Har vi riktig balanse mellom over- og underbehandling?

Transkript

1 Retningslinjer for forebygging; Har vi riktig balanse mellom over- og underbehandling? Vurderinger i reviderte nasjonale (2017) og internasjonale retningslinjer Primærmedisinsk uke okt 2018 Ved seksjonsleder Tor Ole Klemsdal, Avdeling for Endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin, Preventiv Kardiologi, OUS Hva sier nyere retningslinjer om risikoberegning og grenser for medikamentell intervensjon? Hvem trenger statin og BT-beh. Skal noen fortsatt ha Asa? Bør BT-grenser og mål bli strengere?

2 Mann 62 år Ingen familiær belastning, røyker ikke Stressende jobb, kjent trykk i hodet og rødming når det blir hektisk Målt BT på egen hånd (ved stress), registrert ofte opp i 150/100 Ved vanlig u.s. BT150/94 (gjentatte målinger) Er det indikasjon for å starte BT-behandling, eller bør man først gjøre 24-timers måling?

3 Mann 62 år (fortsetter..) 24-timers viser døgngjennomsnitt 139/85, med 143/88 på dagtid og 115/67 om natten Kreatinin 81, HbA1C 5,4%, normalt EKG, totalkolesterol 6,8, HDL 0,8, LDL 4,5, trigl. 3,9. Indikasjon for BT-behandling? Statin?

4 Mann, nå 63 år Starter Losartan 100 mg x 1 Legger om kosten, går ned 3-4 kg i vekt BT nå 128/80 Totalkolesterol nå 5,9, HDL 0,9, LDL 4,0, trigl. 2,2. Indikasjon også for statin?

5 Nye NICEguidelines; Klassisk tilnærming, lik risikogrense for alle aldre - men halvert krav til risiko; >10% 10-års risiko tilsier statin

6 Nye ACC/AHA amerikanske retningslinjer 2013 (for lipidsenkende behandling): Alle med diabetes og alder 40-75år Personer med 10-års risiko for CV-hendelser >7,5% (og kanskje ned til 5%) Behandling kan vurderes ned til risiko >5%

7 Siste Cochrane om statiner ved primærforebygging: Redusert all cause mortality og no evidence any of serious harm. Cochrane Database Syst Rev Jan 31;(1):CD doi: / CD pub5. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. Taylor F 1, Huffman MD, Macedo AF, Moore TH, Burke M, Davey Smith G, Ward K, Ebrahim S. BACKGROUND: Reducing high blood cholesterol, a risk factor for cardiovascular disease (CVD) events in people with and without a past history of CVD is an important goal of pharmacotherapy. Statins are the first-choice agents. Previous reviews of the effects of statins have highlighted their benefits in people with CVD. The case for primary prevention was uncertain when the last version of this review was published (2011) and in light of new data an update of this review is required. OBJECTIVES: To assess the effects, both harms and benefits, of statins in people with no history of CVD. SELECTION CRITERIA: We included randomised controlled trials of statins versus placebo or usual care control with minimum treatment duration of one year and follow-up of six months, in adults with no restrictions on total, low density lipoprotein (LDL) or high density lipoprotein (HDL) cholesterol levels, and where 10% or less had a history of CVD. MAIN RESULTS: The latest search found four new trials and updated follow-up data on three trials included in the original review. Eighteen randomised control trials (19 trial arms; 56,934 participants) were included. Fourteen trials recruited patients with specific conditions (raised lipids, diabetes, hypertension, microalbuminuria). All-cause mortality was reduced by statins (OR 0.86, 95% CI 0.79 to 0.94); as was combined fatal and non-fatal CVD RR 0.75 (95% CI 0.70 to 0.81), combined fatal and non-fatal CHD events RR 0.73 (95% CI 0.67 to 0.80) and combined fatal and non-fatal stroke (RR 0.78, 95% CI 0.68 to 0.89). Reduction of revascularisation rates (RR 0.62, 95% CI 0.54 to 0.72) was also seen. Total cholesterol and LDL cholesterol were reduced in all trials but there was evidence of heterogeneity of effects. There was no evidence of any serious harm caused by statin prescription. Evidence available to date showed that primary prevention with statins is likely to be cost-effective and may improve patient quality of life. Recent findings from the Cholesterol Treatment Trialists study using individual patient data meta-analysis indicate that these benefits are similar in people at lower (< 1% per year) risk of a major cardiovascular event. AUTHORS' CONCLUSIONS: Reductions in all-cause mortality, major vascular events and revascularisations were found with no excess of adverse events among people without evidence of CVD treated with statins.

8

9

10 Sist oppdatert: Arbeidsgruppens sammensetning Sammensetning av arbeidsgruppen ble gjort med utgangspunkt i gruppen som utarbeidet den tidligere utgaven, slik at disse forespurt ny medvirkning. I tillegg til de av disse som fortsatt ønsket å medvirke, ble det forespurt flere kandidater for å sikre en balansert sammensetning med tanke på kjønn, klinisk erfaring, forskningserfaring, geografisk tilhørighet og hvorvidt man arbeidet i primær- eller spesialisthelsetjenesten. Som brukerrepresentanter ble Nasjonalforeningen for folkehelsen og Landsforeningen for hjerte- og lungesyke forespurt. Gruppens endelige sammensetning ble som følger. Bjørn Gjelsvik, PhD, spesialist i allmenn- og samfunnsmedisin, Inger Elling, brukerrepresentant, LHL. Sirin Johansen, fastlege Nordbyen legesenter, Tromsø. Styremedlem i NFA. Steinar Madsen, medisinsk fagdirektør ved Statens Legemiddelverk Sverre E. Kjeldsen, indremedisiner og kardiolog, professor 2 ved hjertemedisinsk avdeling OUS, Tor Ole Klemsdal, arbeidsgruppeleder, avdelingsoverlege ved preventiv kardiologi, OUS, Øivind Kristensen, brukerrepresentant, Nasjonalforeningen. Inger Njølstad, lege, professor i epidemiologi og statistikk, Institutt for samfunnsmedisin, UiT Norges arktiske universitet.. Randi Selmer, statistiker, seniorforsker, avdeling for farmakoepidemiologi, FHI. Serena Tonstad, professor og overlege ved preventiv kardiologi, OUS Hilde Voie, seniorrådgiver, Helsedirektoratet.

11 Nye (2017) norske anbefalinger om risikoberegning og grenser for intervensjon med legemidler: Obs; grensen gjelder nå kardiovaskulær hendelser!

12 NORRISK 2 Angir kardiovasklære hendelser. Anbefalte intervensjonsgrenser; >5% for år, >10% for år >15% år

13 Bakgrunn for ny risikoalgoritme: Norske data med >66000 pers. og >6000 endepunkter

14 Valg av intervensjonsgrenser i forhold til optimal sensitivitet og spesifisitet Suppl tabell 1. Sensitivitet og spesifisitet ved ulike intervensjonsgrenser i modell-populasjonen (HUNT 2, Tromsø 4 og HUSK) Menn Kvinner Menn+kvinner Alder Grense (%) Sensitivitet (%) Spesifisitet (%) Sensitivitet (%) Spesifisitet (%) Sensitivitet (%) Spesifisitet (%) Sensitivitet: Andel med beregnet risiko over grense blant personer som senere fikk et akutt hjerteinfarkt eller hjerneslag i løpet av 10 år. Spesifisitet: Andel med beregnet risiko under grense blant personer som senere ikke fikk et akutt hjerteinfarkt eller hjerneslag i løpet av 10 år. (Tabell utarbeidet av Randi Selmer, Folkehelseinstituttet)

15 Intervensjonsgrenser for ulike aldersgrupper: Tilstrebing av optimal balanse mellom sensitivitet og spesifisitet Optimale risikogrenser for sensitivitet + spesifisitet for ulike aldre:

16

17 Blir det for mange pasienter å håndtere med retningslinjene?? Fra Dagens medisin: Nye retningslinjer med uavklarte prioriteringskonsekvenser Myndighetene bør slutte å innføre retningslinjer som pålegger helsevesenet nye oppgaver uten å redegjøre for hvor ressursene skal tas ifra. Publisert: Skrevet av: Stefán Hjörleifsson / Eivind Meland / Thomas Mildestvedt I EN KRONIKK i Dagens Medisin (18/2017) påpekte vi at nye retningslinjer fra Helsedirektoratet vil skape titusenvis av nye pasienter og at ressursene for å identifisere og behandle disse pasientene vil bli tatt fra andre som kanskje kunne ha hatt større nytte av helsevesenets innsats. Helsedirektoratets Svein Lie har gitt oss tilsvar. Det samme har både Tor Ole Klemsdal på vegne av direktoratets arbeidsgruppe for den nye retningslinjen for forebygging av hjerte- og karsykdom Kortformen av vårt svar til Direktoratet og arbeidsgruppene er publisert i Dagens Medisin (02/2018), mens utvidet utgave av vårt svar følger her. HJERTE- OG KARSYKDOM. Ifølge den nye retningslinjen for forebygging av hjerte- og karsykdom, som ble lansert i 2017, vil de nye intervensjonsgrensene føre til «knapt nye risikanter på grunn av risiko alene», og endring av grensene for kolesterol vil føre til at «anslagsvis flere vil være aktuelle for behandling». Ordlyden gir inntrykk av at den nye retningslinjen fører til omkring flere pasienter sammenlignet med retningslinjen fra Ifølge Klemsdal er det likevel ikke er riktig at den nye retningslinjen fører til betydelig flere pasienter sammenlignet med retningslinjen fra Hvis «knapt » pluss «anslagsvis » ikke betegner forskjellen mellom antallet pasienter i henhold til retningslinjene fra henholdsvis 2009 og 2017, ser det dessverre ikke ut til at den nye retningslinjen inkluderer dette regnestykket. Ved å sette intervensjonsgrensen for pasienter mellom 64 og 75 år ved 15 prosents tiårsrisiko, har direktoratet prioritert sensitivitet fremfor spesifisitet, noe som fører til mer overdiagnostikk og overbehandling. I denne aldersgruppen oppfyller allerede 4/5 av menn og 3/5 av kvinner kriteriene for forebyggende behandling.

18 Effekten av de valgte risikogrenser på antall som bør tilbys medikamentell forebygging ut fra arbeidsgruppens beregninger; Moderat antall som utgjør en liten andel av totalt antall personer som per i dag er på tilsvarende behandling

19 Tabell 2. Noen viktige faktorer som bør kartlegges for komplett risikovurdering. Multiplikasjonsfaktorene er basert på Helsedirektoratets nasjonale retningslinjer fra 2009 (Norheim OF m.fl. 2009) og på Joint British Societies' consensus recommendations (JBS3 Board 2014) samt beregninger i CONOR-databasen. Tilleggsfaktorer Inngår i risikokalkulatoren: Anbefalt multiplikasjonsfaktor Hjerteinfarkt før 60 år hos en 1. gradslektning 1,3 Hjerteinfarkt før 60 år hos to eller flere 1. grads slektninger 1,7 legemiddelbehandlet hypertensjon 1,3 Lavt HDL kolesterol (<1,0 mmol/l for menn, < 1,3 mmol/l for kvinner) 1,4 Andre tilleggsfaktorer: Sørasiatisk etnisitet 1,5 Revmatoid artritt 1,4 Abdominal fedme (>88cm for kvinner, >100 cm for menn) Psykososial belastning og stress Skjønnsmessig Skjønnsmessig Depresjon, psykotisk lidelse med medikasjon Skjønnsmessig

20 Mann, nå 63 år Starter Losartan 100 mg x 1 Legger om kosten, går ned 3-4 kg i vekt BT nå 128/80 Totalkolesterol nå 5,9, HDL 0,9, LDL 4,0, trigl. 2,2. Indikasjon også for statin?

21

22 Hvor går grensen for at vi bør tilby medikamenter ved mild hypertensjon? Hvordan balansere fare for overmedikalisering og bivirkninger versus mangelfull beskyttelse mot kardiovaskulær sykdom? Selve BT-nivået må etableres (gjentatte målinger, ev 24- timers BT, hjemmemåling) Risikovurdering etter NORRISK2 på samme måte som ved spørsmål om lipidsenkende behandling Se etter endeorganskade relatert til BT (mikroalbuminuri, kreatinin, VVH) Slagrisiko hos kvinner like stor som hos menn, behandlingsgevinst derfor også ved lavere mortalitetsrisiko I tvilstilfeller; IMT? CRP? AKG? Etc.

23 2017 GUIDELINE FOR HIGH BLOOD PRESSURE IN ADULTS NOV 13, 2017 Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. citation:2017acc/aha/aapa/abc/acpm/ags/apha/ash/aspc/nma/pcna Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the american college of cardiology/american heart association task force on clinical practice guidelines. j am coll cardiol 2017;nov 13:[epub ahead of print].

24 SPRINT, publisert NEJM nov 2015 basis for strengere blodtrykksmål? 9361 pasienter med systolisk BT >130 og økt kardiovaskulær risiko, men ikke diabetes, randomisert til 120 vs 140 mmhg som behandlingsmål for systolisk BT

25 BP GOAL FOR PATIENTS WITH HYPERTENSION COR I IIb LOE SBP: B-R SR DBP: C- EO SBP: B-NR DBP: C- EO Recommendations for BP Goal for Patients With Hypertension For adults with confirmed hypertension and known CVD or 10-year ASCVD event risk of 10% or higher a BP target of less than 130/80 mm Hg is recommended. For adults with confirmed hypertension, without additional markers of increased CVD risk, a BP target of less than 130/80 mm Hg may be reasonable. SR indicates systematic review.

26 Diskutable konsekvenser av AHA/ACC nye guidelines

27 Hva med de nye 2018 europeiske hypertensjonsretningslinjer? Mer moderat; BT kan vurderes behandlet ved høy risiko. Primært mål er < 140/90, men gjerne til 130/80 eller lavere ved god toleranse

28 Flytskjema i de nye ESH 2018 retningslinjene

29 Original Article Blood-Pressure and Cholesterol Lowering in Persons without Cardiovascular Disease Salim Yusuf, M.B., B.S., D.Phil., Eva Lonn,.., M.D., for the HOPE-3 Investigators Study Overview In a 2-by-2 factorial trial, 12,705 persons at intermediate risk were assigned to candesartan plus hydrochlorothiazide or placebo and to rosuvastatin or placebo. At 5.6 years, combination therapy resulted in a significantly lower risk of cardiovascular events than dual placebo. Tilsv. 3,3 mmol/l Tilsv. 2,4 mmol/l N Engl J Med, Volume 374(21): , May 26, 2016

30 HOPE-3, BT-behandling KUN nyttig i subgr. med utgangstrykk over 143 mmhg Forest Plots, According to Subgroup of Systolic Blood Pressure for the Coprimary Outcomes. Lonn EM et al. N Engl J Med 2016;374:

31 Cumulative Incidence of CV Events, According to Trial Group (Rosuvastatin vs placebo). Klar effekt på alle endepunkter LDL-kolesterol redusert fra ca. 3,3 mmol/l til 2,4 mmol/l Yusuf S et al. N Engl J Med 2016;374:

32 Hva er budskapet fra HOPE-3 i forhold til å bruke statin og BT-beh. i primærforebygging? Yusuf says that the results suggest that all patients at intermediate risk should be eligible for statins, but antihypertensive therapy should only be offered to those with higher blood pressure levels. The implications for practice are huge I think we certainly should consider using statins much more widely than we have used them thus far, he said, in a press release. In particular for patients with hypertension, our study suggests you can essentially double the benefit of lowering blood pressure in hypertensives if you also lower cholesterol simultaneously.

33 Legemiddelbehandling av høyt blodtrykk Styrke på anbefalingen: sterk Personer med behandlingstrengende hypertensjon i alle aldre opp til 80 år anbefales livsstilstiltak og legemiddelbehandling for å oppnå et stabilt blodtrykk <140/90 mmhg. Legemiddelbehandling anbefales hos alle med systolisk BT 160 mmhg, og ved BT 140/90 mmhg når det foreligger påvist organskade og/eller diabetes. For å forebygge komplikasjoner anbefales snarlig og stabil blodtrykkskontroll til <140/90 mmhg, mens gevinsten ved å ha lavere blodtrykksmål synes begrenset og ennå uavklart (men ned mot 130/80, dersom tolerert??). Behandlingen må tilpasses for å minimalisere bivirkninger. Hos eldre over 80 år anbefales et behandlingsmål på <150 mmhg for systolisk blodtrykk.

34 ASA i primærforebygging: Sjeldent aktuelt!

35 ASA i helt ny primæprevensjon studie: Ingen gevinst for primære endepunkt

36 ASPREE nok en ny megastudie uten gevinst ved ASA N Engl J Med 2018, sept 16: Fra abstractet From 2010 through 2014, we enrolled communitydwelling persons in Australia and the United States who were 70 years of age or older and did not have cardiovascular disease, dementia, or disability.. RESULTS Of the 19,114 persons who were enrolled, 9525 were assigned to receive aspirin and 9589 to receive placebo. A total of 1052 deaths occurred during a median of 4.7 years of follow-up. The risk of death from any cause was 12.7 events per 1000 person-years in the aspirin group and 11.1 events per 1000 person-years in the placebo group (hazard ratio, 1.14; 95% confidence interval [CI], 1.01 to 1.29). Cancer was the major contributor to the higher mortality in the aspirin group, accounting for 1.6 excess deaths per 1000 person-years. Figure 2. Cumulative Incidence of the Primary Composite End Point. Shown is the cumulative incidence of the primary composite end point (death from any cause, dementia, or persistent physical disability) according to trial group Og hos diabetikere; «Ascend»: This article was published on August 26,2018, at NEJM.org. CONCLUSIONS Aspirin use prevented serious vascular events in persons who had diabetes and no evident cardiovascular disease at trial entry, but it also caused major bleeding events. The absolute benefits were largely counterbalanced by the bleeding hazard. Panel A shows a Kaplan Meier plot of the first serious vascular event (a composite of nonfatal myocardial infarction, nonfatal ischemic stroke or transient ischemic attack, or death from any vascular cause, excluding confirmed intracranial hemorrhage) during follow-up.

37 REDUCE-IT; Likevel nytte av høydose Omega-3, ved høye triglycerider? Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl- Intervention Trial Sponsor: Amarin Patients Statin- TG mg/dl Patients CVD or DM+CV risk Median LDL-C 75 mg/dl treated (1,7-5,6 mmol/l) Intervention EPA 4 grams vs Placebo Design Prospective Randomized, double-blinded, placebo- International, controlled multicenter Results 25% relative risk reduction (p<0.001) in a composite of cardiovascular death, non-fatal MI, non-fatal stroke, coronary revascularization, or unstable angina Results supported by secondary endpoints No significant adverse effects 37

38 Utvidede tester: Primært aktuelt i gruppen med intermediær risiko!

39 Bør vi gjøre diverse tilleggs-undersøkelser for mer eksakt risikokartlegging? Nei, vanligvis ikke regningsvarende!

40

41 Ny skotsk studie på nytten av CTangiografi hos personer med angina; - lavere hendelsesrisiko gjennom bedre forebyggende behandling

42 Reviderte norske retningslinjer 2017 hva er de viktigste endringer/hovedpunkter? Ny, oppdatert norsk risikotabell kalkulerer risiko for ikke-fatalt og fatalt hjerteinfarkt og hjerneslag. Nye intervensjonsgrenser ( %) og nye alderskategorier (45-54, 55-64, 65-74) Statin anbefales til personer over intervensjonsgrensene, og til de fleste med kolesterol >7 (ev. LDL >5) - unntak kvinner over 50 år uten annen risiko. Statin ved diabetes og alder >40 år Ny standarddose primærforebyggende er atorvastatin 20 mg BT behandling ved mild hypertensjon ( /90-99) ut fra tilsvarende risikovurdering, men også ved vedvarende syst BT >160, diabetes og endeorganskade Utstrakt bruk av 24t måling ønskelig før start av BT-behandling Behandlingsmål fast på <140/90 (<150 ved alder over 80 år) for konservativt? ASA sjelden aktuelt i primærforebygging

43 Riktig balanse mtp over- og underbehandling hvor står de norske retningslinjene? Aldersjusterte intervensjonsgrenser sikrer mot stor overbehandling av personer over 65 år med normale verdier for BT og kolesterol De norske retningslinjene åpner for behandling av noen flere yngre (<55 år ) enn i tilsvarende internasjonale retningslinjer men dette utgjør relativt få personer De norske retningslinjene er per i dag konservative når det gjelder BT, både mtp intervensjonsgrenser og behandlingsmål, internasjonale retningslinjer blir nå strengere Sjelden indikasjon for statin ved primærforebygging over 75 år, mens BT-behandling anbefales hos friske eldre ( 85 år)