Fagkonferanse Stjørdal 27.- 28.0kt. 2009 Utredning og behandling av mennesker med dyp og alvorlig pu en utfordring Nils Olav Aanonsen Avdeling for voksenhabilitering Oslo universitetssykehus, Ullevål
Fra et medisinsk/ nevrologisk ståsted
Typiske henvisninger Ullevål Psykisk utviklingshemning/ Utviklingsforstyrrelse? Evneutredning Etiologisk utredning Diagnostikk og behandling av nevrologiske tilstander Epilepsi. Demens. Cerebral parese. Muskeldystrofier. Psykososial funksjonssvikt Pu relatert psykiatri? Autismespektrum? Lov om sosiale tjenester Ca 800 henvisninger pr år
Henvisninger AVH 2007
Forekomst av psykisk utviklingshemning
Befolkningsundersøkelser 0,6 % Norge 0,8 % Australia Strømme P, Valvatne K. Mental retardation in Norway. Acta Pædiatrica 1998; 87: 291-6. Norge, Australia skolebarn Poplawski NK. Investigating intellectual disability: a genetic perspective J Paed Child Health 2003; 39(7).
Befolkningsundersøkelser Sverige: 1,28% psykisk utviklingshemning 60% hyppigere med alvorlig PU blant personer med ikke- europeisk opprinnelse Fernell E. Mild mental retardation in schoolchildren in a Swedish suburban municipality: prevalence and diagnostic aspects. Acta Paediatr 1996; 85: 584-8. Fernell E. Aetiological factors and prevalence of severe mental retardation in children in a Swedish municipality: the possible role of consanguinity. Dev Med Child Neurol 1998; 40: 608-11.
Epidemiologisk forekomst PU psykisk utviklingshemmede i Norge 33000-56000?
Inngifterater i Norge Søskenbarn og tremenningekteskap Norsk opprinnelse 0,1% Pakistansk 43,9% Tyrkia 17,9% Marokko 17,3% Suren P, Grjibovski A, Stoltenberg C. Inngifte i Norge. Omfang og medisinske konsekvenser. Rapport 2007: 2
Psykologisk beregnet forekomst av PU Mellom 2 og 3 % av vestlige befolkninger vil oppfylle kriterier for psykisk utviklingshemning. Ca 85% har lettgradig pu Lorentzen Eirin. Psykisk utviklingshemninghvordan stilles diagnosen. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 201-2
Mer enn 750 genetiske forstyrrelser assosiert til PU Kromosomale sykdommer Syndromer Inborn errors of metabolism (aminoacidurier, carbohydratsykdommer, mucopolysaccaridoser, mucolipidoser, mitochondriepathier, peroxysomale sykdommer osv Lysozymale defekter Migrasjonforstyrrelser m.m.
Årsaker til PU Fostermiljø (malnutrition, drugs, sykdom, stråler) Perinatale årsaker Postnatale (skader, infeksjoner, nevrologiske, leucodystrofier, nevrodegenerasjon) Miljødeprivasjon Classification of etiologies. S 103, Harris James Intellectual disability Understanding its Development, Causes, Classification, Evaluation and Treatment. Oxford Univ Press 2006
Litt om CP diagnostikk
Deskriptiv, klinisk diagnose Forsinket utvikling av bevegelsesapparatet milepæler Diagnose fra spedbarn - toårsalder Stasjonært bilde vs progredierende tap av ferdigheter Sekundært til hjerneskade eller sykdom i hjernen Klinisk diagnostikk
Diagnostikk Ved klinisk nevrologisk mistanke om CP Cerebral MR funn i 89% Cerebral CT funn i 77% American Academy of Neurology: Practice Parameter: Diagnostic assessment of the child with cerebral palsy. Ashwal S, Russman BS Blasco PA et al Neurology 2004; 62:
Periventrikulær leukomalaci (PVL) Normalt Periventrikulær leukomalaci
Ved CP med +MR/ CT funn Kun 4% av 1384 barn med CP hadde funn ved screening for metabolsk sykdom 2% ved genetisk undersøkelse (før acgh!) Ved hemiplegisk CP økt forekomst av blodsykdom (koagulopathi) anbefalt hematologisk utredning American Academy of Neurology: Practice Parameter: Diagnostic assessment of the child with cerebral palsy. Ashwal S, Russman BS Blasco PA et al Neurology 2004.
CP og mental retardasjon Hvis funn ved billeddiagnostikk komorbid mental retardasjon 78% mot 39% AAN Ashwal S et al Neurology 2004
CP og epilepsi Størst risiko for epilepsi ved postnatale årsaker til CP hypoxiske cerebrale skader encephalo- meningitt Av 1918 barn med CP hadde 43% epilepsi Kvadriplegi > 94% Hemiplegi 30% Diplegi/ ataxi 16 27% AAN, Ashwal et al Neurology 2004
Litt om autisme
TIME 2009 C. Wallis 1% autisme Autistic spectrum disorder 0,6% Levy S, Mandell DS, Schultz RT Autism. Lancet online Oct. 12. 2009 Autistic spectrum disorder 1% Hofvander B, Delorme R, Chaste P et al BMC Psychiatry 2009, 9: 35 Autistic spectrum disorder 1,2% Baird G, Simonoff E, Pickles A et al Prevalence of disorders of the autism spectrum in a population in South Thames. Lancet 2006; 368
The autistic spectrum Mellom 25 33% av individer med autisme har normal eller supranormal IQ Klin A, Jones W, Schultz R, Volkmar F,Cohen D. Defining and quantifying the social phenotype in Autism. American Journal of Psychiatry 2002; 159: 895 908. Nå omvendt; 0,2% Autistic disorder/ Childhood autism 0,7% autism spectrum disorder Levy S, Mandell DS, Schultz RT Autism. Lancet online Oct. 12. 2009
Psychiatric and psychosocial problems in adults with normal intelligence autism spectrum disorders. Hofvander B, Delorme R, Chaste P et al BMC Psychiatry 2009, 9: 35 Gøteborg og Paris.
Hofvander et al 122 voksne (mean 29 år, 67% menn, 33% kvinner) med ASD. 5 med autisme (infantil, atypisk) 67 med Aspergers syndrom 50 gjennomgripende utviklingsforstyrrelse- ikke nærmere angitt (Pervasive Developmental Disorder NOS)
Komorbiditet / akse 1 Stemningslidelser 53% Depresjon, bipolar, mani Angstlidelser 50% Generalisert, fobisk, panisk ADHD 43% Kombinert type, inattentive type Tvangslidelser 24% Ticforstyrrelser 20% Stoff/ alkohol 16% Psykose 12%
Personlighetspatologi/ DSM- akse 2 > 1 personlighetsforstyrrelse 62% > 2 personlighetsforstyrrelser 35% > 3 PD 17% Obsessive 32% Unnvikende 25% Schizoid 21% Paranoid 19% Schizotypal 13%
Asperger Syndrom Komorbiditeter Depresjon 41% Bipolar 9% Schizofreni 9% Angst 8% Suicidalforsøk 7% Mani 5% Psykose 3% Vedr. diagnosis and treatment. Toth K, King BH. American Journal of Psychiatry, 2008; 165: 8 August
Litt om utredning PU
Syndromatisk PU Karakteristika i historien dysmorfologi? Smiths recognizable clinical patterns London Medical Databases Oxford dysmorfology database klinisk- kjemiske markører/ trekk? screening blod, urin, cerebrospinalvæske genetiske markører? Kromosomer m.m.
Syndromer
Ved påvisning av syndrom/ årsak: bedre informasjon om prognose, genetisk risiko, evt grunnlag for terapi
FGFR2 delesjon, kromosom 10 Crouzon syndrom
Non- syndromatisk PU Majoriteten av alle som henvises Ingen sikre karakteristika, ingen biologiske markører, Men mistanke/ gjenkjenbart i kognitiv stil? Avvikende adferd? autismetrekk?
Mer og mer blir syndromatisk man kan påvise gendefekter/ polymorfismer med nye metoder man finner ofte små fenotypiske karakteristika, ikke bare fysiske, men også sammenhenger mellom gener og adferdsmessige trekk
Ikke all PU er genetikk Men en god del!
Menneskets arvemasse Det humane genom har 3 milliarder basepar Disse er arrangert i 46 kromosomer ( farvede legemer ) Tilsammen ca 30000 gener Gener = Sekvenser av tre og tre baser ( basetripletter )
Karyotyping
DNA er som en spiralstige
DNA til protein
Meste av genomet er felles for alle arter Kun ca 1,5% av genene koder for proteiner; Exoner Proteinproduksjon er avgjørende for opprettholdelse av alle organers spesielle funksjoner Eks hjernen, sanseorganer, huden m.m.
Det meste av genomet har regulatoriske og strukturelle oppgaver. Forskjeller mellom arter mer avhengig av reguleringen av gener enn av antall gener Kontroll med reparasjon og opprettholdelse av funksjoner
Diagnostisk påvisning av DNA avvik
Hva kan man gjøre hvis man har mistanke om årsaksdiagnose? (etiologisk diagnose)
Southern Blot Bare store delesjoner/ekspansjoner! - begrenset av probeplassering!
Ved mistenkt spesifikk diagnose DNA sekvensering Enkeltbasemutasjoner utgjør største andel av mutasjoner, over 3000 identifisert
Fragmentanalyse
MLPA Multiplex Ligation- dependent probe amplification (MLPA) Microdelesjons MLPA Likevel er man avhengig av å be om prober for spesifikke diagnoser Mange på Avd for medisinsk genetikk, Ullevåls repertoir. Men man må vite hva man er ute etter!
MLPA MLPA - delesjoner/duplikasjoner - begrenset av probeplassering
Mikrodelesjonssyndromer Mikroduplikasjonssyndromer Repertoir Ullevål omfatter ca 40 tilstander
Cytogenetiske analyser FISH - påvisning av fravær/ eller tilstedeværelse av spesifikke DNA sekvenser - informasjon om plassering - avhengig av celler i deling
Fluorescent In Situ Hybridisering (FISH)
15Q 11-13 delesjon"
Langer Mesomelic dysplasi
Problemet er å vite hva man skal Dagens viten Doktorens viten mistenke Mange hundre syndromer, det er i praksis ikke mulig å vite hva man skal mistenke Kan lage hjelpelister til å ha skuffen
Cytogenetiske analyser 1
Cytogenetiske analyser 2
Molekylærgenetiske DNA analyser
Molekylærgenetiske DNA analyser 2
Hva gjøre man hvis man ikke har peiling? Man kan be om en screening!
Karyotyping - Kan bare påvise store strukturelle feil >5-10Mb! - og numeriske kromosomfeil!
acgh
Array Comparative genomic hybridization
Ved generell forsinket utvikling 6 av 94 med normal cerebral MR, normal karyotype, ingen syndromatisk trekk hadde hadde copy number changes ( CNC ), 6,4% Shevell MI et al Array CGH in global developmental delay Am J Med Gen 2008; online 240308; vol 147(B) 7: 1110-8
Comparative Genomic Hybridization Er en screening av hele genomet Kan påvise kvantitative feil som man ikke ser ved karyotyping eller ved de vanlige cytogenetiske undersøkelser.
Array CGH utvider fenotypene Påviser Copy Number Changes / Copy Number Variations vi ikke har vist om og kan koble disse opp til nye kliniske tilstander/bilder/ varianter Eksempler X- bundet PU, Rett og Fragilt X
PU: Menn: kvinne= 1,3: 1 1,8 pr 1000 menn bærer et gen for x- bundet mental retardasjon Fragilt X mest vanlig Ikke alle X bundne er syndromiske Ca 30% er syndromiske Ropers et al 2003
Oppdages stadige nye tilstander knyttet til X kromosomet 72 X- bundne syndromiske 22 X- bundne non- syndromiske Pr 2006 definerte tilstander karakterisert av mental retardasjon The appropriate question now is: why isn t this an X linked mental retardation? Gillian Turner (australsk genetiker)
Rett syndrom/ MECP2 defekt
MECP2 Påvist non- syndromiske former Fenotyper variere med hvor på genet (hvilket domain ) det er noe galt Male Rett Non- lethal forms Mosaikker av MECP2 Mental retardasjon Epilepsi autisme
Fragilt X Syndrom
Fragilt sted på X kromosomet, Xq27.3
FragiltX mental retardasjonsgen FMR1 1 Normalt skal FMR1 genet inneholde 5-54 basetripletter av Cytosin- Guanin- Guanin (CGG) Genet koder for et protein, FMR protein, som er viktig for dannelse av axoner, synapser, nervenettverk i hjernen, og.. sentralt for kognitiv utvikling
FMR1 gen Hvis det er over 200 tripletter av CGG, manifesterer det seg som Fragilt X syndrom (genet for FMR protein blir da skrudd av/ metylert, proteinet blir ikke produsert) Fenotypiske adferdstrekk: Mental retardasjon, sosial skyhet, redusert blikkontakt, redusert gjenkjennelse av ansikter, ADHD/ executiv funksjonssvikt, tilbakegang av sosiale ferdigheter fra ca 40 års alder 30% med > 200 CGG blir autister
Nye kliniske bilder Hvis det mellom 55 og 200 CGG i FMR1 genet kaller man tilstanden for en premutasjon kan man få lettere psykisk symptomatologi (angst bla), persevererende tenkning, evt autistiske trekk og lærevansker hos menn Eller prematur ovarial insufficiens (infertilitet), FXPOI Eller ataxi, tremor, parkinsonisme og demens hos eldre menn (Fragilt X assosiert Tremor og Ataxi Syndrom, FXTAS)
FragiltX er blitt mange ulike tilstander Fragilt X Family of disorders Hagerman RJ, Rivera SM, Hagerman PJ Current Ped Review 2008; 4: 40-52
Anbefalte bøker til voksenhab James C. Harris. Intellectual Disability Understanding its development, Causes, Classification, Evaluation and Treatment Oxford University Press 2006 Moyra Smith. Mental retardation and developmental delay. Genetic and Epigenetic Factors. Oxford University Press 2006
Takk for meg! AU Stjørdal 271009