Primær hyperparathyroidisme og andre årsaker til hyperkalsemi Eystein Husebye
Marx, NEJM, 2000
Kalsium i serum Plasma 2,20-2,55 mmol/l Kontrolleres av PTH og VitD Ionisert Ca 1,13-1.28 mmol/l (45%) Bundet Ca (55%) Albuminkonsentrasjon, ph Albumin Anioner Korrigert s-ca = s-ca + (40 - s-albumin) x 0,02
Årsaker til hyperkalsemi PTH-avhengig (vanligst i allmenpraksis) Primær hyperparathyroidisme (PHPT), sporadisk (90 %) PHPT, familiær (10 %) Familiær hyperkalsemi med hypokalsuri (FHH) PTH-uavhengig (vanligst på sykehus) Malign sykdom (PTHrp, aktivering av vit D, lokale cytokiner) Sarkoidose Vitamin D overdosering Andre årsaker medikamenter (tiazider, lithium) Endokrine sykdommer (hyperthyreose, binyresvikt) Immobilisering Milk alkali
Aktiverende mutasjon i CaSR =>hypopara Hemmende mutasjon i CaSR=> hyperpara
Hyperkalsemirelaterte symtomer og funn Mentale Asteni og depresjon, mental «treghet» Renale Polyuri og tørste, urinveiskonkre. Gastrointestinale Obstipasjon, dyspepsi, kvalme Skjelett og muskulatur Smerter, osteoporose Hjerte og kar Hypertensjon (hjertehypertrofi, kalsifisering av klaffer, «stive kar»
Laboratoriediagnostikk Påvise hyperkalsemi S-kalsium Ionisert kalsium Kalsiumomsething PTH 25OH-Vitamin D, U-kalsium Andre prøver/undersøkelser: kreatinin, ALP, s-fosfat, HB, SR, Bentetthetsmåling
Operativ behandling av PHPT Symptomatisk hyperkalsemi Asymtomatisk hyperkalsemi og S-kalsium > 2,85 mmol/l Nedsatt nyrefunksjon (egfr < 60 ml/min) Nyrestein Nedsatt BMD (T-score - 2,5 ) Alder < 50 år
Billeddiagnostikk ved PHPT Paratyreoidea- scintigrafi
Operasjonsteknikk Identifisering av alle 4 kjertler via kragesnitt, fjerne adenom Selektiv eksplorering av side med adenom «minimal invasive» i lokaalbedøvelse, evt alkoholinjeksjon Ved hyperplasi, etterlate vev tilsvarende 1 kjertel
Medisinsk behandling Bisfosfonater Alendronate øker beintetthet (70 mg per uke) Kalsiomimetika (Cinacalcet, 30 mg x 2) Senker kalsium effektivt Kombinasjonsbehandling? Kalsium og vitamin D kan gis i vanlige doser, obs kontroll av kalsium
Oppfølging av pasienter med asymptomatisk PHPT Kontroll av s-kalsium/albumin 1 x i året Henvises til operasjon hvis: Stigende s-kalsium Organkomplikasjoner, f eks nyresvikt, økende osteoporose Symptomer på hyperkalsemi
Internasjonale retningslinjer for kirurgi ved asymptomatisk PHPT Measurement 1990 2002 2008 Serum calcium (>upper limit of 1 1.6 mg/dl (0.25 0.4 mmol/liter) 1.0 mg/dl (0.25 mmol/liter) 1.0 mg/dl (0.25 mmol/liter) normal) 24-h urine for >400 mg/d (>10 >400 mg/d (>10 Not indicated calcium mmol/d) mmol/d) Creatinine clearance Reduced by 30% Reduced by 30% Reduced to <60 ml/min (calculated) BMD Z-score < 2.0 in forearm T-score < 2.5 at any site T-score < 2.5 at any site and/or previous fracture fragility Age (yr) <50 <50 <50 Belzekian, JCEM 2009
Internasjonale retningslinjer for oppfølging av asymptomatisk PHTP som ikke opereres Measurement 1990 2002 2008 Serum calcium Biannually Biannually Annually 24-h urinary calcium Creatinine clearance (24-h urine collections) Annually Not recommended Not recommended Annually Not recommended Not recommended Serum creatinine Annually Annually Annually Bone density Annually (forearm) Annually (3 sites) Every 1 2 yr (3 sites) Abdominal x-ray (±ultrasound) Annually Not recommended Not recommended Belzekian, JCEM 2009
Hyperkalsemisk krise Intraktabel kvalme Cerebrale symptom/koma Polyuri Dehydrering Evt. nyresvikt Arytmi
Behandling alvorlig hyperkalsemi Rehydrering NaCl: 200-300 ml/ time. Første døgn 3-5 L, evt forsert diurese Spesifikk kalsium-senkende terapi Kalsitonin (Miacalcic), rask effekt Bisfosfonater, forsinket effekt Steroider- ved vitamin D-intoksikasjon/sarkoidose Hemodialyse dersom ikke effekt annen behandling Andre tiltak Seponere kalsiumtilskudd Følge elektrolytter (hypokalemi og hypomagnesemi) Arytmiberedskap
Hva predikerer kardiovaskulær sykdom? Yu, et al Clin Endo 2013
Arvelige former for hyperkalsemi Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi Multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN1) Multippel endokrin neoplasi type 2A (MEN2A) Hyperparathyreoidisme kjevetumor syndromet Isolert familiær primær hyperparatyreoidisme
Arvelige former for hyperkalsemi Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi Multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN1) Multippel endokrin neoplasi type 2A (MEN2A) Hyperparatyreoidisme kjevetumor syndromet Isolert familiær primær hyperparatyreoidisme
Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi (FHH) Inhiberende mutasjoner i kalsium sensor reseptor (CaSR) Dominat arvelig Hyperkalsemi fra fødselen av [Ca 2+ ] må øke for å opprettholde PTH sekresjonen Hyperkalsemi, lett forhøyet PTH, hypokalsuri Symptomløs Skal ikke opereres
Arvelige former for hyperkalsemi Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi Multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN1) Multippel endokrin neoplasi type 2A (MEN2A) Hyperparatyreoidisme kjevetumor syndromet Isolert familiær primær hyperparatyreoidisme
primær hyperparathyreoidisme (95%) pankreas/duodenaltumor (50%) Hypofysetumor (40%) lipomer, angiofibromer og kollagenomer (70%)
MEN1 - karakteristika Hyperplasi og tumorutvikling i paratyreoidea hypofyse endokrine pankreas/duodenum Prevalens 2-20/100 000 personer Dominant arvelig med tilnærmet 100% penetrans Mutasjoner i MENIN genet
Antall pasienter (%) Symptomer og biokjemiske funn ved MEN1 Positiv biokjemi Kliniske symptomer Alder (år)
Arvelige former for hyperkalsemi Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi Multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN1) Multippel endokrin neoplasi type 2A (MEN2A) Hyperparatyreoidisme kjevetumor syndromet Isolert familiær primær hyperparatyreoidisme
Inndeling av MEN2 MEN2A Medullær tyroideacancer (97 %) Feokromocytom (50 %) Parathyroid hyperplasi (15-30 %) MEN2B neurinom mafanoid habitus Familiær medullær thyreoideacancer
Arvelige former for hyperkalsemi Familiær hypokalsiurisk hyperkalsemi Multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN1) Multippel endokrin neoplasi type 2A (MEN2A) Hyperparathyreoidisme kjevetumor syndromet Isolert familiær primær hyperparatyreoidisme
Hyperparathyreoidisme kjevetumor syndrdomet (HPT-JT) Dominant arvelig primær hyperparathreoidisme Cystiske tumorer Parathyreoideacarcinom Andre komponenter forbende fibromer i kjeve renale cyster, hamartomer og Wilms tumor Mutasjoner i HRPT2 som koder for parafibromin (tumor supressor)
Indikasjon for DNA-analyse ved primær hyperparatyreoidisme Familieanamnese på dominat arvelig PHPT PHPT og alder under 40 år MEN1-genet HRPT2-genet, spesielt ved cystiske eller maligne tumorer CaSR, spesielt ved mistanke om FHH, barn med PHPT Vurdere ved hyperplasi
Oppsummering Primær hyperparathyreoidsme er en vanlig sykdom Operasjon tilbys Alle med symptomer Asymptomatiske med Ca >2,85 og/eller organ-komplikasjoner Medikamentell behandling mulig Familiære former utgjør om lag 1-3% isolert del av tumorsykdommene MEN1 og 2, og HPT-JT, Inaktiverende CaSR mutasjoner DNA diagnostikk er tilgjengelig (MEN1-genet, RET, HPT-JT og CaSR) Familieutredning bør gjøres, Adekvat kontroll og behandling vil trolig bedre morbiditet og mortalitet, men dokumentasjon i prospektive studier er ufullstendig