Tuberkulose og non tuberkuløse mykobakterier (NTM) Hallgeir Tveiten Overlege lungemed. avd. OUS Seksjonsleder Diagnosestasjonen 06.03.18 Mykobakterier M. Tuberkulosis komplekset M. Lepra Non tuberkuløse mykobakterier Hurtigvoksende Langtsomtvoksende Tuberkulose Tuberkulose forårsakes av arter som tilhører Mycobacterium tuberculosis komplekset Mycobacterium tuberculosis M. bovis M. africanum M. canettii M. caprae M. pinnipedii M. microti Nesten alle infeksjoner i Norge er forårsaket av M. tuberculosis eller M. bovis BCG. 1
Litt historie Spor av tuberkulose er funnet i ca 5000 år gamle skjeletter fra Egypt og Nubia (Sørlige Egypt og Nordlige Sudan) Kom til Skandinavia for ca 2500 år siden. Bakterien ble først påvist i 1882 av Robert Koch Litt historie Tuberkulose var en fryktet sykdom, også i Norge Fra 1900 til 1955 døde ca. 250 000 nordmenn av sykdommen Effektive medisiner ble først utviklet på 1940 tallet Man regner med at ca. 1/3 av verdens befolkning har vært smittet med Tbc. Ca. 1,5 millioner dør årlig pga. Tbc Av disse er 140 000 barn 2015 tall 2
Tuberkulosetilfeller meldt MSIS 1990 2015 etter fødested (FHI) Meldte tuberkulosetilfeller MSIS 2015, etter fødested og 10 års aldersgrupper (FHI) 3
Kasuistikk 25 år gml. mann fra Afghanistan Møter til undersøkelse m. tolk Skal angivelig ha vært syk en liten stund Usikre opplysninger Hva gjør vi? Anamnese Klassiske symptomer: Hoste mer enn 3 4 uker Nattesvette Vekttap Feber Hvilket land kommer pasienten fra? Asylsøker/flyktningleir etc.? Har pas. selv hatt Tb? Vet de hva Tb er? Langvarig tablettbeh. pga. infeksjon. Orange urin? Innlagt og behandlet for lungebetennelse Noen i familien hatt Tb? Andre? Andre sykdommer? Undersøkelse med tanke på tuberkulose har to formål: 1. Forhindre smitte i befolkningen 2. Utrede og behandle syke personer Oftest prioritert i denne rekkefølgen 4
Utredning RTG THORAX Luftveisprøver Ekspektorat NB: «Definerer» smittsomhet direkte mikroskopi Indusert sputum Ev. bronkoskopi Mikroskopi PCR Kan ta lang tid å dyrke frem bakterien 5
Først når utredning av luftveiene er gjort kan annen diagnostikk gjøres Kan selvfølgelig foregå parallellt Utredning «vanlige» blodprøver: SR 23, CRP 6, ellers normalt HIV og hepatitt: Neg. IGRA: Positiv Ekspektorat (3 stk): Negativ pcr og dyrkning Indusert sputum: Negativ mikro, neg. PCR, dyrkning pågår Hva nå??? Utredning «vanlige» blodprøver: SR 23, CRP 6, ellers normalt HIV og hepatitt: Neg. IGRA: Positiv Ekspektorat (3 stk): Negativ pcr og dyrkning Indusert sputum: Negativ mikro, neg. PCR, dyrkning pågår Hva nå??? 6
IGRA/immunologiske tester Tuberculin skin test (TST) Pirquet Mantoux QuantiFERON TB Gold In Tube (QFT GIT; Qiagen, Germantown, USA) QuantiFERON TB Gold Plus (QFT Plus) ELISA, måler mengde IFNg T SPOT.TB (Oxford Immunotec, Abingdon, UK) EliSPOT, måler antall IFN produserende celler IGRA Lavere sensitivitet hos: Immunkompromitterte Barn Tar tid før positiv 6 8 uker? Falske positive? Variabilitet jf. cut off Enkelte NTM har samme peptid antigen (de fleste ikke) M. gastri, M. kansasii, M. marinum, M. riyadhense, M. szulgai IGRA 7
Bronkoskopi Konklusjon: Lett injeksjon hø. overlapp. Tatt skylleprøve Mikroskopi og PCR neg. Men.vekst av mycobacterium tuberkulosis komplekset Smittemåte og forløp Sykdommen spres via luftsmitte Oftest fordi pasienter med lungetuberkulose hoster Man regner med at ca 10 % av alle smittede blir syke ila. livet Størst risiko første 2 år etter smitte 8
Smittemåte og forløp Ved smitte får man først en primær infeksjon med spredning av bakteriene i kroppen Vanligvis har man da ikke symptomer Forløpet videre kan da være: Drap og fjerning av bakteriene (frisk) Latent infeksjon Utvikling til primær sykdom Av de syke får de aller fleste lungetuberkulose, men mange organer kan rammes Organfordeling av tuberkulosetilfeller meldt MSIS 2015 (FHI) Organ Antall Prosent Lunge 224 70 Lymfeknuter 48 15 Pleura 16 5 Ben / ledd / columna 12 4 Uro genital 3 1 CNS 2 1 Buk / tarm 6 2 Annet organ 6 2 Totalt 318 100 9
Hvor smittsom er lungetuberkulose?? Avhengig av: Antall bakterier Hvor aggressive bakteriene er Hvor lenge man er utsatt for bakteriene Om man selv er nedsatt immunforsvar Tuberkulose er ikke veldig smittsomt, sammenlignet med f. eks. virussykdom MEN: Mange kan gå med sykdommen i lang tid uten å vite om at de er syke! Tradisjonelt har man vurdert hvor smittsom pasienten er ut i fra funn av syrefaste staver i ekspekorat. PCR? Viktige momenter ved innleggelse på sengepost Isolering Undertrykksventilasjon Påkjenning for pasienten Frykt rundt sykdommen Potente medikamenter Bivirkninger Interaksjoner (spesielt rifampicin) Men effektive! Historisk sett 50% dødelighet dersom ikke behandling Ofte fremmedspråkelige og annen kultur Skriftlig informasjon Tolk Strengt regime for oppfølging og behandling Koordinering etter utskrivelse Smitteoppsporing Hensikt: Finne smittekilde og ev. smittede Tuberkulosekoordinatorer Behandlingsregimer NB: MDR Tb skal alltid henvises til spesialiserte sentra Standard behandling 6 mnd. Unntak: Tuberkuløs meningitt 12 mnd. Intensivfasen (2 mnd.) Isoniazid Rifampicin Pyrazinamid Etambutol Fortsettelsesfasen (4 mnd.) Isoniazid Rifampicin Pyridoxin til pas. som er i risikosonen for å utvikle polynevropati Dårlig ernæringsstatus, gravide, ammende, økt risiko Tas fortrinnsvis 1 gg daglig (1/2 timer før mat eller 2 timer etter) 10
Viktige faktorer Mycobacterium tuberculosis har meget langsom veksthastighet Generasjonstid på ca 20 timer Trives best i miljø med mye oksygen og nøytral ph Vokser enda saktere i andre miljøer som kaverner, områder med nekrose, inflammasjon Bakterien kan da ligge i «dvale» i lang tid av gangen Bakterier som deler seg hurtig (som i luftveiene) drepes hurtig av medikamenter I kaverner er det ett meget stort antall bakterier der enkelte har spontan mutasjon mot enkelte medikamenter Anslått ca 10⁸ antall bakterier i en middels stor kaverne Foregår kromosomale endringer/mutasjoner som kan gi resistens Behandling med kun 1 medikament skal derfor unngås Viktige faktorer Bakteriene kan ligge i ostete nekrose, fibrotiske områder, inne i makrofager etc. Avhengig av at medikamentene penetrerer godt Noen medikamenter er bedre der det f. eks. er lav ph. Viktige virkningsmekanismer Rask bakteriecid (bakteriedrap) effekt Isoniazid Steriliserende aktivitet Måles som oftest i antall tilbakefall innen 2 år Forebygge resistens Behandlingsregimer Når overgang fra intensivfasen? Adekvat klinisk respons, ingen resistens/adekvat behandlet, ingen syrefaste staver i ekspektorat Dersom fortsatt funn på mikroskopi i ekspektorat etter 2 mnd kont. Intensivfasen og ny resistensbestemmelse. Skal ikke være vekst Når opphør av behandlingen? 2 påfølgende negative dyrkninger Kontroll etter behandlingen? 11
Resistens Multiresistens (MDR) Resistent mot både Isoniazid og Rifampicin XDR tuberkulose Resistent mot Isoniazid, Rifampicin, minst ett fluorquinolon og minst ett av medikamentenen capreomycin, kanamycin og amikacin XXDR tuberkulose Som XDR I tillegg resistent mot pyrazinamid, etambutol, alle aminoglycosider og capreomycin Latent tuberkulose Vanskelig å definere helt eksakt i klinisk praksis Eksisterer det egentlig? Personer som er smittet av tuberkulose men som ikke er klinisk syke Hvordan påvise smitte? Positive serolgiske tester Mantoux Igra Funn på rtg. thorax «Sikker eksponering» Man må så langt som mulig utelukke aktiv sykdom Anamnese Rtg. thorax Ev. ekspektoratprøver Ev. andre målrettede undersøkelser Latent tuberkulose Livstidsrisikoen for å bli syk er ca. 5 10 prosent Størst risiko første årene etter smitte eller ved redusert immunforsvar Forebyggende behandling kan redusere risikoen for å bli syk med ca 70% (Noe varierende tall) Forebyggende behandling er vanligvis anbefalt hos: De under 15 år Immunsvekkelse Funn på rtg. thorax Nysmittet Alle anbefalte behandlingsregimer er likestilte Vanlig behandling er Rifinah(Isoniazidog Rifampicin) daglig i 3 mnd. eller Prifitin (Isoniazid og Rifapentin) ukentlig i 3 mnd. (DOT) Finnes ingen metode for å vurdere om behandlingen har virket! 12
Tuberkuloseveilederen https://www.fhi.no/nettpub/tuber kuloseveilederen/ Non tuberkuløse mykobakterier Tverrfaglig gruppe på OUS: Leger fra infeksjonsmedisinsk avdeling, lungemedisinsk avdeling, mikrobiologisk avdeling, FHI, radiologisk avdeling. NTM Non tuberkuløse mycobakterier Klassifisert ca. 185 arter Økt forekomst i antall arter totalt og klinisk viktige arter Bedre teknikker for å isolere NTM fra prøver Utviklet avanserte molekylære teknikker 13
NTM Finnes en rekke steder i omgivelsene, både jord og vann Ingen sikre bevis for overførsel fra dyr til mennesker eller mennesker til mennesker (?) Smitte fra omgivelsene Kan gi symptomatisk og asymptomatisk infeksjon Studier (antistoff og hudtest) har vist at asymptomatisk infeksjon sannsynligvis er vanlig frem til ca 12 års alder Ikke vist at asymptomatisk infeksjon kan føre til latent infeksjon/reaktivering senere NTM Insidens varierer fra 1 8/100 000 Vanligste organ rammet er: Lungesykdom (75 94%) Lymfesystemet Hud Disseminert sykdom Obs. HIV/AIDS Vanligste mikrobe er: MAC M. abscessus komplekset M. kansasii Patogenese noen momenter Lungesykdom pga. NTM opptrer som oftest hos allerede lungesyke KOLS, bronkieectasier, CF, pnemoconioser, tidl. Tb etc. Uklart om dette skyldes lokale forhold eller immundefekter IFN ɣ og IL 12 bekjemper mycobakterier i hovedsak gjennom oppregulering av TNF ɑ via monocytter/makrofager Hva med TNF ɑ hemmere? Ukjent om det øker risiko (For Tb ca 5 x risiko) Foreslått samtidig behandling mot NTM dersom aktiv sykdom 14
Klinikk og diagnostisering lunger MAC, M. kansasii og M. abscessus mest vanlig Symptomer: Varierende og uspesifikke Nesten alle har kronisk hoste Mye sputum, fatigue, vekttap, dysnoe, feber, hemoptyse, brystsmerter, kvalme Uspesifikke kliniske funn Radiologiske funn: Avhenger av tidligere sykdom Fibrokavitær (som ved Tb) Tynnveggede caviteter Mer diffust spredt Kan ha nodulus Ikke pleuravæske eller basal pleuraaffeksjon Nodulær/bronkieectatisk Primært midtre og nedre lungefelt Svarer til områder med bronkieectasier Kan ha caviteter 15
«Hot tub lung» Klinikk og diagnostisering lunger Klinikk og radiologiske funn!! Mikrobiologisk diagnostikk: Obs. kontaminering En pos. ekspektoratprøve er ikke nok Minst to prøver på forskjellige tidspunkt Pos. prøve fra BAL/skylleprøve Lungebiopsi (skopisk eller åpen) med funn av granulomatøs betennelse + funn av NTM i biospi eller tidligere påvist Anbefaler å følge pasienten inntil ev. mikrobiologisk diagnostikk foreligger Medikamentell behandling resistensbestemmelse Resistensundersøkelse av de hurtigvoksende mykobakteriene utføres ved referanselaboratoriet ved FHI, mens de langsomtvoksende videresendes til Karolinska Universitetslaboratoriet i Solna, Sverige (0046 8 517 71 999) Langtsomtvoksende Først og fremst aktuelt å teste MAC for makrolider, eventuelt for linezolid og moxifloxacin (ved makrolid reistens eller allergi). For disse medikamentene har sikker sammenheng mellom in vitro resultat og klinisk respons kun blitt vist for makrolider. Hurtigvoksende Testes for amikacin, cefoxitin, ciprofloxacin, klaritromycin, doksycycline, imipenem (rapporteres ikke for M. abscessus og brytningspunktene er tentative for andre arter), linezolid, moxifloxacin, trimetroprim sulfa og tobramycin (rapporteres kun for M. chelonae). Genetisk påvisning av resistens for aminoglycosider og makrolider (ervervet og induserbar) er under validering på referanselaboratoriet ved FHI. 16
Eller ikke behandle? Behandle? DET er det store spørsmålet Resistensproblematikk? Medikamentell behandling Avhengig av flere antibiotika i kombinasjon Langvarig Ofte også iv. behandling en periode Spesielt hos hurtigvoksende Kan være svært krevende og varierende responsrate Mye bivirkninger Makrolidfølsomhet viktig prognostisk faktor Medikamentell behandling Makrolider det viktigste medikamentet Alltid kombinasjonsbehandling Følges tett med blodprøver og med ekspektoratprøver i starten Behandlingstid 12 mnd. etter negative ekspektoratprøver Behandlingssvikt: Ikke vist respons klinisk/radiologisk eller negativt ekspektorat etter 6 mnd. Tilbakefall: Studier har vist at mange av disse skyldes reinfeksjon av en ny stamme Suksess: 10 30% avbryter kur pga. bivirkninger Totalt ca 40 60% suksess 17
18