ph. M4 er et P-gp-substrat. Da alektinib hemmer P-gp forventes ingen relevant effekt på M4-eksponering ved samtidig bruk med P-gp-hemmere. Alektinibs effekt på andre legemidler: Alektinib og M4 hemmer P-gp og BCRP in vitro, og kan derfor potensielt øke plasmakonsentrasjonene av samtidig administrerte P-gp- eller BCRP-substrater. Egnet overvåkning anbefales. Dosejustering er ikke nødvendig ved samtidig bruk av CYP3A-substrater. Risiko for induksjon av CYP2B6 og PXR-regulerende enzymer utenom CYP3A4 kan ikke fullstendig utelukkes. Effekten av samtidig administrerte orale prevensjonsmidler kan reduseres. Graviditet, amming og fertilitet: Graviditet: Ingen eller begrensede data. Basert på virkningsmekanismen kan alektinib gi fosterskader ved bruk hos gravide. Fertile kvinner må rådes til å unngå graviditet når de får alektinib. Fertile kvinner må bruke svært sikker prevensjon under behandling og i minst 3 måneder etter siste dose. Kvinner som blir gravide i denne perioden må kontakte lege og informeres om potensiell risiko for fosteret. Amming: Ukjent om alektinib og dets metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn kan ikke utelukkes. Amming bør unngås. Fertilitet: Dyrestudier ikke gjennomført. Bivirkninger på menn og kvinners reproduktive organer i generelle toksikologistudier er ikke sett. Bivirkninger: Svært vanlige ( 1/10): Blod/lymfe: Anemi (inkl. redusert hemoglobin). Gastrointestinale: Forstoppelse, kvalme, diaré, oppkast. Hud: Utslett (inkl. makulopapulært utslett, akneiform dermatitt, erytem, generalisert utslett, papulært utslett, kløende utslett, makulært utslett og eksfoliativt utslett). Lever/galle: Økt bilirubin (inkl. hyperbilirubinemi og økt konjugert bilirubin), økt ASAT/ALAT. Muskel-skjelettsystemet: Myalgi (inkl. muskel-skjelettsmerter), økt CK i blod. Undersøkelser: Vektøkning. Øvrige: Ødem (inkl. perifert ødem, generalisert ødem, øyelokksødem, periorbital ødem, ødem i ansikt og lokalisert ødem). Vanlige ( 1/100 til <1/10): Gastrointestinale: Stomatitt (inkl. sårdannelse i munn). Hjerte/ kar: Bradykardi (inkl. sinusbradykardi). Hud: Fotosensitivitet. Lever/galle: Økt alkalisk fosfatase. Nevrologiske: Dysgeusi (inkl. hypogeusi). Nyre/ urinveier: Økt blodkreatinin, akutt nyreskade. Øye: Synsforstyrrelser (inkl. uklart syn, nedsatt syn, fluer i synsfeltet (vitreous floaters), redusert synsskarphet, astenopi og diplopi). Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100): Lever/galle: Legemiddelindusert leverskade. Luftveier: Interstitiell lungesykdom/pneumonitt. Overdosering/forgiftning: Ved overdosering bør nøye overvåkning og generell støttende be handling igangsettes. Egenskaper: Virkningsmekanisme: Svært selektiv og potent hemmer av ALK- og RET-tyrosinkinase. Hemming av ALK-tyrosinkinaseaktiviteten gir blokkering av nedstrøms signalveier, som STAT 3 og PI3K/AKT, og induserer tumorcelledød. Alektinib har vist aktivitet mot muterte former av ALKenzymet, inkl. mutasjoner som gir krizotinibresistens. Hovedmetabolitten M4 har vist tilsvarende styrke og aktivitet in vitro. Absorpsjon: T max ca. 4-6 timer. Steady state oppnås innen 7 dager. Absolutt biotilgjengelighet: 36,9 i ikke-fastende tilstand. Etter 1 enkeltdose på 600 mg sammen med et fettrikt høykalorimåltid, økte alektinib- og M4-eksponeringen ca. 3 ganger i forhold til fastende tilstand. Proteinbinding: >99. Fordeling: Vd ss : 475 liter (etter i.v. administrering). Alektinib er ikke substrat for P-gp eller BCRP i blod-hjerne-barrieren, og kan derfor distribueres inn i og bli værende i CNS. Halveringstid: Clearance og eliminasjons t 1 /2 for alektinib og M4 er hhv. 81,9 liter/time og 32,5 timer og 217 liter/time og 30,7 timer. Metabolisme: Ca via CYP3A4. Utskillelse: Hovedsakelig via feces, minimalt i urin. Oppbevaring og holdbarhet: Oppbevares i originalemballasjen for å beskytte mot fuktighet. Pakninger og priser: 224 stk. (blister) ,50 Sist endret: FK-tekst 1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 2 Hjerterytme <60 slag/minutt

9 Registrer deg på våre nye nettsider rochehelse.no EN FAGPORTAL FOR HELSEPERSONELL: Motta relevant informasjon innen ditt terapiområde Les om våre medikamenter og sykdomsområder Mulighet for nedlastning av brosjyrer og materiell Kliniske studier, nyheter, video m.m. Roche Norge AS Brynsengfaret 6b, 0667 Oslo Telefon: roche.no rochehelse.no Do not copy or distribute. (2018) Roche Norge AS. All rights reserved. NO/C/1801/0004