Monoklonal gammopati av usikker betydning- MGUS Einar Haukås Klinikk for blod- og kreftsykdommer Stavanger Universitetssykehus
MGUS Asymptomatisk, premalign plasmacelleproliferativ tilstand Høy prevalens: 1-2% av alle voksne 3% hos personer > 50 år 7,5% > 85 år Høy IgG IgA el IgM kan være Polyklonal Monoklonal
MGUS Påvisbar monoklonal IgG, IgA eller IgM i serum ved serum-elektroforese, immunfiksering Lett kjede gammopati av usikker betydning: unormal serum-lettkjede-ratio Eksklusjonsdiagnose Andre plasmacelledyskrasier, først og fremst myelomatose Andre lymfoproliferative sykdommer
Diff.diagnose, Myelomatose, MGUS Høy m-komponent: mer sannsynlig myelomatose Nedsatte verdier i andre klasser (immunoparese): mer sannsynlig myelomatose Fravær av organskade forutsetning for MGUS
MGUS, prognose Ca 1% overgang til myelomatose pr år Høyere risiko ved Høy m-komponent IgA og IgM Unormal Frie lette kjeder ratio Blodprøver og klinisk kontroll årlig anbefales Enkelte myelomatose er stabile i årevis og enkelte med MGUS progredierer fort
Myelomatose Einar Haukås Klinikk for blod- og kreftsykdommer Stavanger Universitetssykehus
Myelomatose Malign, ikke er kurabel plasmacellesykdom. Stor variasjon i klinisk forløp.
Epidemiologi
Myelomatose, epidemiologi Insidens: 5-6 : 100.000 i Norden 373 pr år i Norge i årene 2007-2011 Menn : kvinner 1,3 : 1 Median alder 72 år. 15 % < 60 år, 15 % 60 65 år = HMASkandidater
Myelomatose, epidemiologi Undertyper: IgG: 60 %, IgA: 20% Av disse har 60 % lette kjeder i urin i tillegg, ofte i lav konsentrasjon 20% har bare lette kjeder i urin, som alltid er påvisbare ved s-frie lette kjeder <1% har non-sekretorisk type
Diagnose
PLASMACELLEDYSKRASIER MGUS (IgG, IgA, IgM) Myelomatose (IgG el IgA), inkludert lettkjedesykdom Solitært plasmacytom AL-amyloidose, Light chain og Heavy chain deposition disease ANDRE LYMFOPROLIFERATIVE SYKDOMMER (med gammopati) Waldenstrøms makroglobulinemi, KLL, lymfom
MM= myelomatose SMM= ulmende myelomatose PC= plasmacytom PCL=plasmacelleleukemi POEMS syndrom, LCDD, HCDD MGUS SMM MM ALamyloid ose PCL PC
MGUS Asymptomatisk myelomatose Myelomatose
Myelomatose, diagnostiske kriterier Monoclonal Gammopaty of Undetermined Significance (MGUS): M-komponent i serum (IgG el IgA) < 30 g/l eller unormal lett-kjede ratio og <10% plasmaceller i beinmarg Ingen organskade eller tegn til amyloidose
Myelomatose, diagnostiske kriterier Asymptomatisk myelomatose: M-komponent > 30 g/l, m-komponent > 500 mg i urin og/eller >10-60% plasmaceller i beinmarg og Ingen myelomatosehendelse eller tegn til amyloidose
Myelomatose, diagnostiske kriterier Myelomatose: Klonale plasmaceller i beinmarg >10%, eller histologisk bekreftet plasmacytom annet sted og Organskade eller biomarkør pga plasmacellesykdommen
Organskade: Myelomatose-hendelser: Korrigert s-calcium > 2,75 mmol/l (eller >0,25) Nyresvikt (s-krea > 177 µmol/l eller GFR<40) Hgb<10 g/dl eller <2g/dl nedre grense Lytiske lesjoner i skjelett synlige på rtg. CT eller PET- CT Biomarkører for malignitet: >60% plasmaceller i beinmarg FLC-ratio>100 >1 fokal lesjon på MR Andre årsaker til organskade må utelukkes!
Solitært plasmacytom Malign tumor av plasmaceller i Bein eller Bløtvev Uten tegn til systemisk plasmacellesykdom
Myelomatose, stadieinndeling Stadium I: s-β 2 mikroglobulin < 3,5 mg/l og s-albumin > 35 g/l Stadium II: Verken I eller III Stadium III: s-β 2 mikroglobulin > 5,5 mg/l
International Staging System (ISS) og prognose Stadium Kriterier Median overlevelse I s-β 2 mikroglobulin < 3,5 mg/l og s-albumin > 35 g/l 62 mnd II Stadium II: Verken I eller III 44 mnd III s-β 2 mikroglobulin > 5,5 mg/l 29 mnd Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-20.
ISS, alder og prognose Stadium Median overlevelse alder < 65 år Median overlevelse alder >/= 65 år I 69 mnd 47 mnd II 50 mnd 37 mnd III 33 mnd 24 mnd Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-20.
ISS, behandling og prognose Stadium Median overlevelse med HMAS Median overlevelse konvensjonell behandling I 111 mnd 55 mnd II 66 mnd 40 mnd III 45 mnd 25 mnd Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-20.
Revidert prognostisk scoring system R-ISS Stadium I S-β2 mikroglobulin <3,5 mg/l og S- Median overlevelse: 62 måneder albumin 35g/l Stadium II Verken I eller II Median overlevelse: 44 måneder Stadium III S-β2 mikroglobulin 5,5 Median overlevelse: 29 måneder Greipp PR, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3412-20. Utgangspunkt ISS. Tar i tillegg hensyn til forhøyet LD og positiv FISH: del(17p), t(4;14) eller t(14;16). R-ISS stadium I R-ISS stadium II R-ISS stadium III ISS stadium I og normal LD og FISH-us. Verken R-ISS I eller R-ISS III ISS III og samtidig høy LD eller pos FISH Median overlevelse i mnd (basert på 4445 pas i studier) 5-års overlevelse Ikke nådd 82% 83 62% 43 40% Palumbo A et al.j Clin Oncol. 2015 Sep 10;33(26):2863-9..
Dansk myelomatoseregister Overlevelse i måneder Periode <65 år > 65 år > 80 år 2005-2008 67,1 14,1 11,4 2009-2014 78,4 17,7 14,9 NMSG, Trondheim 09/17
Når skal vi tenke på myelomatose? Nyoppståtte ryggsmerter - fastlegen Anemi - hematologen/indremedisineren Nyresvikt - nefrologen Hyperkalsemi endokrinologen Residiverende infeksjoner infeksjonsspesialisten Høy SR - indremedisineren Tverrsnittlesjon nevrologen Patologiske frakturer ortopeden Amyloidose, bl.a.; nefrotisk syndrom nefrologen Hjertesvikt med patologisk ekko kardiologen Polynevropati - nevrologen Tilfeldig påvist M-komponent : ALLE
Ved mistenkt myelomatose er neste skritt S-elektroforese (inkl immunfiksering) Frie lette kjeder i serum (kappa, lambda og ratio) Eventuelt urin elektroforese med immunfiksering Dersom disse er normale er det svært usannsynlig at det dreier seg om myelomatose eller annen plasmacellesykdom
Immunofiksering Brukes til å bestemme hvilken type m- komponent, IgG/A/M og kappa/lambda Kan være positiv selv om vanlig elektroforese er negativ (små m- komponentkonsentrasjoner)
Frie lette kjeder i serum Høy-sensitiv måling av kappa, lambda og ratio k/l i serum Kan få forhøyete verdier ved bl.a. nyresvikt, men ratio vil forbli normal Stor del av non-sekretoriske myelomatoser vil ha unormale FLC-funn Kan erstatte urin-24 timers måling ved lettkjede sykdom
Myelomatose, videre utredning (Eventuelt ingen utredning hos eldre, asymptomatiske med M- komponent) Beinmargsaspirat, eventuelt biopsi Beinmarg til Cytogenetikk/FISH: del (17p), t(4:14), t14;16) og biobank (St Olav). CT skjelett lavdose, uten kontrast (hode, columna, bekken, proksimale rørknokler), IKKE skjelettscintigrafi! Blodprøver: Hb, trc, leuk, diff.. blodutstryk s-ca, alb., kreatinin, s-β 2 mikroglobulin, Amyloidose: klinisk nevropati? BNP, TNI, ALP, urin stix (ev prot/kreat-ratio), eventuelt biopsi (mistenkt organ eller subkutan) ECOG-status
Behandling
Myelomatose, ikke-antineoplastisk behandling Infeksjoner: vaksiner, immunglobuliner, tidlig antibiotika, ev antibiotikaprofylakse Smertestillende: medikamentell, annet Forebygge nyreskade: hydrering, unngå nefrotoksiske midler. Forebygge skjelettskade: bisfosfonater, Anemi: transfusjon, ev EPO Hyperviskositet: plasmaferese
Profylaktisk behandling med bisfosfonat Pasienter med myelomatose gis profylaktisk bisfosfonat i 2 år fra start av annen behandling Reduserer skjelettrelaterte hendelser Zolendronat (iv) hver 4. uke i 2 år Alternativt pamidronat i.v. Gjenopptas ved residiv med skjelettaffeksjon Ved nyresvikt(gfr<30) kan denosumab brukes (osteoklasthemmer)
Myelomatose, antineoplastisk behandling Strålebehandling: effektiv ved lokalisert skjelettsykdom Kurativt ved solitært plasmacytom Palliativt ved myelomatose med symptomgivende skjelettsykdom Dose ved smerte: 8 Gy x 1 alt. 3 Gy x 10 (2 uker)
Myelomatose, antineoplastisk behandling Hensikt: kontrollere sykdom og derved lindre/forebygge komplikasjoner og forlenge livet Hovedregel: Kun behandling ved symptomatisk sykdom
Aktuelle stoff Melfalan Alkeran tbl/inj (høydose) Cyclofosfamid Sendoxan tbl/inj Steroider Prednisolon tbl Dexametason Thalidomid Thalidomid tbl Bortezomib Velcade inj sc Lenalidomid Revlimid tbl Pomalidomid Imnovid tbl Bendamustin Levact inj Panobinostat Farydak tbl Karfilzomib Kyprolis inj Daratumumab Darzalex inj Elotuzumab Empliciti inj Ixazomib Ninlaro tbl
Aktuelle stoff Generisk navn Salgsnavn Gruppe Formulering Bortezomib Velcade Proteasomhemmer inj, iv/sc Carflizomib Kyprolis Proteasomhemmer inj, iv Ixazomib Ninlaro Proteasomhemmer tbl Panobinostat Farydak HDAC-hemmer tbl Daratumumab Darzalex Antistoff (CD38) inj, iv Elotuzumab Empliciti Antistoff (SLAMF7) inj
Aktuelle stoff Generisk navn Salgsnavn Gruppe Formulering Prednisolon Prednisolon Steroid tbl Dexametason Dexametason Steroid tbl/inj Melfalan Alkeran Alkylerende tbl/inj Cyclofosfamid Sendoxan Alkylerende tbl/inj Bendamustin Levact Alkylerende inj Talidomid Thalidomid Immunmodulerende tbl Lenalidomid Revlimid Immunmodulerende tbl Pomalidomid Imnovid Immunmodulerende tbl
Navn Prednisolon, dexametason Bivirkninger Infeksjoner, osteoporose, glukose Alkeran Cyclofosfamid Bendamustin Talidomid Revlimid Imnovid Velcade Kyprolis Ninlaro Farydak Darzalex Empliciti Beinmarg, slimhinner Beinmarg Beinmarg, kvalme, tretthet Polynevropati, tretthet Beinmarg, tretthet Beinmarg, tretthet Polynevropati, trombocytopeni Hypertensjon, hjertesvikt, -ischemi Trombocytopeni,utslett Diare, asteni Infusjonsrelaterte (feber mm), anemi Infusjonrelaterte, lymfopeni
Alkeran Aktuelle Beinmargstox, stoff slimhinner Cyclofosfamid beinmarg Steroider Infeksjoner, osteoporose, glukose Thalidomid Polynevropati, tretthet Velcade Polynevropati, trombocytopeni Revlimid Beinmarg, tretthet Imnovid Beinmarg, tretthet Levact beinmarg, kvalme, tretthet Farydak Diare, asteni Kyprolis Hypertensjon, hjertesvikt, -ischemi Darzalex Infusjonsrelatert feber ++, anemi Empliciti Infusjonsrelaterte, lymfopeni Ninlaro Trombocytopeni, utslett
Myelomatose, antineoplastisk behandling Alkylerende cytostatika: Melfalan (tbl og iv)det mest effektive enkelt-cytostatikum, fremdeles brukt i kondisjonering ved høydose, og i kombinasjoner hos eldre Cyclofosfamid (iv) brukes i induksjonskurer, ev residiv Bendamustin (iv) ved residiver 2 andre godt etablerte stoffgrupper: Immunmodulerende drugs, IMIDs: thalidomid, lenalidomid, pomalidomid (tbl) Proteasomhemmere : bortezomib (iv), karfilzomib (iv), ixazomib (tbl)) Kombinasjoner med steroider øker effekten
Myelomatose, antineoplastisk behandling Epigenetisk virkende : Histon deacetylasehemmer: Panobinostat. Tabletter. Kombinasjon med bortezomib Monoklonale antistoffer (iv): Daratumumab anti-cd38. Darzalex Elotuzumab anti-slamf7 (plasmaceller og NK-celler) Empliciti Kombinasjoner med steroider øker effekten
Hovedskille i behandlingen Pasienter <65-70 år: høydosebehandling med autolog stamcellestøtte - HMAS Flere studier som har sammenlignet HMAS versus nye kombinasjoner: HMAS fremdeles hovedbehandling Pasienter >65-70 år (+yngre med komorbiditet): MPV eller len-dex
HMAS 1. Induksjonsbehandling for å redusere tumormasse. Ulike regimer brukes: vel-cydex,vel-thal-dex, vel-len-dex 2. Høstekur cyclofosfamid 2000 mg/kvm. Stamceller høstes og fryses 3. Melfalan 200 mg/kvm med reinfusjon av stamceller 2 dager etter.
Eldre > 65 år, når HMAS ikke er aktuelt: Melfalan + prednisolon + Velcade hver 5. uke (spreke) ELLER Lenalidomid + Dexametason i 3 uker, hver 4. uke Alternativer hos eldste, skrøpelige Melfalan + prednisolon, Velcade + dex, bare steroider Ved residiv gjentas tidligere effektiv behandling. Ved resistens prøves andre stoff.
Vedlikeholdsbehandling Revlimid etter høydosebehandling gir økt overlevelse, særlig hos ikke-høyrisikopasienter. Gis i lavere dose, til progresjon eller toksisitet.
Definisjon tilbakefall Residiv: 25% stigning i M- komponenten Behandlingstrengende residiv: symptomatisk sykdom
Biokjemisk versus symptomatisk relaps Biokjemisk relaps 25% økning av Ig fra platånivå Symptomatisk relaps
Behandling ved residiv: Samme som primærbehandling eller skifte (ved kort effekt ) Ny HMAS Vel-dex Kar-dex Len-dex Andre tilgjengelige stoff pr dags dato: Pomalidomid Bendamustin Panobinostat
2. Residiv eller senere : - Pomalidomid + dex - Panobinostat + vel-dex.
Behandling ved residiv: Mange nye studier viser god effekt av nye stoff som tillegg til vel-dex eller len-dex dexametason alene Karfilzomib, Ixazomib, Daratumumab, Elotuzumab Til dels mer potente, mindre og annen toksisitet enn thal/len/vel Nylig registrert i Norge/Europa, ikke alle finansiert.
Behandling ved residiv: Karfilzomib, proteasomhemmer (som velcade), injeksjon hver 4. uke Ixazomib, proteasomhemmer (som velcade), tabletter ukentlig, ny kur hver 4. uke Daratumumab, monoklonalt antistoff. Infusjon. Brukes alene, prøves ut i kombinasjon Elotuzumab, monoklonalt antistoff, i kombinasjon med andre stoff. Infusjon.
Mini-allogen transplantasjon ved myelomatose Uakseptabel høy TRM (transplantasjonsrelatert mortalitet ) 30 % ved vanlig allo Eksperimentell behandling. Dårligere resultater enn forventet. Mulig potensiale for langtidsoverlevelse/helbredelse Pasienten må være sterkt motivert og akseptere risikoen
Behandling myelomatose Mange nye behandlingsmuligheter Nye medikamenter Nye kombinasjoner Fortsatt store endringer i behandlingen kommende år Svært mange nye stoff de siste 2 år Store kostnader Fortsatt uhelbredelig