Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon ved multippel sklerose Siri Vikholt Brunborg Prosjektoppgave ved Det medisinske fakultet UNIVERSITETET I OSLO 1. mars 2017 1
Abstract Multiple Sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory disease of the central nervous system causing relapsing and gradually progressing neurologic disability. The past 20 years, autologous hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) has been explored in phase II trials as an option for patients with aggressive and therapy resistant MS. In autologous HSCT, hematopoietic stem cells are collected from the patient, the immune system is suppressed by chemotherapy, and collected stem cells are reinfused. This strategy aims to replace an aberrant with a tolerant immune system to prevent further disease development. Scientific literature databases were systematically searched for relevant publications, and clinical trials investigating the effect of HSCT in MS were identified. Information on the status of HSCT in Norway was collected through searches in media and from health care institutions. All clinical trials were phase II cohort studies except for one small randomized controlled trial (RCT). The studies were found to be heterogeneous with a low level of scientific quality; no reliable conclusions regarding efficacy and safety could be made. Nevertheless if reliable the results are clearly indicative of positive outcomes from HSCT when compared to known efficacies of disease modifying drugs. Moreover, increasing knowledge about the conditioning regimens and patient selection has likely led to a significant decrease in mortality, although HSCT still represents a comprehensive procedure involving risks of significant complications. RCTs are called for to assess the efficacy and safety of HSCT. The scientific community in Norway recently obtained funding from Norwegian health authorities to carry out a Scandinavian RCT. 2
Innholdsfortegnelse Abstract... 2 Innledning... 4 1.2 Generelt om MS... 4 1.2.1 Epidemiologi... 4 1.2.2 Etiologi... 5 1.2.3 Patogenese... 5 1.2.4 Diagnostikk og måling av funksjonsnedsettelse... 5 1.2.5 Medikamentell behandling... 6 1. Metode... 7 2. Resultater... 7 3.1 HSCT som alternativ behandlingsform... 7 3.1.1 Gjennomføring av HSCT... 8 3.1.2 Mulige virkningmekanismer ved HSCT... 8 3.2 Kliniske studier... 9 3.2.1 Hvilke pasienter er inkludert?... 10 3.2.2 Anvendte kondisjoneringsregimer... 10 3.2.3 Effekt på sykdomsaktivitet... 12 3.2.4 Bivirkninger og transplantasjonsrelatert mortalitet (TRM)... 14 3.3 Erfaringer fra Norge... 14 3. Diskusjon... 16 4.1 Pasientutvalg... 16 4.2 Kondisjoneringsregimer... 17 4.3 Effekt på sykdom og funksjon... 18 4.4 Bivirkninger og TRM... 19 4.5 Faktorer assosiert med utfall... 19 4.6 Regenerative egenskaper... 20 4.8 Konklusjon... 20 Litteraturhenvisninger... 22 3
1. Innledning Multippel sklerose (MS) er en kronisk, inflammatorisk, demyeliniserende sykdom som rammer sentralnervesystemet (1). Mange av pasientene opplever betydelig funksjonsnedsettelse og nedsatt livskvalitet. De siste 20 årene har behandlingstilbudet for MSpasienter blitt bedre, med en rekke medikamenter som kan bremse sykdommen, og redusere attakkhyppighet og funksjonsnedsettelse. Dessverre har ikke disse medikamentene en tilfredsstillende effekt for alle pasienter, og en andel av dem har også et svært aggressivt sykdomforløp med rask progresjon (2). Dessuten vet vi at pasientene som har effekt av medikamentene, sjelden vil være uten sykdomstegn, og de vil oppleve en progredierende funksjonsnedsettelse med tiden, til tross for behandling (3). Autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) har vært framsatt som et mulig behandlingsalternativ fordi en rekke mindre studier har vist tegn til god effekt. I denne oppgaven redegjør jeg for HSCT som mulig behandlingsform ved MS og undersøke hva som finnes av tilgjengelig informasjon om effekt og sikkerhet ved behandlingen. Jeg vil også redegjøre spesifikt for HSCT sin plass i norsk behandlingspraksis og den debatten som per dags dato pågår rundt dette tema. 1.2 Generelt om MS Sykdomsforløpet ved MS kjennetegnes ofte ved gjentatte subakutte attakker med nevrologiske utfall og symptomer fra sentralnervesystemet, som blant annet synsforstyrrelser, motoriske utfall, symptomer fra hjernestamme/cerebellum og nevropsykiatriske symptomer, som medfører varierende grad av funksjonstap (1). MS har et varierende klinisk sykdomsforløp med ulik grad av progresjon og deles inn i undertyper basert på klinikk. Hyppigst forekommende er attakkpreget MS, såkalt relapsing-remitting MS (RRMS), karakterisert av tilbakevendende attakker av variabel hyppighet der noen får delvis eller fullstendig remisjon, mens andre kan få en gradvis akkumulering av utfall som medfører varig funksjonsnedsettelse (4). RRMS-pasienter utgjør 80 til 90 prosent av MS-pasientene, og ubehandlet vil omkring halvparten av pasientene med RRMS utvikle sekundær progressiv MS (SPMS) (1). Ca. 10 til 20 prosent av pasientene har såkalt primær progressiv MS (PPMS), som er kjennetegnet av en gradvis, ikke-attakkpreget sykdomsprogresjon uten remisjon, dog kan det sees mer stabile perioder (1). 1.2.1 Epidemiologi Den globale prevalensen av MS ble i 2013 estimert til å være 2,3 millioner, økende fra 2,1 millioner i 2008 (5). Det er uklart hva denne økningen i prevalens skyldes, men både økt diagnostikk og rapportering samt økt overlevelse kan ha bidratt til høyere tall, i tillegg til en mulig økning i insidens (3). MS rammer oftest unge mennesker mellom 20 og 40 år, med en gjennomsnittlig debutalder på 30 år, og opp til 5 % av MS-pasientene utvikler sykdommen før de er 18 år. Kvinner rammes omkring dobbelt så hyppig som menn, mens i enkelte land rammes kvinner opp til tre ganger så hyppig (1). Man ser stor geografisk variasjon i forekomsten av MS, med særlig høy prevalens i Nord-Europa, Nord-Amerika, Australia og New Zealand (1). I Norge så man i 2012 en prevalens på 203 per 100 000, en av de høyeste rapporterte forekomstene i verden, og med en kvinne-mann-ratio på 2,2:1 (6). 4
1.2.2 Etiologi En entydig årsak til MS er fortsatt ikke kjent. Imidlertid har man grunn til å tro at både genetikk og miljø spiller en rolle. Økt risiko for MS innad i familier samt tvillingstudier som viser signifikant økt risiko (7), peker på at det er en genetisk disposisjon, og det er dessuten en assosiasjon mellom utvikling av MS og visse HLA-typer (8). Migrasjonsstudier bekrefter på den andre siden betydningen av miljøfaktorer, bla. ved å vise at flytting fra lavrisikoområder til høyrisikoområder i ung alder gir økt risiko for utvikling av MS (1). Miljøfaktorene som så langt ser ut til å være sterkest assosiert med MS, er infeksjon med Epstein-Barr-Virus (EBV), vitamin D-mangel, og røyking (9). 1.2.3 Patogenese Patologien ved MS karakteriseres av inflammasjon, demyelinisering, gliose og aksonal degenerasjon (10). Sykdomsmekanismene er ikke fullstendig kartlagt, men en teori er at T- lymfocytter aktiveres i perifert lymfoid vev og deretter migrerer over blod-hjernebarrieren, og at de sammen med makrofager gir en lokal inflammatorisk prosess med frigjøring av substanser som gir ytterligere rekruttering av T-celler. Dette resulterer i skade på blodhjernebarrieren, ødem og myelinskade (1). Det siste tiåret har man imidlertid blitt gradvis mer klar over at B-celler spiller en viktigere rolle en tidligere antatt (11). Deplesjon av B-celler med monoklonale antistoffer er vist å være svært effektivt for å forhindre attakker ved RRMS og kan også ha en effekt mot sykdomsprogresjonen ved PPMS. Det er også vist i obduksjonsstudier at B-cellefollikler akkumuleres i meningene og at tilgrensende områder av grå substans er skadet (11). Hos en stor andel av MS-pasientene finner man såkalte oligoklonale IgG-bånd ved isoelektrisk fokusering av cerebrospinalvæske og serum, som indikerer intratekal IgG-syntese og altså tilstedeværelse av en humoral komponent (12). 1.2.4 Diagnostikk og måling av funksjonsnedsettelse Diagnostisering av MS baserer seg på sykehistorie, klinisk nevrologisk undersøkelse, samt MR-undersøkelse og spinalvæskeundersøkelse, med eventuelt tillegg av synsstimuleringstest (visual evoked response). For å stille diagnosen benyttes McDonald-kriteriene, som revideres regelmessig (13). Et attakk defineres som en episode med nevrologiske symptomer eller utfall som er typisk for en inflammatorisk demyeliniserende lesjon i sentralnervesystemet, og som varer i minst 24 timer i fravær av infeksjon eller feber (14). Minst ett attakk skal være dokumentert på bakgrunn av grundig nevrologisk undersøkelse; imidlertid kan en sykehistorie som beskriver karakteristiske utfall eller symptomer kan gi holdepunkter for at tidligere attakker har funnet sted. Ved RRMS stilles diagnose ved påvisning av sykdom disseminert i tid ( 2 attakker) og rom ( 2 lesjoner med ulik lokalisasjon i CNS) der sykdommen både kan være asymptomatisk og symptomatisk (15). I prinsippet kan diagnosen stilles basert kun på anamnese og klinisk nevrologisk undersøkelse, men i praksis legges det stor vekt på MR-undersøkelse av hjerne og ryggmarg. Undersøkelse av spinalvæsken er et viktig verktøy for å utelukke annen alvorlig sykdom (15). Primær progressiv MS (PPMS) er som nevnt karakterisert av en gradvis progresjon der symptomer og utfall ikke går i remisjon, men kan følges av mer stabile perioder (15). 5
Som mål på nevrologiske utfall og funksjonssvikt ved MS, er Kurtzkes Expanded Disability Status Scale (EDSS) det hyppigst brukte måleverktøyet internasjonalt. Forenklet går EDSSskalaen fra 0 til 10 der 0 innebærer ingen symptomer/utfall og10 innebærer død. Eksempelvis er vil en EDSS på 4 innebære begrenset gangfunksjon, men evne til å gå 500 meter uten hjelp/hvile, mens en EDSS på 7 tilsvarer behov for rullestol (16). EDSS fungerer som et sentralt måleverktøy når man evaluerer effekten av HSCT. 1.2.5 Medikamentell behandling Det finnes per dags dato ingen kurativ medikamentell behandling for MS. MS-attakker behandles primært med glukokortikoider, i form av intravenøs høydose metylprednisolon (1000 mg) daglig i 3-5 dager eller som per oral behandling (prednisolon) med tilsværende dosering eller som nedtrapping over 14 dager (17). Attakkbehandlingen kan forkorte attakket og muligens med dette begrense skadeomfanget, men behandlingen påvirker ikke risiko for nye attakker, og det er heller ikke dokumentert at behandlingen påvirker grad av remisjon (1). Annen medisinsk behandling av MS var i lang tid savnet, men i løpet av de siste 20 årene har det blitt godkjent en rekke medisiner som reduserer attakkrate og muligens kan bremse utvikling av sykdommen. Disse såkalte sykdomsmodulerende medikamentene er egnet for pasienter med inflammatorisk sykdomsaktivitet kjennetegnet ved attakker og/eller gadolinium-oppladende (Gd+) T1-lesjoner eller nye T2-lesjoner. Behandlingen gir redusert risiko for nye attakker og reduserer også utviklingen av permanent funksjonssvikt ved RRMS samt i tidlige faser av SPMS når det fortsatt foreligger inflammatorisk aktivitet (15). Responsen på de ulike medikamentene er riktignok individuell, og her sees det store variasjoner. Pasienter med minst ett attakk siste år bør vanligvis få tilbud om førstelinjebehandling med et sykdomsmodulerende medikament (1). Førstelinjepreparater brukt i Norge er dimetylfumarat (Tecfidera ), inteferon beta (Avonex, Betaferon, Extavia, Rebif ), teriflunomid (Aubagio ), glatirameractetat (Copaxone ), som alle på noe ulike måter hemmer inflammasjon i sentralnervesystemet (18). Det er også utviklet sykdomsmodulerende medikamenter i form av monoklonale antistoffer og reseptormodulatorer, som betegnes andrelinjebehandling: natalizumab (Tysabri ), fingolimod (Gilenya ), alemtuzumab (Lemtrada ) og nylig markedsførte daclizumab (Zinbryta ), som alle på ulike måter virker ved å blokkere eller ødelegge involverte leukocytter (18). Disse preparatene er assosiert med høyere risiko for alvorlige bivirkninger/komplikasjoner og forbeholdes derfor pasienter med vedvarende sykdomsaktivitet til tross for førstelinjebehandling eller med særlig aktiv sykdom (18). Ved fortsatt aggressiv sykdomsaktivitet og manglende effekt av første- og andrelinjebehandling må tredjelinjebehandling vurderes. Her er det snakk om behandlingsformer med dårligere dokumentasjonsgrunnlag og/eller som ikke er godkjent i Norge på indikasjonen MS. Dette gjelder blant annet medikamenter som rituksimab (MabThera ) og mitoksantron (Mitoxantron, Novantrone ), der sistnevnte nå anvendes i mindre grad enn før. Et annet medikament, ocrelizumab, er vist å ha effekt ved RRMS og vil sannsynligvis godkjennes til bruk i Norge om forholdsvis kort tid (19). Når det gjelder SPMS og PPMS har det ikke vært vist noen overbevisende effekt av de godkjente sykdomsmodulerende medikamentene (20). Ocrelizumab har imidlertid nylig vist effekt mot sykdomsprogresjonen ved PPMS i en fase 3- studie (21). 6
2. Metode Innholdet i oppgaven er basert på et systematisk søk etter artikler som belyser problemstillingen. I tillegg er en rekke andre artikler og bøker blitt benyttet for bakgrunnsinformasjon om MS. Et systematisk artikkelsøk ble utført siste gang 24.02.17 i PubMed. I tillegg ble det utført søk i Cochrane Library og SveMed+ siste gang 24.05.16 for å innhente systematiske oversiktsartikler på feltet, som eventuelt ikke er tilgjengelige i PubMed. Søkeordene som ble anvendt i PubMed var: (("Multiple Sclerosis"[Mesh]) AND ("Hematopoietic Stem Cell Transplantation"[Mesh] OR Hematopoietic Stem Cell Transplantation OR Hematopoietic Cell Transplantation OR HSCT)) OR ((pubstatusaheadofprint AND multiple sclerosis) AND (Hematopoietic Stem Cell Transplantation OR Hematopoietic Cell Transplantation OR HSCT)). For søk i Cochrane ble kun MeSH-søkeord benyttet: "Multiple Sclerosis"[Mesh] AND "Hematopoietic Stem Cell Transplantation"[Mesh]. I SveMed+ ble også MeSH-søkeordene hematopoietic stem cell transplantation AND multiple sclerosis anvendt. Søket i PubMed ga 241 treff, hvorav 2 var duplikater, totalt 239 artikler. Søk i Cochrane ga 4 treff, hvorav 1 var uidentifiserbar og de resterende 3 overlappet med PubMed-treff. Søket i SveMed+ ga 4 artikler, hvorav 2 overlappet med PubMed-treff. Sammendragene til alle artiklene (med noen få unntak der sammendrag eller artikkel var utilgjengelige) ble lest. På grunnlag av sammendragene ble det deretter foretatt en grovsortering, ved at artikler vurdert som tilstrekkelig relevante ble lest i sin helhet. De kliniske studiene som er blitt vektlagt med hensyn til å vurdere effekt er valgt ut på bakgrunn av visse faktorer, som i forløpet har sett ut til å være viktige. Disse faktorene er: Størrelse: 20 inkluderte pasienter ble ansett som et minimum. Oppfølgingstid: Minimum ett års median oppfølgingstid. Dato: Flere av publikasjonene rapporterer fra de samme kliniske studiene, men på ulike tidspunkt i oppfølgingen. I disse tilfellene har jeg valgt å fokusere på siste publikasjon, og når aktuelt har jeg kommentert utviklingen i løpet av studien. Studier som ikke inkluderte pasienter med RRMS i en forholdsvis lik andel som progressive pasienter, er ikke vurdert med tanke på en klinisk effekt på sykdomsaktivitet, men er diskutert i andre sammenhenger. Utenom de ovennevnte utvalgte studiene, er flere andre kliniske studier nevnt, for å belyse blant annet tendenser og historisk utvikling av studiedesign og behandlingsprosedyre, ulike effektresultater gjennom tidene, samt mulige mekanismer ved HSCT. Av oversiktsartikler ble kun de nyeste gjennomgått. For informasjon til kapittel 3.3 ble det gjort søk, siste gang 28.02.17, med søkeord stamcelletransplantasjon, MS og multippel sklerose i Google, Dagens Medisin og på MS-forbundets hjemmesider, og relevante artikler publisert fra og med 2015 ble valgt ut. 3. Resultater 3.1 HSCT som alternativ behandlingsform HSCT ble framsatt som mulig behandlingsalternativ etter at man så enkelttilfeller der behandlin med stamcelletransplantasjon hos kreftpasienter med samtidig autoimmun sykdom 7
ga en betydelig bedring også av sistnevnte sykdom (22, 23). Eksperimentelle studier på musemodeller med autoimmun sykdom har også bidratt til at man har ønsket å gjøre en klinisk utprøvning av HSCT (24). Behandlingen har de siste 20 årene blitt utprøvd ved en rekke autoimmune sykdommer, blant annet MS (25, 26). 3.1.1 Gjennomføring av HSCT De hematopoietiske stamcellene kan enten hentes direkte fra benmargen vha. benmargsaspirasjon, eller de kan mobiliseres fra benmargen ut i blod vha. en vekstfaktor for deretter å høstes perifert, noe som i dag er den mest anvendte metoden. Mobilisering av stamceller oppnås ved injeksjon av granulocytt-kolonistimulerende faktor (gcsf/filgrastim), som kombineres med injeksjon av cyklofosfamid (CY) og/eller steroider for å forhindre et oppbluss av MS-sykdommen som kan forekomme dersom G-CSF injiseres alene (27). Injeksjon av CY i forbindelse med mobiliseringen har for øvrig den gunstige effekten at antall modne leukocytter reduseres (27). Etter mobilisering hentes stamcellene ut ved leukaferese, en prosess der stamcellene skilles fra andre celler på bakgrunn av tetthet ved hjelp av sentrifugering (27). Da stamceller og modne immunceller imidlertid har noe overlappende tetthet, vil graftet med denne metoden ikke utelukkende bestå av stamceller (28). Det er mulig å rense graftet ytterligere ved hjelp av magnetisk seleksjon av CD34-positive celler, et overflateantigen som finnes på stamceller ex vivo lymfocyttdeplesjon. Imidlertid vil ikke graftet bli helt fritt for immunceller da CD34+ også uttrykkes på overflaten av andre progenitorceller og hvite blodceller (28). Graftet blir deretter kryopreservert (frosset) til pasienten har gjennomgått kondisjonering (27). Bortsett fra steroider, er det anbefalt at alle immunsuppressive, antimitotiske og immunmodulerende medikamenter seponeres i så god tid som mulig før mobilisering (29). Etter mobilisering og høsting av stamceller følger kondisjoneringsfasen, som innebærer infusjon av cellegift i den hensikt å eliminere modne immunceller (27). Cellegiften kan kombineres med infusjon med antitymocyttglobulin (ATG) (som regel fra kanin), som i praksis utgjør en in vivo lymfocyttdeplesjon (30). For kondisjoneringen benyttes ulike regimer, det vil si ulike typer og doseringer av cellegift. De ulike kondisjoneringsregimene inndeles gjerne etter myeloablativ evne, dvs i hvilken grad de evner å utslette de myeloide cellerekkene (29, 30): Høyintensitetsregimer: Høydose busulfan og «Total Body Irradiation (TBI)», sistnevnte er en form for strålebehandling. Mellomintensitetsregimer: BEAM (utgjøres av Melphalan, carmustin/bcnu, etoposid og Cytarabin (AraC)) med/uten ATG, eller høydose CY kombinert med ATG. Lavintensitetsregimer: Kun CY, kun melphalan eller fludarabin-baserte regimer. Etter kondisjonering foretas reinfusjon av stamcellegraftet, samt at det foregår tett oppfølging og støttebehandling i isolatperioden (31). 3.1.2 Mulige virkningmekanismer ved HSCT Hematopoietiske stamceller er celler som har evnen til å fornye seg selv og gi opphav til alle typer blodceller. De kjennetegnes av manglende celletypeassosierte overflatemarkører samt uttrykk av antigenet CD34 (32). Tanken bak autolog HSCT har i utgangspunktet vært at man ved hjelp av cellegift forsøker å eliminere de immuncellene som forårsaker sykdom, for deretter å gi pasientens egne stamceller tilbake i håp om at immunsystemet vil restartes uten tilstedeværelse av de autoreaktive cellene (33). 8
I behandlingen av blodkreft benyttes hovedsakelig allogen HSCT, der pasienten etter cellegiftbehandling får tilført stamceller høstet fra en donor. Her er det blant annet en graftversus-host (GVH)-mekanisme man utnytter, det vil si at donorcellene angriper pasientens gjenværende leukemiceller grunnet deres fremmedhet. I behandlingen av autoimmune sykdommer har imidlertid autolog HSCT hovedsakelig vært den utprøvde form da allogene stamceller har en betydelig høyere risiko for toksisitet og utvikling av graft-versus-hostdisease (GVHD), som er forbundet med en signifikant mortalitet og morbiditet (32). Potensielle ulemper med autolog HSCT er sjansen for at man tilbakefører autoreaktive celler, og videre at man ikke kan nyttiggjøre seg av GVH-effekten. Fullstendig reversering av den autoimmune tilstanden kan tenkes å være avhengig av en allogen graft-versus-autoimmuniteteffekt (32). Da det er autolog HSCT som omtales i denne oppgaven, vil all bruk av forkortelsen HSCT referere til den autologe formen, med mindre annet spesifiseres. Når det gjelder autolog HSCT, foreligger det fortsatt usikkerhet med hensyn til virkningsmekanismen. Er det eliminasjonen av de autoreaktive immuncellene, eller er det en reaktivering av immunsystemet og dets regulatoriske funksjoner som er hovedmekanismen? Eller er virkningen hovedsakelig et resultat av immunsuppresjon? Trolig spiller flere faktorer inn. Forskning har vist at det skjer ulike cellulære og genetiske endringer etter gjennomgått behandling med autolog HSCT som kan ha betydning for sykdomsforløpet. Muraro et al. har ved analyse av repertoaret av T-cellereseptorer vist at det foreligger større klonal diversitet etter behandling, samt at man ser en betydelig fornyelse av reseptorrepertoaret (34). Med andre ord foreligger det kvalitative immunologiske endringer. Ved å undersøke CD8+ og CD4+ T-celler hos MS-pasienter før og etter HSCT fant de Paula et al. at genekspresjonen til nydannede CD8+ T-celler to år etter HSCT sammenfalt med det som ble observert hos friske kontroller, altså en mulig normalisering av genekspresjonen (35). Lignende resultater er publisert av Arruda et al., som ved undersøkelse av T- og B-cellerekonstitusjon, mikro-rna og immunregulatorisk genekspresjon i løpet av to år etter behandling med HSCT fant en normalisering av mikro-rna og genekspresjon etter HSCT, som innebærer et forbedret immunregulatorisk nettverk og kan være viktig for effekten i en tidlig fase etter behandling (36). I en annen studie fant Muraro et al. likeledes at HSCT har en markant effekt på CD4+ og CD8+-repertoaret, og at pasienter som hadde dårlig klinisk respons på behandlingen hadde mindre variasjon i T-cellerepertoaret i løpet av rekonstitusjonsperioden (37). Et annet viktig funn er en signifikant reduksjon av Th1/17-responser (proinflammatoriske lymfocytter) etter HSCT (38, 39). Imidlertid så man at T-celler som er reaktive mot myelin fortsatt ble dannes etter HSCT (38). Angående spørsmålet om bruk av egne stamceller medfører fare for reinfusjon av autoimmune T-celler, har én studie undersøkt HSCT-graft mobilisert med C-GSF og CD34- selektert hos fire pasienter (40). Her så man ingen felles T-cellereseptorsekvenser i graftene og i prøver tatt før og etter HSCT, som indikerer begrenset overlevelseskapasitet hos T-celler i denne type graft og at sistnevnte trolig ikke utgjør noen avgjørende kilde til gjeninnføring av T-celler involvert i den autoimmune sykdommen. 3.2 Kliniske studier HSCT ble utprøvd på MS-pasienter for første gang i 1995, og etter dette har en rekke fase IIstudier fra ulike forskningsmiljøer verden over vært gjennomført (25, 41). I 1998 ble det i regi av European Society for Bone Marrow Transplantation (EBMT) holdt et konsensusmøte i Milano med deltagelse fra 16 europeiske, nord-amerikanske og sør-amerikanske land. 9
Nevrologer og hematologer utarbeidet sammen et sett anbefalinger for gjennomføringen av autolog HSCT ved autoimmune sykdommer (42), og i 2012 ble oppdaterte retningslinjer publisert (29). Utprøvingen av HSCT ved MS har nå pågått i nærmere 20 år med studier foretatt i blant annet USA, Canada, Italia, Hellas, Russland, Sverige, Tsjekkia, Danmark, Brasil og Kina. Fra små enkeltsenterstudier i startfasen har man nå fått større multisenterstudier. I 2012 rapporterte EBMT ved hjelp av sin database at 469 MS-pasienter var blitt behandlet med HSCT per juni 2011 (29). Til nå har det primært vært publisert rapporter etter prospektive fase 2 kohortstudier og enkeltkasusbeskrivelser samt at det er foretatt en liten randomisert kontrollert studie (RCT) (33). En gruppe prospektive kliniske fase II-studier som undersøker effekten av HSCT hos MS-pasienter, er vist i tabell 1. Den randomiserte kontrollerte studien er vist i tabell 2. 3.2.1 Hvilke pasientgrupper er inkludert? De første publiserte studiene er kjennetegnet av kun et knippe inkluderte pasienter samt at en stor andel av pasientene hadde progressiv MS og et allerede høyt funksjonstap. Man ser at antall inkluderte pasienter tiltar i løpet av de første årene, slik som i en studie fra 2002 med hele 85 MS-pasienter, der alle har progressiv MS (43). En gjennomgående tendens er overgangen fra hovedsakelig å behandle pasienter i progressiv fase, til hovedsakelig å behandle pasienter med RRMS/pasienter i en inflammatorisk fase (43-47). I tidlige studier var inklusjonskriterier utover MS-diagnosen nærmest fraværende, men har blitt mer definerte og omfattende med tiden. For alle studiene gjelder en generell eksklusjon av pasienter med betydelig komorbiditet. Andre hyppige inklusjonskriterier er alder 18 55/60 år, og terapisvikt på tross av medikamentell terapi med en økende progresjon av funksjonsnedsettelse, målt i EDSS. I de senere studiene er en MR-verifisert diagnose fordret og ofte også tilstedeværelse av MR-lesjoner, samt at et EDSS-intervall er definert; dog sees det variasjoner her. Noen studier har også et krav om en sykdomvarighet under et visst antall år, som hos Nash et al der grensen er på 15 år (45). Selv om flere av studiene oppgir definerte inklusjonskriterier, oppfylles de ofte ikke i praksis, da mange velger å inkludere pasienter på bakgrunn av såkalt barmhjertighetsbehandling (compassionate care). Dette innebærer at en gruppe pasienter inkluderes fordi de er så alvorlig syke/terapiresistente at det eneste gjenstående behandlingsalternativet er HSCT (48, 49). 3.2.2 Anvendte kondisjoneringsregimer I de tidligste behandlingsforsøkene og studiene som ble utført, ble ofte høyintensive myeloablative regimer benyttet (43, 50-53), men regimer med lavere intensitet ble også anvendt fra et tidlig tidspunkt (25, 54-56). Som vist i tabell 1 benyttes hovedsakelig de to ovennevnte mellomintensitetsregimene. BEAM-regimet sees anvendt i flertallet av studiene, som i de aller fleste tilfellene har en mortalitet på 0 %. Schevchenko et al. har i sin studie valgt et kondisjoneringsregime basert på BEAM, men med en lavere intensitet, dette for å redusere komplikasjoner og mortalitet ytterligere (57). På tross av høyere toksisitet ved høyintensitetsregimer, er det likevel eksempler på at busulfan blir benyttet, slik vi ser i studien til Atkins et al. der busulfan er kombinert med CY og ATG (58). ATG benyttes for in vivo lymfocyttdeplesjon i et flertall av studiene, mens ex vivo lymfocyttdeplesjon, altså CD34+seleksjon av graftet, sees i varierende grad. 10
Tabell 1. Prospektive, kliniske fase II-studier, som har undersøkt effekten av HSCT ved MS. Publikasjon n Oppfølging EDSS Alder Varighet Mobiliserin av sykdom g Nash et al. 24 5 år 4,5 37 år 4,9 år G-CSF + 2017 (45) steroider 24 RRMS Atkins et al. 2016 (58) Schevchenko et al. 2015 (57) Burt et al. 2015 (48) Burman et al. 2014 (49) Mancardi et al. 2012 (47) Krasulova et al. 2010 (59) 24 12 RRMS 12 SPMS 99 43 RRMS 35 SPMS 18 PPMS 3 PRMS 145 118 RRMS 27 SPMS 41 34 RRMS 7 pms 74 41 SPMS 33 RRMS 26 11 RRMS 6,7 år 5 34 år (24 45) 48,9 mnd. 3,5 34,6 år (8 54) 2 år 4,0 (3,0 5,5) 47,4 mnd. (snitt) 48,3 mnd. (0,8 126) 66 mnd. (11 132) 37 år (18 60) Ex vivo Kondisjonering In vivo LD TRM PFS RFS MRI-EFS DFS/EFS/NEDA LD (n) Ja BEAM ATG 0 % 91,3 % 86,9 % 86,3 % 69,2 % (5 år) 5,8 G-CSF + CY Ja Busulfan + CY ATG 4,2 % 100 % 100 % 69,6 % (3 år) 5 år (0,5 24) 61 mnd. (9 264) G-CSF + steroider 15 SPMS EDSS, alder og sykdomsvarighet er ved behandlingstidspunkt. Oppfølging, EDSS, alder og sykdomsvarighet er oppgitt i median-verdi dersom ikke annet er spesifisert. *BEAM-lignende lavintensitetsregimer. ** heste-atg. Ikke oppgitt antall pasienter som fikk dette. ***her defineres EFS kun basert på attakker og progresjon, MR-hendelser blir ikke nevnt. ****I denne studien fikk pasientene lavdose prednisolon (inntil 10 mg oral dose) under hele studieperioden. PFS/RFS/DFS/EFS/NEDA er estimert til oppfølgingstid eller (x) år. pms = progressiv MS. LD = lymfocyttdeplesjon. ATG = antitymocyttglobulin. TRM = transplantasjonsrelatert mortalitet. PFS = progression free survival. RFS = relapse free survival. DFS = disease free survival. EFS = event free survival. NEDA = no evidence of disease activity. Nei 11 "BM" (60)"mini- BEAM-like" (39)* G-CSF + CY Nei CY ATG (129) Alemtuzumab (22) 6 G-CSF + CY Nei BEAM (41), CY (7) 6,5 (3,5 9) 6 (2,5 7,5) 35,7 år (snitt) (16 53) 33 (19 44) 11,2 år (snitt) (1 28) 7 år (2 19) hatg** 0 % EFS 80 %*** 0 % 87 % (4 år) 80 % (4 år) ATG 0 % 87 % (5 år) G-CSF + CY Nei BEAM ATG 2,7 % 66 % (5 år) G-CSF + CY Ja (13) BEAM**** ATG (15) 0 % 29,2 % (7 år) 85 % (5 år) 68 % (4 år) 68 % (5 år)
Tabell 2. En randomisert kontrollert studie som sammenliknet effekten av HSCT med effekten av mitoksantron ved MS. Studie n Oppfølging EDSS Alder Varighet av sykdom Intervensjon Kontroll Median antall nye T2-lesjoner 1 nye Gd+lesjoner Mancardi et al. 2015 (33) 21 MTX = mitoksantrone 7 RRMS 6 SPMS 7 SPMS (attakker) 1 RPMS 4 år 6,5 (3,5-9) 36 år (22-46) 10,5 (5-20) BEAM + ATG (9) MTX (12) HSCT 2,5 (0-8) MTX 8 (2-34) RR = 0,21 HSCT 0 % MTX 56 % Sistnevnte er blitt anvendt i mindre grad etter at EBMT i 2006 rapporterte en assosiasjon mellom økt mortalitet og double purging, det vil si både ex- og in vivo lymfocyttdeplesjon. 3.2.3 Effekt på sykdomsaktivitet De kliniske studiene har definert noe varierende primære og sekundære utfallsmål, og utfallsmålene som anvendes er ikke fullstendig standardiserte. Det er riktignok visse utfallsmål som benyttes stadig hyppigere, og man ser en økende grad av sammenlignbarhet mellom studiene. Med hensyn til klinisk effekt er det en håndfull effektmål som sees brukt i mange av studiene, forholdsvis ofte som primære utfallsmål: Progresjonsfri overlevelse (progression free survival (PFS)) beskriver andel av pasienter uten sykdomsprogresjon målt ved EDSS. Attakkfri overlevelse (relapse free survival (RFS)) beskriver andel pasienter uten forekomst av MS-attakk. MR-hendelsesfri overlevelse (MRI event-free survival (MRI-EFS)) beskriver andel pasienter uten nye demyeliniserende forandringer på MR. Disse tre ovennevnte effektmålene (PFS, RFS og MRI-EFS) utgjør tilsammen sykdomsfri overlevelse (disease free survival (DFS)) (60). alternativt til DFS sees effektmålet hendelsesfri overlevelse (event free survival (EFS)), der død er inkludert som hendelse, i tillegg til nye MR-lesjoner, progresjon og attakker (45). NEDA (no evidence of disease activity) defineres som ingen nye T2- eller Gd+lesjoner på MR, ingen kliniske tilbakefall/attakker og ingen sykdomsprogresjon, og kan altså sammenlignes med DFS og EFS (45). Progresjon av sykdom er for det meste definert som EDSS-økning på 1 poeng dersom EDSS er lav og 0,5 poeng dersom EDSS er noe høyere. Eksempelvis definerer Mancardi et al. progresjon som økning med 1 ved EDSS < 5,5 eller økning med 0,5 ved EDSS 5,5 6,5, mens Nash et al. definerer det som økning på 1 ved EDSS 3.0-3.5 eller på 0.5 ved EDSS 4.0 5.5 med varighet av progresjon 4 uker (33, 45). Tabell 1 viser de estimerte effektmålene som det er redegjort for, for de studier der disse verdiene er oppgitt. Både RFS og MRI-EFS ligger her mellom ca. 85 og 100 %, mens PFS er av større variasjon, fra 29 til 91 %. Der DFS/EFS/NEDA er oppgitt varierer denne verdien mellom 68 og 80 %. I de fleste studier har man i tillegg notert en eventuell bedring i EDSS- 12
skår. Schevchenko et al. valgte i sin studie med 99 pasienter å se på langstidsresultater hos pasienter som hadde hatt en minimums oppfølgingstid på 3 år post-hsct og i løpet av denne tiden ikke hadde progrediert (57). 64 pasienter fikk en median oppfølging på 5 år der 47 % utviste en bedring/reduksjon i EDSS på minst 0,5 poeng, 45 % var EDSS-stabile. Det ble ikke sett noen nye/økende MR-lesjoner hos pasientene uten progresjon. Mancardi et al. fant at 46 % av pasientene som fikk oppfølging > 1 år hadde varig reduksjon i EDSS, verifisert etter 6 og 12 måneder. Her så man som nevnt forskjell hos RRMS- og SPMS-pasienter, samt forskjell mellom pasienter over versus under 40 år og mellom pasienter med pre-hsctsykdomsvarighet over versus under 5 år. Burt et al. fant en signifikant forbedring av EDSS fra en median på 4 til en median på 2,5 hos 36 pasienter etter 4 år, og en reduksjon på 1 poeng hos 23 pasienter etter 4 år (48). Burman et al. så i sin studie at bedringen i EDSS-skår i hovedsak skjer i løpet av det første året etter HSCT samt noe i det andre året. Forfatterne foreslår derfor at tilhelingsprossessen etter en episode med inflammatorisk aktivitet tar omkring to år (49). Atkins et al. observerte en vedvarende bedring i EDSS hos 35 % av pasientene (58). I 2015 kom den første og så langt eneste avsluttede randomiserte fase II-studien hvis hensikt var å teste effekt av HSCT versus eksiterende medikamentell behandling hos MS-pasienter (tabell 2) (33). 21 pasienter (både RRMS og SPMS) ble randomisert til HSCT (n=9) med BEAM + ATG som kondisjoneringsregime eller behandling med mitoksantrone (MTX) (n=12) 20 mg/måned i 6 måneder. Begge grupper fikk en oppfølging på fire år. Inklusjonskriterier var dokumentert økt EDSS siste år, på tross av konvensjonell terapi og 1 Gd+-lesjoner. Primært utfallsmål var totalt antall nye T2-lesjoner i løpet av 4 påfølgende år, som man fant signifikant redusert med 79 % sammenlignet med MTX (RR 0,21; 95 % konfidensintervall 0,10 0,48). Man observerte at HSCT ga en signifikant reduksjon av Gd+lesjoner (RR 0,19; 95 % konfidensintervall 0,09 0,41), der ingen av de HSCT-behandlede pasientene hadde nye lesjoner i løpet av 4 år. HSCT ga også en signifikant reduksjon i årlig attakkrate, men det ble ikke sett noen forskjell i EDSS-forandring sammenlignet med MTX. En rekke studier har undersøkt mulige assosiasjoner mellom pasientegenskaper og utfall, spesielt omfatter dette egenskaper som type MS-diagnose og grad av inflammatorisk aktivitet. Eksempelvis fant Burman et al. ingen signifikant assosiasjon mellom utfall og type diagnose, men så at tilstedeværelse av Gd+-lesjoner før HSCT var signifikant assosiert med et bedre utfall, der man hadde en 5 års DFS på 79 % versus 46 % hos pasientene uten slike lesjoner (49). Mancardi et al. fant signifikant forskjell i 5 års PFS ved sammenligning av pasienter med og uten Gd+-lesjoner ved studiestart, på henholdsvis 87 % og 46 % (47). De fant ingen signifikant forskjell mellom diagnosegruppene RRMS og SPMS-gruppene med hensyn på PFS; en signifikant forskjell i diagnosegruppene var derimot til stede med hensyn til bedring i EDSS-skår. Schevchenko et al. fant en ikke-signifikant forskjell i EFS hos RRMS-pasientene versus hos de progressive pasientene på henholdsvis på 83,3 % og 75,5 % (57). I den randomiserte studien så man heller ingen signifikante forskjeller i utfall ved korreksjon for RRMS versus progressiv sykdom (33). I en av studiene der flertallet av pasientene har progressiv MS, fant Fassas et al. en forskjell i PFS etter 15 år på 25 % totalt versus 44 % hos pasientene som hadde aktive MR-lesjoner ved studiestart (61). Krasulova et al. fant i sin studie at sykdomsvarighet < 5 år og alder < 35 år, i tillegg til diagnosen RRMS, var faktorer forbundet med bedre utfall (59). Burt et al. fant en signifikant forbedret EDSS skår ( 1) ikke bare hos pasientene med RRMS, men hos de med sykdomsvarighet 10 år, og hos pasienter uten persisterende feber under HSCT (definert som feber ved 3 målinger tatt med min. 4 timers mellomrom, ila. 24 t) (48). 13
I en gruppe studier har og undersøkt endring i livskvalitet etter behandling med HSCT. Nash et al. fant ved bruk av MSIS-skjema en signifikant bedring i løpet av de første 3 årene post- HSCT, men i løpet av de neste to år så man deretter ingen signifikant bedring i livskvalitet (45). Burt et al. fant ved bruk av skåringsskjema SF-36-spørreskjema lignende resultater med bedring etter 4 år, men ingen videre bedring etter 5 år (48). Shevschenko et al. målte også endring i livskvalitet hos 49 pasienter ved hjelp av SF-36 og observerte en signifikant bedring, størst hos gruppen av RRMS-pasienter (49). 3.2.4 Bivirkninger og transplantasjonsrelatert mortalitet (TRM) Det sees en rekke tidlige bivirkninger i forbindelse med behandling med cellegift. Slike bivirkninger er godt kjent, siden tilsvarende kjemoterapeutika i lang tid har blitt benyttet ved behandling av maligne tilstander. Ifølge en nylig publisert oversiktsartikkel forekommer tidlige (innen 100 dager) bivirkninger hos over 50 % av pasientene og inkluderer nøytropen feber, infeksjoner, levertoksisitet, mukositt (magesmerter, kvalme, diaré, nedsatt matlyst) og reaktivering av varicella zoster-virus (VZV) (62). Samme oversikt rapporterer at det av infeksjoner først og fremst sees urinveis- og luftveisinfeksjoner og at ca. 10 30 % av infeksjonene utvikler seg til sepsis (62). Dette samstemmer godt med det som er observert i gjennomgåtte studier. Andre tidlige bivirkninger som også observeres er blant annet reaktivering av CMV og EBV, anemi, trombocytopeni, leukopeni, alopeci, fatigue, epistaksis, og allergiske reaksjoner. Mancardi et al. hadde både i kohorten og i den randomiserte studien tidlige bivirkninger hos omkring 80 % av pasientene (33, 47). Lignende hadde Nash et al. tidlige bivirkninger hos 80 % av pasientene i løpet av de første 29 dagene post-hsct. Også hos Schevchenko et al. rapporteres det i 2012 om cytopeni-relaterte bivirkninger hos 80 til 100 % (63). Senere bivirkninger og komplikasjoner er derimot mer varierende og mindre forutsigbare. I de gjennomgåtte kliniske studiene er det sett tilfeller av sekundære autoimmune tilstander som tyreoiditt, hypo- og hypertyreoidisme, idiopatisk trombocytopen purpura (ITP) og ervervet antifaktor VIII-inhibitor. I studien til Atkins et al. ble det sett hypo- og hypertyreose samt immun trombocytopeni hos tilsammen seks pasienter (26 %) (58). Alemtuzumab (som alternativ til in vivo T-celleeliminasjon) ble i en studie observert å være signifikant assosiert med høyere forekomst av sekundære autoimmune tilstander i form av ITP og hypo- /hypertyreoidisme sammenlignet med bruk av ATG (48). Det er imidlertid kjent at behandling av MS med alemtuzumab er assosiert med utvikling av visse sekundære autoimmune lidelser (64). Som vist i tabell 1 ligger TRM i flertallet av studiene på 0 %. Imidlertid sees det fortsatt dødsfall som man har grunn til å tro at skyldes HSCT. I studien til Atkins et al. hadde man ett transplantasjonsrelatert dødsfall som trolig var komplikasjon til busulfan-regimet (58) og hos Mancardi et al. var det to dødsfall der det ene skyldtes sviktende gjenoppbygging av immunsystemet med påfølgende opportunistisk infeksjon, mens det andre skyldtes en ikkeinfeksiøs encefalopati (47). I 2010 rapporterte EBMT en TRM på 2 %, der infeksjon var den viktigste årsaken (65). De så også at TRM var lavest i studiene gjennomført ved sentre med mest erfaring. 3.3 Erfaringer fra Norge Behandling med HSCT i Norge har foregått i ca. 10 år, dog i lav skala. Pasienter som 14
vurderes som mulige kandidater for HSCT henvises til nevrologisk avdeling ved Haukeland Universitetssykehus. Nevrologisk avdeling vurderer indikasjonen, mens behandlingen utføres av hematologisk avdeling. Det er i denne forbindelse blitt utviklet følgende indikasjonskriterier for henvisning av pasienter til HSCT i Norge (66): Sikker RRMS med dokumentert alvorlige funksjonsutfall ved flere attakker, samt: A. Attakker under behandling med immunmodulerende medikamenter etter gjeldende retningslinjer: 2 attakker siste år. B. Tydelig bedring ved attakkbehandling av minst ett tidligere attakk de siste 6 måneder. C. EDSS 6,5 (hvis ikke pågående attakk ved henvisningen) D. Sykdomsvarighet < 6 år fra diagnosetidspunktet, og alder < 45. Relativt kriterium, som må vektes opp mot dokumentert grad av inflammatorisk sykdomsaktivitet under immunmodulerende behandling siste år. E. Inflammatorisk sykdomsaktivitet ved MR-undersøkelse: Kontrastladende lesjon og/eller nye T2-lesjoner ved 2 påfølgende MR-undersøkelser siste år. I 2015 kom Kunnskapssenteret med en metodevurdering av HSCT etter forespørsel fra Bestillerforum RHF, der studier publisert frem til februar 2015 ble vurdert. I denne rapporten konkluderte man med at kvaliteten på dokumentasjonen om bla. effekt og dødelighet ved HSCT er for lav og at godt kontrollerte randomiserte studier er nødvendig for å dokumentere en eventuell effekt (67). Rapporten estimerte ytterligere en dødelighet på opp til 2 %, noe som i følge Lars Bø sannsynligvis ikke gjelder for behandlingen ved Haukeland eller andre sentre der regime med lav intensitet benyttes, og at denne er overestimert grunnet tidligere studiers bruk av høyintensitetsregimer (68). På tross av rapportens konklusjoner valgte Beslutningsforum mars 2016 at alle pasienter som er aktuelle kandidater for HSCT kan innlemmes i en vitenskapelig studie (69). Til nå er 20 MS-pasienter blitt behandlet med HSCT i Norge (70). De siste årene har man sett en stor etterspørsel etter HSCT-behandling blant norske MS-pasienter (71). Det har samtidig vært en stor offentlig debatt med deltagelse fra fagmiljøet og pasientene. Eksempelvis uttalte lege og MS-pasient Sigbjørn Rogne i 2014 at det på bakgrunn av de studieresultatene man har, både er uetisk å skulle sette i gang en randomisert kontrollert studie og å ikke tilby flere MS-pasienter i Norge behandling, samtidig som det hevdes at kriteriene for behandling er for strenge (72). Svaret fra fagmiljøet var at en betydelig usikkerhet rundt resultatene, på tross av at de ser lovende ut, gjør at man ikke kan vite om HSCT er mer effektivt eller sikrere enn etablert behandling (73). Grunnet det begrensede behandlingstilbudet i Norge, har mange MSpasienter valgt å selv betale for å få utført HSCT i utlandet. MS-forbundet meldte i sin 2016- rapport at dette nå gjelder over 100 norske pasienter (70). Dette har skapt mye medieoppmerksomhet, da behandlingen er svært dyr og i mange av tilfellene har den rammet pasientens personlige økonomi kraftig (74-76). At pasienter drar til utlandet ansees som problematisk av fagmiljøet, da behandlingen ikke har god nok dokumentasjon og pasientene utsettes for en ikke ubetydelig risiko, samt at behandlingen i mange tilfeller utføres ved private institusjoner som kan ha kommersielle interesser (77). Det er dessuten oppstått uenighet om hvorvidt disse pasientene skal følges opp videre av helsevesenet i Norge, spesielt etter at pasienter behandlet med HSCT i Mexico ble forespeilet etterbehandling med rituximab, som ikke er godkjent for dette formålet i Norge (78, 79). Det er også blitt hevdet at pasientene i tillegg får urealistiske forventinger til resultatene av behandlingen og at de som opplever kraftige bivirkninger eller dårlig effekt av behandlingen ofte ikke tør å snakke høyt om dette (80). 15
Stig Wergeland, nevrolog og postdoktor ved Kompetansetjenesten for MS, er i ferd med å gjennomføre en spørreskjemaundersøkelse blant pasienter som har blitt behandlet med HSCT i utlandet, med mål om økt kunnskap om antallet som velger behandlingen og hva som kjennetegner disse pasientene (70). Han planlegger også å gjennomføre ytterligere en spørreundersøkelse som registrerer eventuelle langtidseffekter hos disse pasientene. Program for klinisk behandlingsforskning (utlyses av regionale helseforetakene) har nylig innvilget 20 millioner kroner til en planlagt randomisert kontrollert studie (RCT) med studienavn RAM-MS (Randomiced Autologous Hematopoietic stem cell transplantation vs. Alemtuzumab for patients with relapsing remitting Multiple Sclerosis) (81). Studien skal inkludere data fra universitetssykehus i Norge, Sverige, Danmark og Nederland, der ca. 100 pasienter skal randomiseres til behandling med enten HSCT eller alemtuzumab (81). Oppfølging vil skje over minst 2 år og primært utfallsmål vil være NEDA (70). 4. Diskusjon I denne oppgaven har jeg redegjort for HSCT som behandlingsform ved MS og gjennomgått det som er publisert om effekt og sikkerhet av behandlingen. Jeg har også redegjort for norske erfaringer og belyst debatten som pågår i norsk offentlighet. Det har vært utfordrende å vurdere informasjonen som finnes om effekt og sikkerhet av behandlingen. For det første er den vitenskapelige kvaliteten av studiene svært varierende. De fleste studiene har ingen kontrollgruppe, antall inkluderte pasienter er ofte lavt, og de som inkluderes er i ulike stadier av sykdommen. Den andre utfordringen er heterogeniteten blant studiene med hensyn til antall pasienter, mobiliserings- og kondisjoneringsregimer, utfallsmål og oppfølgingstid. Dermed må sammenligning av resultater gjøres med stort forbehold, og informasjon om effekt må vurderes kritisk. Randomiserte, kontrollerte studier har lenge vært etterlyst og ønsket av forskningsmiljøene, men å få i gang slike studier har av flere grunner vært utfordrende. Behandling med HSCT er kostbart og vil nødvendigvis måtte bli finansiert av offentlige eller andre ikke-kommersielle aktører. Det oppstår også vanskelige etiske spørsmål rundt det å randomisere pasienter med alvorlig MS-sykdom til en kontrollgruppe, dersom de tidligere har hatt manglende effekt av sykdomsmodulerende medikamenter. Hvilket medikament kontrollgruppen skal få er heller ikke opplagt. En multisenter fase III randomisert kontrollert studie er påbegynt per dags dato ( MIST-studien, ClinicalTrials.gov Identifier NCT00273364). I denne studien sammenlignes HSCT med en gruppe godkjente sykdomsmodulerende medikamenter. Oppfølgingstiden er på 5 år, og studien er planlagt avsluttet i slutten av 2017. 4.1 Pasientutvalg Da motivasjonen for å utprøve HSCT i stor grad var forankret i manglende tilgjengelig behandling for pasienter med progressive og aggressive former for MS, var det naturlig å inkludere pasienter med slike forløp i de første studiene (25, 82). Inklusjonskriteriene i de senere studiene reflekterer den ervervede kunnskapen om gunstige predikatorer. Kriteriene er med tiden dermed blitt mer avgrensende, med fokus på å behandle pasienter med kort sykdomsforløp, lav EDSS-skår, lav alder og inflammatorisk MR-aktivitet. I EMBTs oppdaterte retningslinjer fra 2012 står det tilsvarende at de ideelle målpasientene for HSCT er MS-pasienter i en attakkpreget fase (RRMS) med høy inflammatorisk aktivitet vist 16
både klinisk og ved MR (Gd+-lesjoner og/eller nye T2-lesjoner i to påfølgende undersøkelser), og som har rask progresjon til tross for en eller flere linjer med godkjente sykdomsmodulerende medikamenter (29). I tillegg kan pasienter med malign MS/Marburg type (en svært aggressiv MS-form) med utvikling av alvorlig funksjonsnedsettelse i løpet av forutgående år også være aktuelle kandidater; SPMS-pasienter bør kun vurderes ved en fortsatt pågående inflammatorisk aktivitet og vedvarende og klinisk signifikant utvikling av funksjonsnedsettelse i løpet av forutgående år. Som tidligere nevnt, er det imidlertid i flere studier inkludert pasienter på barmhjertighetsbasis, som hos Burt et al. hvor hele 96 pasienter ikke tilfredsstilte alle inklusjonskriteriene, og hos Burman et al. hvor omkring halvparten av pasientene (n=41) heller ikke oppfylte alle kriterier. Dersom fremtidig studieresultater skal være pålitelige, bør inklusjon av en strengere definert pasientgruppe etterstrebes. 4.2 Kondisjoneringsregimer Et sentralt spørsmål er hvilket kondisjoneringsregime som er best egnet. Høyintensitetsregimer er assosiert med høyere forekomst av alvorlige komplikasjoner (spesielt nevrotoksisitet) og TRM (27, 83). Regimer som busulfan og TBI er forbundet med økt risiko for infeksjoner, sen leukemi, myelodysplasi, solide tumores og venookklusiv leversykdom (84). Spesielt har man gått bort fra høyintensitetsregimet TBI da det er blitt observert dårligere progresjonsfri overlevelse hos SPMS-pasienter sammenlignet med studier med mellomintensitetsregimer (44, 85, 86). Ser man imidlertid på studien til Atkins et al. der busulfan ble benyttet, skiller denne seg ut med en tilsynelatende fullstendig undertrykking av inflammasjon der 5 års RFS og MRI-EFS er på 100 % (58). I en liten studie med bruk av busulfan hos 5 pasienter så man alvorlige infeksiøse komplikasjoner hos 3 pasienter med ett dødsfall etter 22 dager, nok et dødsfall etter 19 måneder (53). Atkins et al. hadde i sin studie med 24 pasienter ett dødsfall forårsaket av leversinusokklusjon og Klebsiella-sepsis der kondisjoneringsregime bestod av busulfan og CY (58). Historisk ser man en nærmest komplett overgang fra regimer med høy intensitet til regimer med mellom- eller lav intensitet. I 2012 endret EBMT sine anbefalinger; fra tidligere å ha anbefalt høydoseregimer CY + TBI, CY + busulphan eller BEAM alene (42), anbefaler de nå mellomintensitetsregimet BEAM-ATG, eller eventuelt CY + ATG eller alemtuzumab (29). EBMT rapporterte i 2006 at kondisjonering med busulfan er forbundet med en signifikant økt TRM (41), mens de i 2010 ikke kunne rapportere noen signifikant assosiasjon mellom intensitet av regime og TRM (65). Dersom mellomintensitetsregimene likevel er veien å gå, gjenstår fortsatt spørsmålet om hvilket av de to som egner seg best. BEAM-regimet består av cellegifttyper typisk brukt i kreftbehandling, mens CY-ATG virker mer spesifikt ablativt på lymfocytter enn stamceller og brukes allerede i behandling av autoimmune sykdommer (84). Ved autoimmune sykdommer er målet lymfocyttdeplesjon for å kunne fjerne et dysfunksjonelt cellerepertoar, i motsetning til ved maligne sykdommer hvor formålet ofte er å gi benmargsutryddende behandling. Det stilles med dette spørsmål ved om en slik myeloablasjon er nødvendig og om man ikke oppnår den immunsuppresjonen man behøver med CY-ATG (84). Hva som blir en minimumsrisiko for komplikasjoner og død for å oppnå optimal effekt vet vi altså ikke foreløpig, men et viktig spørsmål er hvor stor risiko vi kan tillate oss å ha. Tatt i betraktning den kraftige reduksjonen man har sett i TRM med overgangen til 17