CLOSTRIDIUM DIFFICILE

Transkript

1 CLOSTRIDIUM DIFFICILE - ET ØKENDE PROBLEM I NORGE? Prosjektoppgave for Synne Risnes og Kristin Maria Nes. Veileder: Dag Berild, professor ved Universitetet i Oslo og overlege ved Infeksjonsmedisinsk klinikk, Ullevål sykehus.

2 Side 1 av 30 Innholdsfortegnelse ABSTRACT...3 INTRODUKSJON...4 Metode...4 Begreper og forkortelser...5 Om mikroben...6 Mikrobiologi og patofysiologi...6 Sykdomsbildet...7 Risikofaktorer...7 Økende forekomst globalt...7 Forekomst i Norge...7 DIAGNOSTIKK...9 Diagnostiske metoder...9 Anamnese og klinisk undersøkelse...9 Laboratorietesting for påvisning av CDAD...9 Billeddiagnostikk...12 Supplerende undersøkelser...14 Differensialdiagnoser:...15 Diarètilstander...15 Andre tilstander som kan ligne symptombildet ved CDI...15 Asymptomatiske bærere:...16 Uvanlige presentasjonsformer...16 FOREBYGGING OG BEHANDLING CDI...17 Alvorlighetsgrad...17 Forebyggende tiltak: Redusere pasientens mottakelighet for mikroben: Hindre smitteoverføring:...18 Viktige tiltak når CDI er diagnostisert...18 Antibiotika...18 Fecestransplantasjon...19 Pasientutvalg og effekt...19 Metode og tilføringsmåter...19 Bivirkninger og risiko...20 Anbefalinger...20 Probiotika...20

3 Side 2 av 30 Mekanisme...20 Effekt...20 Bivirkninger...21 Kirurgi...21 Andre behandlingsformer...21 Toksinbindere...21 Immunoterapi...21 BARN MED CDI...22 De minste barna...22 De større barna...22 TILBAKEFALL Risikofaktorer Protonpumpehemmere (PPI) Tarmflora...23 Antibiotikavalg...24 Monoklonale antistoffer - bezlotoksumab...24 DISKUSJON...25 KILDER:...27

4 Side 3 av 30 ABSTRACT In this project, we have studied the main pathogen causing antibiotic-associated diarrhea, Clostridium difficile, an opportunistic gram-positive, spore-forming bacterium. The aim of this paper is to give an overview of the present status of Clostridium difficile infection (CDI). We have reviewed the pathophysiology, the epidemiological trend, and diagnostic methods and treatments, as well as some promising new treatment modules. There has been an increase in incidence of CDI during the last years. This has been linked to the increased use of antibiotics. All antibiotics can cause CDI, but there is a stronger link to CDI with the use of clindamycin, fluoroquinolones, broad-spectrum penicillins and cephalosporines. Normal gut flora protects against colonization of pathogenic bacteria, while antibiotics suppress the healthy gut flora, which results in an environment where opportunistic bacteria thrive. In recent years, there have been more severe cases, which has been linked to the emergence and increase of hypervirulent strains. Additionally, recurrent disease is an increasing problem and presents a greater risk for vulnerable patients. In the US in 2011, approximately half a million people were diagnosed with CDI, of which died within 30 days. We do not know for certain what the present situation is in Norway, and to what degree hypervirulent strains are emerging here as well. Several measures must be taken in order to limit and reverse this negative trend of increased CDI. Infection with Clostridium difficile is primarily a nosocomial disease, and early detection is crucial. Detection must lead to the necessary precautions, included discontinuing antibiotic treatment, isolation of the patient and washing hands with soap and water, in the setting of a hospital or other institutions. Early treatment is important in order to limit the severity of the disease, with withdrawal of the causative antibiotic. Metronidazole or vancomycin is still the standard treatment. Meanwhile new methods of treatments such as fecal microbiota transplantation and monoclonal antibodies are showing promising results, but more research is necessary. Antibiotic treatment with fidaxomicin has shown to be more effective in decreasing recurrent disease compared to standard treatment, but is substantially more expensive and therefore not currently recommended as first line treatment. Antibiotic stewardship programs in hospitals have shown positive results regarding preventing CDI and development of antibiotic resistance. It is of utmost importance that the global community does everything in its power to reduce the use of antibiotics, if we are to preserve the positive benefits of antibiotics in the future. Increased frequency of CDI is one of many warning signs that we have not used antibiotics wisely up until now, and that it is vital to take action now.

5 Side 4 av 30 INTRODUKSJON I løpet av medisinstudiet får man mulighet til å fordype seg i et tema gjennom prosjektoppgaven. Vi som er studenter i dag og som nå går et langt legeliv i møte, må forholde oss til utfordringene som kommer til å møte oss i morgendagens medisinske virkelighet. Da vi skulle velge et tema for vår oppgave, tenkte vi at det kunne være nyttig å se på nettopp noe som vi kommer til å komme borti og som kommer til å bli aktuelt for våre yrkesaktive liv. Samtidig ønsket vi å ta for oss et tema som i stor grad påvirker og gjør seg gjeldende i samfunnet og den verden vi lever i. Ved valg av prosjektoppgave sirklet vi oss inn på problemer knyttet til antibiotikabruk. Dette er et tema vi synes er spennende, da det er et økende problem med globale dramatiske konsekvenser og som vi kommer til å måtte forholde oss til uansett fremtidig fagfelt. Et av medisinens store gjennombrudd i forrige århundre var nettopp antibiotika, som revolusjonerte medisinen og hadde en dramatisk effekt på dødeligheten av infeksjoner. Imidlertid har man i dette århundret hatt et økt fokus på baksiden av denne medaljen. En av de store utfordringene ved dagens medisinske praksis er multiresistens og alvorlige bivirkninger knyttet til antibiotikabehandling. Det er mye man kunne fokusert på når man skulle skrive om baksiden av antibiotikamedaljen, for eksempel methillicinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) eller ekstendert spektum betalaktamase-holdige bakterier (ESBL). Imidlertid er en av de alvorlige bivirkningene som det i økende grad blir fokusert på både her til lands og på den medisinskfaglige arenaen globalt Clostridium difficile-assosiert diaré (CDAD). I følge Centre for Disease Control (CDC) har insidensen i USA økt med en mortalitetsrate fra 5,7 per million i 1999 til 23,7 per million i Økt innsidens har blitt satt i sammenheng med økt forekomst av høyvirulente stammer (1). I 2011 ble det i USA rapportert en halv million tilfeller med C. difficile-infeksjon (CDI), der 29,000 døde innen 30 dager etter initial diagnose (2). Valget for prosjektoppgave falt på CDI, da dette er et omfattende og økende problem i vår tid, hvor det er nødvendig med et økt fokus for å bidra til å reversere og begrense denne trenden. Samtidig er dette felt der man satser på økt forskning der det pågår stadig utprøving og forsking på nye behandlingsformer. I oppgaven har vi tatt for oss noe av den forskningen som foreligger når det gjelder CDI. Vi har sett på patofysiologien som ligger bak, samt diagnostiske metoder og behandlingsmuligheter man har i dag. Clostridium difficile rammer i hovedsak den eldre befolkningen, men det er også rapportert om flere tilfeller med barn med, og vi har også tatt med noe om CDI i et pediatrisk perspektiv. Stor takk til vår veileder, professor Dag Berild, for engasjement og gode tilbakemeldinger. Takk også til Elisabeth Astrup ved Norsk Folkehelseinstitutt (FHI) for veiledning med tanke på data fra Norge. Metode Det ble søkt i McMaster PLUS og PubMed etter Clostridium difficile med tilleggsord som pseudomembranous colitis/diarrhea/infection, treatment, diagnosis, probiotics, fecal microbiota transplantation, prevention og microbiology, med flere. Det ble hovedsakelig brukt systematic reviews som kilder, i tillegg til artikler fra oppslagsverk som UpToDate, Legehandboka og Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus. Folkehelseinstituttets nettsider ble konsultert for norske tall. Endnote ble brukt som referansebibiliotek og ved kildehenvisning.

6 Side 5 av 30 Begreper og forkortelser Diaré: 3 løse avføringer iløpet av 24 timer, definisjon benyttet i samtlige studier vi refererer til. Alvorlig diaré: 5 tømminger per døgn. Osmotisk diaré: Diaré som skyldes økt osmostisk konsentrasjon i lumen i colon. Kolitt: bettennelse i colon, immunologisk eller bakterielt betinget. CDAD: Clostridium difficile-assosiert diaré CDI: Clostridium difficile-infeksjon. PMC: Pseudomembranøs kolitt. Dannelse av falske membraner på overflaten av slimhinnen i kolon. IBS: Irritable bowel syndrome (irritabel tarm syndrom). IBD: Inflammatory bowel disease (inflammatorisk tarm sykdom), Crohns sykdom og ulcerøs kolitt.

7 Side 6 av 30 Om mikroben Med antibiotikas inntog i den medisinske verden rundt midten av forrige århundre oppdaget man raskt at også denne behandlingen hadde sine baksider, blant annet diaré av ulik alvorlighetsgrad. I 1978 fant man ut at den sporedannende, anaerobe, grampositive bakterien Clostridium difficile spilte en viktig rolle i utviklingen av dette (3). Den ble først identifisert i 1935 og allerede da ble også dens toksindannende egenskaper oppdaget (4). Fenotypisk for denne organismen er en odør som minner om hestestall, hvilket skyldes produksjon av p- cresol. C. difficile produserer også en gul fluoresens som kan ses med Woods lys (5). Til å begynne med var C. difficile kalt Bacillus difficilis. «Difficilis» betyr vanskelig på latin dette grunnet vanskeligheter med å isolere bakterien samt en lang vekstfase under dyrkning. «Clostridium» stammer fra det greske ordet kloster som betyr en spindel (brukt i veving). Navnet Clostridium difficile var først omtalt i 1935 av Hall O Toole (6). Mikroben kan gi alt fra mild diaré til pseudomembranøs kolitt og død (7). Initialt ble antibiotikumet klindamycin ansett som særlig årsak til Clostridium difficile-assosiert diaré (CDAD), ofte kalt Clostridium difficile-infeksjoner (CDI), men i dag vet vi at også fluoroqiunoloner, bredspektrede penicilliner og cefalosporiner har særlig tendens til å gi CDAD. Det er allikevel viktig å merke seg at alle antibiotikatyper har potensiale for utvikling av sykdommen, også de som brukes i behandlingen for eradikering av C. difficile (3). Man antar at endringer av og redusert variasjon i tarmens bakterieflora ved antibiotikabruk fører til nedsatt konkurranse og gir gode oppvekstvilkår for mikroben (8). Siden begynnelsen av dette århundret har CDI vært økende i prevalens, og samtidig har den vært vanskeligere å behandle enn før (9). Da antibiotikabruken er høy i sykehus, samt at det også der generelt er stor fare for smitte, regnes CDI ofte som en nosokomial infeksjon, men også samfunnsassosiert infeksjoner forekommer og er også økende (3). I Norden antar man at % av antibiotikaassosiert diaré og så godt som alle tilfeller av pseudomembranøs kolitt skyldes C. difficile. Den økende forekomsten har konsekvenser for lengde og kostnader av sykehusopphold, og kan gi en mortalitet på opptil 25 %, særlig hos alvorlig syke, eldre mennesker (10). Mikrobiologi og patofysiologi C. difficile forekommer både i vegetativ form og sporeform. I sporeform sper bakterien seg lett i fekal-oral smittevei via klær, helsepersonell, sykehussenger og liknende (3). Sporen er resistent mot antibiotika, varme og syrer, slik at den også overlever det sure miljøet i magesekken. Idet sporen har ankommet kolon kan den omgjøres til en vegetativ form og er da tilgjengelig for eventuell medikamentell eradikering. Når C. difficile er sykdomsdannende vil bakterien kunne produsere to toksiner, toksin A og toksin B, som er hovedmekanismen bak bakteriens sykdomsfremkallende effekt. Toksin B er 10 ganger mer potent enn A, og ulike stammer kan danne bare én av de to eller begge, som følgelig påvirker bakteriens virulens (3). Mikroben i seg selv er ikke invasiv av natur (9). Toksinene vil, via binding til reseptor, føre til skade av mucosa, inflammasjon og væskesekresjon i tarmen. Involvert i inflammasjonsprosessen er blant annet interleukiner og aktivering av nøytrofile granulocytter, disse samler seg i pseudomembraner og den underliggende tarmmucosa. De fører også til at celler både trekker seg tilbake og dør, som kan ses som ulcerasjoner i tarmveggen. Ikke-toksindannende stammer vil i praksis bety en asymptomatisk kolonisering av tarmen. Omkring 3 % er bærere av dette i normalbefolkningen, sammenliknet med % av inneliggende pasienter på sykehus. Kolonisering av ikke-toksindannende C. difficile viser seg å være beskyttende mot den sykdomsfremkallende søstermikroben (3). Bærerfrekvensen av C. difficile er noe usikker, med funn fra 2-3 % til 5-15 % i normalbefolkningen, opp mot % blant pasienter på sykehus (10).

8 Side 7 av 30 Sykdomsbildet C. difficile-infeksjon kan variere fra asymptomatisk bærer til fulminant toksisk megakolon. Symptomene, som er forårsaket av toksinene produsert av C. difficile, kommer vanligvis 2-4 uker etter oppstartet antibiotikabehandling. Imidlertid kan symptomer relatert til antibiotikabruk oppstå fra første behandlingsdag og inntil 3 måneder etter avsluttet behandling. Pasienten har hyppige lyse avføringer uten fast konsistens, som kan være blod- eller slimtilblandet. Andre ledsagersymptomer er smerter i nedre del av abdomen, kvalme og anoreksi. Ved CDAD ses vanligvis økte nivåer av leukocytter, kreatinin og laktat. Feber forekommer hos ca. 15 % av pasienter med CDAD. Tegn på alvorlig CDAD er >38,5 i temp. Ved alvorlige tilfeller kan C. difficile også forårsake pseudomembranøs kolitt (PMC) (10). Enkelte ganger kan CDI debutere med ileus med minimalt med eller fullstendig fravær av avføring. I disse tilfellene er kolon dilatert og atonisk. Pasienten har da symptomer og funn som feber og leukocytose, og ofte vil tilstanden virke upåfallende initialt, men ha en rask progeresjon. Melena og hematochezi, kan forekomme, men er relativt sjeldent ved CDAD (11). Risikofaktorer Viktigste risikofaktor er eksponering for antibiotika, spesielt visse typer som nevnt over. Alder > 65 år gir en økt risiko både for utvikling av CDI og tilbakefall. Fortsatt bruk av antibiotika etter CDI-diagnose, tidligere tilbakefall, alvorlighetsgrad av sykdommen i utgangspunktet og samtidig bruk av protonpumpehemmere er faktorer som påvirker grad av tilbakefall (12). Samtidig bruk av syrepumpehemmere synes også å øke risikoen for CDAD initialt (13). Nylig hospitalisering er også forbundet med en økt risiko for CDI (11). Økende forekomst globalt Man har i den vestlige verden siden begynnelsen av 2000-tallet observert økende insidens av CDI. En retrospektiv studie viste en fire ganger økt forekomst av tilstanden mellom 1991 og 2003, med ti ganger økt forekomst blant pasienter over 65 års alder. Insidensen på sykehus økte fra 3 til 12 per 1000 mellom 1991 og 2002, med en påfølgende betydelig økning fra 25 til 43 per 1000 mellom 2003 og Både i USA og Canada har det vært flere utbrudd og generelt økt forekomst (3). Fra 2003 til 2006 så man at CDI økte i frekvens, alvorlighetsgrad og tilbakefall, noe som man knytter til fremveksten av den hypervirulente ribotypen NAP1/BI/027. Denne produserer større mengde toksiner samt et ytterligere toksin som ikke har forekommet i andre ribotyper. Stammen har forårsaket flere større utbrudd siden begynnelsen av dette århundret, og er assosiert med dårligere prognose og flere dødsfall. I Nederland har det siden 2005 dukket opp en ny ribotype, 078. Denne typen Clostridium difficile har tilsvarende alvorlighetsgrad som 027, men affiserer en yngre populasjon og oftere er samfunnservervet (3). Forekomst i Norge I Norge er Clostridium difficile meldingspliktig i meldingssystemet for smittsomme sykdommer (MSIS). Den tilhører gruppe C av smittsomme sykdommer og meldes kun fra laboratoriet ved påvisning av toksinproduserende Clostridium difficile. Meldingen er ikke nominativ og meldes heller ikke direkte fra diagnostiserende lege (14). Stadig flere laboratorier har begynt å melde funn av Clostridium difficile siden meldeplikten kom i Folkehelseinstituttet (FHI) opplyser at tall fra de 17 laboratoriene som meldte inn funn i 2015, var det 2554 positive prøver. Det er jevn fordeling gjennom årets måneder. Ikke alle laboratoriene meldte inn både positive prøver og totalt antall prøver, men av de som gjorde det var andelen positive 39 %. Dette kan tyde på at prøven ikke blir tatt ofte nok. Litt

9 Side 8 av 30 over halvparten av de positive prøvene kommer fra sykehus og litt under halvparten fra fastlege og sykehjem (15). Resten har ukjent opphav. Siden mange laboratorier ikke har fulgt meldeplikten fra begynnelsen av og siden ordningen er relativt ny, virker det å være vanskelig å si noe sikkert om forekomsten er økende i Norge basert på tallene i MSIS. Tall fra 2016 viste 2365 positive prøver, altså et par hundre mindre enn året før, meldt inn fra 18 laboratorier. Andelen positive prøver av totalt antall prøver var 20 %. Tallene for 2017 er ikke kvalitetssikret enda, men foreløpig tall fra msis.no for C.difficileinfeksjon viser 2980 tilfeller, altså en tydelig økning. Hvorvidt dette skyldes økt rapportering fra laboratoriene eller faktisk økt forekomst, vites ikke. Se figur 1 for innrapporterte tall til MSIS siden Rapportering er økende og var særlig lavt de første årene. Det er per dags dato ikke publisert tall for forekomst av ulike ribotyper i Norge, men vi vet at den hypervirulente ribotypen 027 har blitt påvist hos norske pasienter (16) FIGUR 1 Tabell klippet ut fra msis.no. Clostridium difficile for hele Norge, alle kjønn og alle aldre. I Sverige har samtlige laboratorier som påviser C. difficile rapportert inn til deres meldingssystem siden Der har tendensen til CDI vært synkende siden I 2016 var insidensen 66 per innbyggere. Mellom 2012 og 2016 har antall nye tilfeller falt med 20 % og insidensen falt med 22 % i Sverige. Endring av rengjørings- og hygienerutiner, fornuftig antibiotikabruk samt raskere diagnostikk og rapportering oppgis som viktige tiltak for å begrense smittespredning. Man tar også stikkprøver som analyseres for ribotyper og resistens mot vancomycin og metronidazol (17).

10 Side 9 av 30 DIAGNOSTIKK Diagnostikk av CDI er basert på standard definisjoner angitt i kliniske retningslinjer, diagnostikken baserer seg på både tilstedeværelse av C. difficile i avføring og GI-symptomer uten annen tilgrunnliggende etiologi (18). C. difficile-infeksjon skal dermed mistenkes ved klinisk signifikant diaré samt ved ileus med samtidig relevante risikofaktorer (se under anamnesen) uten tilstedeværelse av annen etiologi. Ved endoskopisk funn av PMC skal også CDI mistenkes. Diagnosen verifiseres videre av positiv laboratorietest for C. difficile-toksin (EIA) eller gen for C. difficile-toksin (DNA test) (11). Billeddiagnostikk er sjeldent nødvendig for å verifisere diagnosen før oppstart av behandling. I tilfeller med overlappende komorbiditet som IBD kan det være nyttig med endoskopi. Den negative predikative verdien for PCR er 95 % og man har dermed gode holdepunkter å lete etter alternative diagnoser dersom man har en negativ test for C. difficile selv om tilstrekkelige risikofaktorer er tilstede(19). Man bør ikke teste pasienter med hard avføring for C. difficile, da det er en høy andel av inneliggende pasienter som er koloniserte/friske bærere. Ofte vil pasienter ha positiv toksintest flere uker etter avsluttet behandling og det har dermed heller ingen hensikt å teste pasienten for C. difficile etter avsluttet behandling dersom denne var vellykket. I de tilfellene der pasienten har vedvarende mild diaré etter avsluttet behandling kan det være aktuelt å teste for C. difficile, da det kan være ønskelig å skille en eventuell reinfeksjon fra en postinfeksiøs IBS (19). Det er ingen standard definisjon av alvorlig CDI, men det er en bred enighet blant ekspertene om at minst ett av følgende kriterier bør foreligge: PMC, økte leukocytter, økt kreatinin, lavt albumintall, behov for innleggelse på intensivavdeling eller behov for kirurgisk intervensjon (18). Diagnostiske metoder Anamnese og klinisk undersøkelse Anamnesen gir holdepunkter for hvor vidt man skal gå videre å undersøke for CDI. De viktigste anamnestisk-diagnostiske holdepunktene er tilgrunnliggende risikofaktorer, diaré eller fravær av avføring samt abdominalsmerter. Dersom tilstedeværelse av tidligere risikofaktorer som nylig/tidligere antibiotikabruk, høy alder og hospitalisering bør man gå videre med utredning av CDI. Avføringsmønsteret til pasienter med CDI varierer fra løs avføring til alvorlig diaré, eller ingen avføring/fravær av diaré ved toksisk megakolon eller paralytisk ileus. Abdominalsmerter, kan variere fra milde symptomer til sterke smerter som ved fulminant kolitt. Utover dette er det en rekke tilleggsfaktorer som kan bidra til å understøtte mistanken om CDI. Både feber og abdominal ømhet, særlig i nedre del av abdomen, er vanlig symptomer ved CDI, men kan være lite uttalt ved mildere tilfeller. Utspilt abdomen, kvalme, oppkast og sjokksymptomer (hypotensjon og takykardi) ses sjeldent og da ved mer alvorligere tilfeller (20). Ved klinisk undersøkelse finner man som oftest ømhet i nedre del av abdomen og lavgradig feber samt leukocytose i blodprøver (11). Laboratorietesting for påvisning av CDAD Dyrkning ansett av flere som gullstandard. Denne er testen som anses å ha høyest sensitivitet sammenlignet med andre tilgjengelige diagnostiske laboratorietester. Det er imidlertid flere

11 Side 10 av 30 ulemper, bla er spesifisiteten noe lav, og skiller ikke mellom toksikogene og ikke toksikogene stammer. I tillegg er dett en arbeidskrevende metode, der det tar over en uke å få svar (5). Tilgjengelige metoder for å teste faeces: 1. Cellekultur 2. Celle kultur cytotoksisitets analyse 3. EIA for C. difficile glutamat dehydrogenase og C. difficile toksiner A og B 4. PCR Ved alle metodene er det viktig å merke seg at C. difficile toksinet ødelegges ved og kan være vanskelig å påvise etter to timer i romtemperatur. Dersom det er forsinkelse fra prøvetaging til analysetidspunkt er det viktig å oppbevare prøven ved 4 o C frem til analysetidspunkt (11). Analyse/ testmetode Hva tester man for? Fordeler Ulemper Kommentar til klinisk bruk Cellekultur Organisme Høy sensitivitet, ansett som gullstandard. >7 dager, arbeidskrevende, lav spesifisitet, skiller Lite brukt for initial diagnose, da det er tidkrevende. ikke mellom toksikogene og ikketoksikogene stammer. CCNA Celle cytotoksisitets nøytraliserings analyse Funksjonell analyse for C. difficile toksin B Moderat-høy sensitivitet. Høy spesifisitet timer. Subjektiv tolkning; krever erfarene teknikere. Lite brukt i klinikken. Enzyme immunoassays (EIA), C. difficile toksin A (TcdA) EIA for TcdB eller TcdA/B EIA for C. difficile Glutamat dehydrogenase antigen (GDH) Nukleinsyre amplifikasjonstester/ PCR (TcdB) Toksin A deteksjon Toksin A/B deteksjon Vanig antigen detektering Tester en eller flere gener spesifikt for toksikogene stammer (tcdb) Lett å gjennomføre. Hurtig. Billig. Høy spesifisitet. Lett å gjennomføre. Hurtig. Billing. Høy spesifisitet. Høy sensitivitet. God screeningtest. Gir raske resultater (<1 time) Gir raske resultater (innen en time) Høy sensitivitet og spesifisitet. TABELL 1: Laboratoriemetoder for testing av feces. Oversatt til norsk fra originalkilde. (5) Arbeidskrevende. Lav sensitivitet. Mangler TxdA- /TcdB+ isolater Lavere sensitivitet. Lav spesifisitet. Skiller ikke mellom toksikogene og ikketoksikogene stammer. Pos prøver krever videre testing. Skiller ikke mellom positive bærere og aktiv sykdomsgivende toksinproduksjon. Dyrt når den brukes til å teste alle prøver Lite brukt i klinikken Anbefalt brukt i algoritmisk diagnostiserings tilnærming. Brukes i algoritmisk diagnostiseringstilnærming. Brukes i algoritmisk diagnostiseringstilnærming, sammen med test som kan avdekke tokisnprodusernede stammer. 1. Cellekultur Dyrkning av C. difficile på et selektivt anaerobt medium er den mest sensitive metoden tilgjengelig. Dette var den første metoden som ble tatt i bruk for å påvise C. difficile, og regnes som gullstandard. Imidlertid klarer man ikke ved dyrkning å skille mellom toksinproduserende og ikke-toksinproduserende stammer. En tilleggstest (EIA eller PCR) må til for å avdekke om stammene som detekteres ved en positiv test er toksinproduserende eller ikke. Dette er en tidkrevende prosess, og er i dag mest brukt i forskningssammenheng (5, 11). 2. CCNA Celle cytotoksisitets nøytraliseringsanalyse (cell cytotoxicity assay) baserer seg på nøytralisering av C. difficile-toksin B ved å bruke et antitoksin. Denne testmetoden er mer

12 Side 11 av 30 sensitiv enn EIA, men begrenses av at den mangler standardisering. Den er meget tidkrevende, da det tar over 2 døgn før testen gir resultat. Analysen foregår ved at man tilsetter bufret, filtrert og oppløst prøvemateriale/feces til en cellekultur med celler i monolag. Dersom C. difficile-toksin er tilstede vil man se en karakteristisk endring i 50 % av cellene etter 48 timer. CCNA har historisk sett blitt brukt som gullstandard for de andre toksisitetsanalysene, der man har sammenlignet spesielt toksin EIA-analyser med CCNA. I midlertid har CCNA en sensitivitet på bare 67 %, sammenlignet med reultater fra cellekulturer. En annen stor ulempe ved CCNA er at den er avhenging av en erfaren laborant (5, 11). 3. EIA Enzyme immunoassay (EIA) for C. difficile glutamatdehydrogenase antigen (GDH-antigen) og C. difficile-toksiner A og B, har vist seg å være nyttig i en algoritmisk tilnærming til diagnostikk, se figur 1. GDH-antigen produseres av alle C. difficile-isolater. Denne testen klarer imidlertid ikke å skille mellom de toksikogene og de ikke-toksikogene stammene. I klinisk praksis vil man dermed ta både EIA for C. difficile-gdh-antigen og EIA for TcdA og TcdB. Dersom EIA for både GDH-antigen og toksin A og B viser samme svar, sett i sammenheng med klinikk konkluderes det med at pas har CDAD. Dersom svarene spriker, vil man ta PCR for å bekrefte eller avkrefte diagnosen (11). De fleste C. difficile-stammene produserer både toksin A og B, noen stammer produserer kun en av disse. Toksin regnes som viktigst i klinikken, da det er denne som er mest virulent. Det har ikke blitt rapportert om CDAD forårsaket av toksin A alene. Testing for begge toksinene gir høyere sensitivitet enn testing for toksin B alene. Sensitiviteten er 75 % spesifisiteten 99 % når man tester både for TcdA og TcdB sammen. Det er dessverre en relativt høy falsk negativ rate, da det krever en viss toksinmengde for å gi positivt testresulta EIA TcdA/B en relativt billig test, og man kan fint teste flere ganger, men den lave sensitiviteten er en av grunnene til at man også bruker EIA for C. difficile-gdh antigen sammen med denne analysen (11). 4. NNAT: PCR og LAMP Nucleic acid amplification tests (NAATs) eller nuklinsyreamplifikasjonstest for C. difficile ble først utviklet for over 15 år siden, men klinisk bruk har først og fremst blitt interessant de senere årene med økende forekomst av CDI, samt forskningsresultater som har vist NAATs klinisk effektiv bruk (5). - - Polymerase Chain reaction (PCR): Disse testene detekterer ett eller flere gener som er spesifikke for toksikogene stammer. Genet TcdB som koder for toksin B er særlig viktig i denne sammenhengen. Sensitiviteten til PCR er høyere enn ved EIA, men viser ikke en aktiv toksinproduksjon og vil dermed også være positiv hos asymptomatiske bærere. PCR kan gi resultater i løpet av en time, og er dermed også å foretrekke også fremfor cellekultur som anses som gullstandard, men som tar rundt en uke. PCR er således en god metode for å bekrefte CDAD ved sterk klinisk mistanke. Dette forutsetter at avføringsprøven tas før det igangsettes behandling med antibiotika. Loop mediated isothermal amplification of DNA (LAMP): Fordelen ved en LAMP analyse fremfor en PCR analyse er at denne er relativt rimelig sammenlignbart (11). Hvilke testmetode bør benyttes? Algoritmisk tilnærming til laboratorietester. For pasienter med diaré tas det prøve av avføringen til EIA- eller DNA-analyse. DNA-baserte tester har vist å ha en høyere sensitivitet og spesifisitet, og har blitt tatt i bruk på flere sykehus som standardmetode for diagnostisering av CDAD. DNA-analyser detekterer selv lave nivåer av toksiner, og kan dermed bli positive for klinisk insignifikante infeksjoner. Håpet for

13 Side 12 av 30 fremtiden er tester som også viser mengde toksin, og at man kan lage behandlingsalgoritmer ut i fra dette (20). Enkelte av de diagnostiske DNA-testene skiller også de hypervirulente stammene NAP1/BI/027 fra non-nap1/bi/027-stammene, noe som kan ha konsekvens for behandlingsvalget. Fidaksomicin har vist effekt på reduksjon av tilbakefall kun ved non- NAP1/BI/027 stammer og ikke ved NAP1/BI/027(20). Hos pasienter med ileus tas det en rektal penselprøve til toksinanalyse eller dyrkning på anaerobisk medium, noe som har en høy sensitivitet men er tidkrevende (11). I en oversiktsartikkel publisert på up to date fra 2016 ble det konkludert med at PCR er å foretrekke, enten alene eller sammen med EIA initialt som ledd i en diagnostisk algoritme. Ved en algoritmisk tilnærming (se figur 1) screenes det for glutamat dehydrogenase antigen og toksin-a og -B. Ved både positiv GDH og toksintest, konkluderes det med at CDI og PCR er dermed ikke nødvendig. Ved negativ GDH og negativ toksintest har ikke pasienten CDI. Ved å følge denne algoritmen benytter man kun PCR dersom GDH og toksintest er diskordante. En algoritmisk tilnærming har en høyere sensitivitet enn kun PCR-analyse, selv om dette tar noe lengre tid. Dessuten er en PCR analyse ca 10 ganger så kostbart som EIA eller CCNA, dermed vil en slik tilnærming også være økonomisk gunstig. (11) Det er viktig for klinikeren å være klar over at C. difficile-toksiner degraderes i romtemperatur, og at det dermed er viktig å holde prøvematerialet nedkjølt, dersom test for C. difficile er toksinbasert (11). FIGUR 2 Diagnostisk algoritme for laboratorietesting (11) Billeddiagnostikk Billeddiagnostikk er for det meste brukt som et diagnostisk supplement, men er i enkelte sammenhenger foreslått som diagnostisk verktøy på lik linje med mikrobiologi, da det er estimert at 90 % av pasienter med makroskopiske eller mikroskopiske funn av PMC også har mikrobiologiske funn for CDI (5). Billeddiagnostiske verktøy bør tas i bruk hos en pasient med alvorlig klinikk med fulminant kolitt med kraftige abdominalsmerter, utspilt/oppblåst abdomen, med tilsynelatende ileus, samt feber, hypovolemi, laktisk acidose, hypoalbuminemi, og leukocytose. Det er viktig å

14 Side 13 av 30 avklare om det foreligger toksisk megakolon, tarmperforasjon, eller andre funn som krever kirurgisk intervensjon (se behandling). Ved funn av PMC skal C. difficile alltid mistenkes, og laboratorietesting gjennomføres (11). 1. Endoskopi Ved endoskopi av nedre del av GI-traktus vil man hos en pasient med CDI se forandringer i tarmmukosa, med ødematøst preg og erytematøse lesjoner, der tarmveggen fremstår skjør og inflammert. Ved alvorlige tilfeller som fulminant kolitt vil man også se pseudomembraner. (11). Det er imidlertid ikke nødvendig med endoskopi av alle pasienter med kliniske tegn på C. difficile og positiv laboratorietest. Endoskopisk billeddiagnostikk bør bare benyttes ved dramatisk klinikk som nevnt over, eller der det er andre diagnoser som kan forklare tilstanden (11). Biposi er ikke nødvendig for å verifisere en CDAD-diagnose, men kan være nødvendig for å avklare mulige differensialdiagnoser, samt kan være indisert dersom sviktende terapirespons (11). Dersom det er grunnlag for endoskopisk tilnærming, er fleksibelt proktoskop å foretrekke fremfor sigmoidoskopi og koloskopi, der tarmen fylles med luft før skopi og som fører til økt risiko for tarmperforasjon og skade av et potensielt skjør mukosa (11). Pseudomembranøs kolitt Pseudomembraner er gulhvite eller off-white eleverte plakk med diameter inntil 2 cm, som dannes etter C. difficile-toksinindusert ulcerasjon på tarmepitelet, som fører til frigjøring av inflammatoriske mediatorer, serumproteiner og mucus. Ved PMC er det ofte de proksimale segmentene rammet, mens det kan være tilnærmet normal slimhinne i det rektosigmoidale segment. Imidlertid er koloskopi av de proksimale delene av kolon verken anbefalt eller nødvendig for diagnostikk av CDAD grunnet risiko for perforasjon (11). Enkelte pasienter har kun noen få spredte plakk og tilsynelatende normal tarmukosa forøvrig, mens andre har tarmepitel preget av plakklesjoner og mindre områder med omkringliggende normale tarmepitel (se figur 3). Pseudomembraner ses ikke ved alle CDI spesielt ikke de milde og de som er under behandling. Ved residiverende CDI er det også sjelden med funn av pseudomembraner. En sjelden gang kan en andre patogener forårsake PMC (11). FIGUR 3 Endoskopi av PMC: Kolorektal mukosa med klassiske pseudomembraner og gule plakk med størrelse på 2-10 mm (11) 2. Røntgen Røntgenologisk undersøkelse av abdomen og bekken er anbefalt i de tilfellene der pasienten har manifest sykdom med alvorlig klinikk med sterke abdominalsmerter og tilsynelatende ileus. Radiografisk undersøkelse indisert for å avklare om det foreligger tilstander som krever kirurgisk behandling, slik som toksisk megakolon, tarmperforasjon, ileus, eller lignende (11).

15 Side 14 av 30 Den foretrukne røntgenologiske metoden i slike tilfeller er CT-abdomen og bekken med oral og intravenøs kontrast. I midlertid kan man også ha nytte av enkeltbilder, der dette ikke er tilgjengelig. (Se fig 4 og 5) (11). FIGUR 4 "Accordion sign" alternerende ødematøse haustra, skilt av slimhinnefolder med kontrastoppladning. Ses ved økt tykkelse av kolonveggen grunnet pseudomembraner og ødematølst vev (21). Pseudomembranøs kolitt: Ved PMC kan man se etter «accordion sign» på CT og røntgenbilder (se figur 4). Dette fenomenet kommer av at det er slimhinneødem og inflammasjon som involverer kolon, der oral røntgenkontrast blir oppfanget mellom fortykkede haustra, og det dannes et trekkspillignende bilde med alternerende fargestyrke der det ødematøse vevet er lavattenuert, mens kontrasten er høyattenuert. Toksisk megakolon: Dilatasjon av colon > 7 cm i diameter er diagnostisk for toksisk megakolon. Andre funn som understøtter denne diagnosen er dilatasjon av tynntarmssegmenter (se liten pil figur 5), luft-væske speil, og "tommelavtrykk" (se figur 5). Tommelavtrykk kan imidlertid ses ved de fleste kolittilstander (11) FIGUR 5 Toksisk megakolon assosiert med CDI: både tynntarmen og tykktarmen er dilatert. Dilatasjon av colon ses tydligst i nedre høyre kvadrant, der dilatasjon av colon ascendens ses med tydelige haustra (se lang pil). Tynntarmsegmenter ses dilatert med tydlige plica, i øvre venstre kvadrant (se liten pil). (11) Supplerende undersøkelser Blodprøver: Økte nivåer av leukocytter, kreatinin og laktat sett i sammenheng med sykdomsbildet for øvrig taler for CDI (11). Leukocytose: Det er holdepunkter for at dersom det foreligger leukocytose hos en hospitalisert pasient uten åpenbar forklaring, bør CDI mistenkes. I en studie utført ved et sykehus i Texas i 2002, ble 60 pasienter med leukocytose uten åpenbar årsak viste at det hos 58 av disse var påvisbar CDI (22).

16 Side 15 av 30 Differensialdiagnoser: Ved persisterende diaré til tross for behandling for CDI bør differensialdiagnoser vurderes. Diaré kan også skyldes andre infeksiøse agens og ikke-infeksiøse tilstander. Antibiotikaassosiert diaré skyldes som oftest osmotiske mekanismer og ikke CDAD, men dersom det dreier seg om en antibiotika-assosiert diaré med antibiotika-assosiert kolitt, vil det nesten alltid være et tilfelle av CDAD (11). Diarètilstander Infeksiøs diaré Det er ikke bare C. difficile som har blitt trukket frem som agens når det gjelder antibiotikaassosiert diarè. Oppvekst av Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Clostridium perfringens samt muligens også Candida albicans har også blitt påvist samtidig med diarè relatert til antibiotikabruk. Salmonella kan også gi PMC (11) Ikke-infeksiøs diaré Postinfeksiøs inflammatorisk tarmsykdom (irritable bowel syndrome, IBS): Oppstår hos ca. 10 % av de som har blitt behandlet initialt for en CDI. Disse pasientene kan ha opptil 10 vandige avføringer per dag. Denne tilstanden må skilles fra reinfeksjon av C. difficile. Inflammatorisk tarmsykdom (irritable bowel disease, IBD): C. difficile kan komplisere forløpet til en IBD-pasient. IBD-pasienter er hyppigere hospitalisert samt blir hyppigere behandlet med antibiotika for andre infeksjoner enn andre, og har dermed også høyere risiko for CDAD enn befolkningen for øvrig. Det forekommer sjeldent at C. difficile er den triggende faktoren for IBD initialt. CDAD ligner bildet på en oppblussing av IBD, men dette er to tilstander som krever ulik behandling, med potensielt alvorlige bivirkninger, og det er dermed viktig å kunne skille disse fra hverandre. CDAD-mistanke skal forefinnes dersom pasienten nylig har vært innlagt på sykehus, eller nylig tatt en antibiotikakur. IBD pasienter er litt spesielle da de ikke utvikler pseudomembraner, og det er dermed ikke anbefalt med endoskopi for å skille disse to tilstandene. Kollagenøs kolitt: Tilstand med kronisk, vandig diaré. Diagnostiseres ved koloskopi med biopsi. Cøliaki: Skilles fra øvrige diaréformer ved serologi og biopsi. Ikke infeksiøs antibiotika-assosiert diaré. Denne tilstanden kan være særlig krevende å diagnostisere dersom pasienten er bærer av C. difficile. Dette gjelder særlig bærere i sykehjem eller sykehus, der det er en høyere andel bærere enn i befolkningen for øvrig. Dersom symptomene går tilbake når man slutter å innta føde oralt er dette forenlig med osmotisk diaré. Tilstedeværelse av feber og leukocytose peker i retning C. difficile som årsak til diaré. Osmotisk diaré oppstår når antibiotika endrer mikrofloraen i kolon slik at man får en endret karbohydratfermentering som øker osmotisk trykk i lumen. Dette til forskjell fra CDAD, der mekanismen er toksinmediert diaré som følge av C. difficile-kolonisering av kolon (11). Andre tilstander som kan ligne symptombildet ved CDI Akutt abdomen C. difficile kan gi et bilde som minner tilstander som ses ved akutt abdomen med ileus, volvulus og iskemi(11).

17 Side 16 av 30 Sjokk Alvorlig hypotensjon kan oppstå som en følge av alvorlig diaré, samt som følge av tarmperforasjon med påfølgende peritonitt. C. difficile kan også oppstå som følge av septisk sjokk grunnet en infeksjon med en annen bakterie. I slike tilfeller kan CDAD forverre den opprinnelige situasjonen. Det er viktig å kartlegge om sjokktilstanden foreligger på grunn av hypovolemi på grunnet CDI, eller om CDI er sekundært til en annen bakenforliggende tilstand (11). Asymptomatiske bærere: 20 % av voksne på sykehus har ingen symptomer på CDI, men skiller ut C. difficile i avføringen (11). Andel asymptomatiske bærere kan i enkelte tilfeller nærme seg 50 % i pleiehjem o.l. En studie fra et pleiehjem i Nord-Amerika viser en sammenheng mellom asymptomatiske bærere og spredning av smitte (23). Pasienter med IBD er hyppigere bærere av C. difficile enn resten av befolkningen (11). Uvanlige presentasjonsformer Proteintapende enteropati: Der lekkasje av proteiner på grunn av intestinal inflammasjon fører til at man mister mer albumin via tarmen enn man klarer å produsere ved hepatisk kompensasjon. Dette fører til påfølgende hypoalbuminemi, med ascites og ødemer som mulige konsekvenser. Denne tilstanden er assosiert med akutt CDI med fravær av fulminant kolitt (11). Involvering av andre tarmavsnitt enn kolon: Ved enkelte tilfeller har appendicitt, tynntarmsenteritt og ekstraintestinale infeksjoner blitt beskrevet relatert til CDI (11).

18 Side 17 av 30 FOREBYGGING OG BEHANDLING CDI Alvorlighetsgrad Sykdommens alvorlighetsgrad graderes ved antall hvite blodceller (white blood cell count, WBC) og kreatininverdien, ifølge Society for Healthcare Epidemiology of America og America Clinical Practice sine guidelines (9, 24): Mild CDI: Alvorlig CDI: WBC < 15 x 109/L og serum-kreatinin < 1,5 ganger premorbid nivå WBC 15 x 10 9 /L og serum-kreatinin 1,5 ganger premorbid nivå. Ved komplisert CDI tilkommer det hypotensjon eller sjokk, ileus eller megacolon (9). Forebyggende tiltak: Forebyggende tiltak for å hindre spredning av C. difficile kan i hovedsak oppsummeres i følgende to punkter: 1. Redusere pasientens mottakelighet for mikroben: Dette inkluderer fornuftig og begrenset antibiotikabruk, som har vist seg å være effektivt blant annet i England, der antall CDI ble redusert med 50 % over tre år etter endringer i forskrivning av antibiotika på nasjonalt plan (25). Programmer for hensiktsmessig antibiotikabruk (antibiotic stewardship programs) har i en nylig publisert metaanalyse vist å ha signifikant effekt på insidens av infeksjon og kolonisering av C. difficile hos sykehuspasienter (se figur 6) (26). Hovedvekten av studiene var fra USA, Japan, Tyskland og Frankrike, og undersøkte også utvikling av antibiotikaresistens hos en rekke mikrober. FIGUR 6 Forest plot som viser signifikant reduksjon i CDI-insidens ved implementering av programmer for hensiktsmessig antibiotikabruk (26). Rotasjon av ulike antibiotikatyper (antibiotic cycling) viste seg å være den mest effektive metoden for å hindre CDI og utvikling av multiresistens. Deretter fulgte audit med feedback

19 Side 18 av 30 (undersøkelse av hvor nært den faktiske antibiotikabruken ligger i forhold til anbefalte retningslinjer) samt antibiotikarestriksjon. 2. Hindre smitteoverføring: En viktig faktor hva gjelder smittespredning av C. difficile er dens sporedannende egenskaper. Sporene kan overleve på tørre overflater i måneder, og rengjøring av både helsepersonell og pasienters hender, utstyr og overflater med riktig middel, er essensielt. Ved C. difficileutbrudd på en sykehusavdeling er det spesielt viktig at helsepersonell er nøye med håndvask med såpe og vann, da sporene fra bakterien ikke drepes av antibakteriell sprit. Standard desinfiserende rengjøringsmidler til overflater gir heller ikke eradikering av sporer, og man burde derfor ta i bruk spesialmidler. Pasienten skal isoleres eller plasseres sammen med andre CDI-pasienter og ha eget toalett. Engangshansker og -frakker må benyttes av helsepersonell. I tillegg kan bad i klorhexidin redusere insidensen av CDI (25). I metaanalysen nevnt over ble det i en tredjedel av studiene sammen med hensiktsmessig antibiotikabruk implementert smittevernsprosedyrer som håndvask og screening av pasienter. Forfatterne påpeker at resultatene var særlig positive i onkologisk og hematologisk setting. Håndvask viste seg å være et spesielt nyttig tiltak. Funnet er viktig da disse pasientgruppene er særlig sårbare for Clostridium difficile og de antibiotikaresistente bakteriene som også var med i analysen (26). Viktige tiltak når CDI er diagnostisert I tillegg til behandlingen beskrevet nedenfor, er det viktig å seponere antibiotikabehandling hvis mulig, sørge for væske- og elektrolytterstatning, unngå antimotilitetsmedikamenter og revurdere bruk av protonpumpehemmere (12). Å ta bort det utløsende antibiotikum vil i mange tilfeller være første skritt i behandlingen av en CDI, og i milde tilfeller tilstrekkelig for å stoppe infeksjonen. Manglende seponering av utløsende antibiotika er assosiert med senere tilbakefall av CDI (9). Antibiotika Helt siden 80-tallet har vancomycin og metronidazol vært førstelinjebehandling for CDI (9). Metronidazol anbefales som regel for mild til moderat CDI, mens man foretrekker vancomycin ved alvorlig sykdom (9, 12). De to antibiotikatypene har noe ulik profil. Vancomycin absorberes i liten grad fra tarmen, hvilket er ønskelig slik at systemiske bivirkninger blir minimale og konsentrasjonen i tarmlumen er høy. Dette medfører raskt avtagende C. difficile-verdier til ikke-målbare nivåer og hurtigere resolusjon av diaré. Metronidazol har en annen farmakokinetikk og tas i stor grad opp fra tarmen. På tross av stort systemisk opptak er allikevel bivirkningene som regel få og lite til moderat alvorlige (9). Alvorlige bivirkninger som perifer og optisk nevropati har dog vært rapportert ved langvarige behandlingsregimer (12). Til gjengjeld er metronidazol billigere enn vancomycin (27). I 2011 ble et nytt antibiotikum, fidaksomicin, godkjent for bruk i behandling av CDI. Fidaksomicin, et makrolytisk antibiotikum med bakteriocid effekt, har i randomiserte kontrollerte studier vist seg å være like effektivt som vancomycin, og mer effektivt når utløsende antibiotika ikke kan seponeres på grunn av pågående infeksjon (9, 27). Den er anbefalt brukt ved tilbakefall av ikke-alvorlige former for CDI, og har også vist seg å gi lavere risiko for senere tilbakefall av sykdommen sammenliknet med vancomycin (12, 28). Man kan bruke fidaksomicin ved første episode av en ikke-alvorlig CDI når risikoen for tilbakefall er stor, men på grunn av høye kostnader regnes allikevel ikke fidaksomicin som førstelinjebehandling ved milde former, og det brukes heller ikke ved alvorlig eller komplisert CDI da man ikke har data som støtter en slik praksis (9). Det er viktig å merke seg at

20 Side 19 av 30 fidaksomicin kun har vist effekt på tilbakefall ved forekomst av CDI med ikke-hypervirulente stammer, altså ikke ribotype 027. Foreslått tilnærming til antibiotikabruk ved CDI fra nylig systematisk oversikt fra USA kan oppsummeres slik (9): Mild til moderat CDI: Metronidazol eller vancomycin peroralt, dagers kurer. Hvis risiko for tilbakefall: Vancomycin eller fidaxomicin peroralt, hhv og 10 dager. Alvorlig CDI: Vancomycin peroralt, dager. Hvis risiko for tilbakefall: Vancomycin eller fidaxomicin. Alvorlig, komplisert CDI: Vancomycin peroralt og/eller vancomycin rektalt med klyster og metronidazol intravenøst. I tillegg må kirurgi vurderes (se under). Første tilbakefall, ukomplisert: Gjenta første regime eller fidaxomicin peroralt. To eller flere tilbakefall, ukomplisert: Vancomycin eller Fidaxomicin peroralt. Norske retningslinjer fra Legehandboka er nesten tilsvarende (10): Mild CDI: Seponering av antibiotika, oftest er dette nok og sykdommen selvbegrensende. Moderat CDI: Metronidazol peroralt i 10 dager. Alvorlig CDI: Vancomycin peroralt/rektalt Tilbakefall: Vancomycin eller metronidazol, som over. Alternativt fidaksomicin. Fecestransplantasjon Tilbakefall av Clostridium difficile forekommer hos % av pasienter som har blitt behandlet med førstelinjebehandlingen, metronidazol eller vancomycin. Selv om disse behandlingsformene er effektive, er tilbakefall et økende problem. Tarmens bakterieflora befinner seg hovedsakelig i kolon, og man har beregnet at det forekommer rundt ulike bakteriearter. Blant tarmfloraens mange og viktige oppgaver er vitaminsyntese, fermentering av karbohydrater og særlig viktig i denne sammenheng utkonkurrering av patogene bakterier (29). Rationalet bak fecestransplantasjon («fecal microbiota transplant») baserer seg på antibiotikabruk medfører ubalanse og redusert mangfold i tarmens bakterieflora, og at dette er en viktig patogenetisk faktor for utvikling av CDI (8). Pasientutvalg og effekt Aktuelle pasienter for fecestransplantasjon er de som har hatt tilbakefall av CDI etter å først ha forsøkt antibakteriell behandling. For denne pasientgruppen er det vist effekt i metaanalyser, mens grad av effektivitet er mer usikkert ved alvorlige former for antibiotikaassosiert diaré, selv om observasjonsstudier peker i positiv retning (29). En systematisk analyse fra 2016 rapporterte en suksessrate på % ved fecestransplantasjon som behandling ved residiv, basert på flere retrospektive og prospektive kohortestudier. Dette har videre blitt validert i to nylige randomiserte, kontrollerte studier. Disse viste en markant forskjell i behandling med førstelinjebehandling (vancomycin) sammenliknet med fecestransplantasjon. I de to studiene ble henholdsvis 94 % og 90 % av pasientene friske med fecestransplantasjon, mot henholdsvis 23 % og 26 % friske blant de som mottok vancomycin (8). Metode og tilføringsmåter Man har enda ikke kommet frem til noen standardisert måte å utføre en fecestransplantasjon på. Mange ulike tilføringsmåter har blitt forsøkt, og disse virker som å ha mer eller mindre lik

21 Side 20 av 30 effekt (8). Donasjon av feces fra frisk donor virker så langt å være det som gir varig implantering av probiotika i tarmen, mens forsøk på å dyrke opp bakterier i laboratoriet og lage en passende bakterieblanding har ikke hatt suksess, med ett rapportert unntak (29). Man ser for seg at frossen, suspendert feces kan gjøre prosessen enklere og mer tilgjengelig (8). De viktigste administrasjonsmetodene som har blitt brukt er klyster, koloskopi, nesesonde/peg eller oralt. Klyster når kun frem til venstre fleksur, mens med koloskopi når man frem til hele kolon og potensielt også overgangen mot tynntarm, der C. difficile kan ha slått seg ned. Sistnevnte er derfor foreslått som foretrukket administrasjonsmåte (29). Bivirkninger og risiko Det har ikke blitt rapportert om noen alvorlige bivirkninger av behandlingen til nå, men man er bekymret for mulig overføring av patogene infeksiøse agens via feces. Dette kan muligens unngås ved å bruke friske donorer og ved å screene både blod og avføring for viktige parasitter og patogener. Ved bruk av koloskopi og nasogastrisk sonde er det noe risiko involvert, særlig alvorlig er muligheten for perforasjon ved koloskopi (29). Hos svært syke og svake pasienter kan man vurdere å heller bruke nasoduodenaltube, som har lavere risiko for perforasjon enn endoskopiske metoder (8). Av mindre alvorlige bivirkninger har det vært rapportert om rumling, gass og lyder fra magen ved bruk av klyster, hvilket er å forvente (29). Anbefalinger Det er altså godt vitenskapelig grunnlag for å anbefale bruk av fecestransplantasjon ved mild til moderat tilbakevennende CDI der antibiotika har vært forsøkt. Per nå er det ikke nok evidens til å bruke behandlingen mot alvorlig CDI med komplikasjoner som megacolon, peritonitt eller perforasjon. I disse tilfellene er det heller riktig å anbefale kolektomi med ileostomi (8). Probiotika Probiotika er levende, ikke-patogene mikroorganismer som kan kolonisere mucosa i tykktarmen. Ulike sammensetninger og former forekommer, men de aller fleste har Lactobacillus- eller Bifidobacteria-stammer i seg. Disse stammene er også er en del av normalfloraen (7). Mekanisme Selv om man ikke har full oversikt over mekanismene, antas probiotika å kunne være effektivt som forebygging og behandling av CDI. Dette ved å motvirke endringen av og bidra til å opprettholde variasjonen i tarmfloraen når denne blir endret av antibiotikabruk. En mulig mekanisme er at probiotika danner syrer som gir lavere ph og toksiner, og dermed gir dårligere vekstvilkår for potensielt patogene mikrober. Man tenker seg at de også utgjør en barrierefunksjon som kan hindre binding av toksiner til mukosaepitelet, og at de har immunmodulerende effekt på både medfødt og adaptivt immunsystem (7, 30). Effekt Generelt har probiotika vært fokus for mange studier, også når det gjelder diaré. En nylig metanalyse viste at bruk av probiotika av type Lactobacillus, Saccharomyces eller en blanding av ulike arter adjuvant til antibiotikabehandling reduserte insidensen av CDI med omkring 60 % i risikoreduksjon (30). Det var her hovedsakelig studier på sykehuspasienter som var tatt med. Selv med signifikante funn av metaanalysen gjenstår det mange spørsmål med tanke på dose, spesifikke stammer, langtidseffekter og hvilken lengde man bør ha på behandlingen, og dette vil kreve flere studier.