Infertilitet Hvilke muligheter og utfordringer har vi? Ritsa Storeng, dr. philos., Seniorforsker Nasjonalt kompetansetjeneste for kvinnehelse Kvinne- og barneklinikken Oslo universitetssykehus HF, Rikshospitalet 22. Mars 2012
Infertilitet Infertilitet - definisjon Årsaker til infertilitet Kvinner Menn Behandlingsmuligheter i Norge ART AIH IVF ICSI / TESA/PESA Lovgivning Behandlingssentre i Norge Resultater
Infertilitet 1 år med ubeskyttet samleie uten å oppnå graviditet 10-15% av alle par som prøver Årsaker Kvinne 50% Mann 30% Kvinne og mann - 20%
Hypothalmic-pituitary-ovarian axis 1.Fra hypothalamus produseres det gonadotropin frigjørende hormon (GnRH) 2.GnRH stimulerer hypofysen til å skille ut gonadotropinene: Follikkel stimulerende hormon (FSH) Luteiniserende hormon (LH). FSH og LH 1. Induserer folliklene til å modnes 2. Stimulerer eggstokkene til å øke østrogenproduksjonen som regulerer utskillelse av FSH & LH fra hypofysen 3. An økning eller surge i LH induserer den endelige modningen av egget 4.fremkaller eggløsning. Etter eggløsningen omdannes den tomme follikkelen til det gule legemet (Corpus luteum) som produserer progesteron som sammen med østrogen bygger opp endometriet hvor et befruktet egg skal kunne feste seg.
Infertilitets årsaker hos kvinnen A. kvinnens alder Amenoré WHO1 PCOS B C Tubar faktor infeksjon POF Refertilisering Uforklarlig E D Endometriose Endometrielignende vev utenfor livmoren som induserer en kronisk inflammasjon
ALDER Den viktigste enkeltfaktoren i Kvinnelig infertilitet
Follikkelantallets betydning for fruktbarheten Antall follikler Optimal fruktbarhet Redusert fruktbarhet Fødsel Slutt på den fruktbare perioden ca. 400.000 follikler ca. 1000 / ovulasjon ca. 400 ovulasjoner Uregelmessig syklus Fosterlivet Alder - år Menopause
Oogenese Figuren viser endringer i antall kimceller el. oogonier i ovariet. Toppen, omtrent 7 millioner celler, inntreffer i fosterfasen, og antallet synker deretter på grunn av apoptose. Når puberteten nås, er det bare omtrent 400,000. Av disse vil bare omtrent 10 prosent frigjøres ved eggløsningen i løpet av den reproduktive perioden.
Effekten av kvinnens alder på fødselsraten per Embryo Transfer Effect of a Woman's Age on the Rate of Live Births per IVF Embryo Transfer. Van VoorhisBJ. N Endl J Med 2007;356:379-386
Aneuploidier relatert til kvinnens alder 27-30 år aneuploide 32 år normale 19 46
Infertilitets årsaker hos mannen Den viktigste årsak til infertilitet hos mannen er manglende evne til å producere nok normale sædceller. Azoospermi - komplett mangel på sædceller i sæden & Oligozoospermi - produksjon av for få sædceller Mannlig infertilitet Infertilitet Rundt 7% av alle menn Normal sædanalyse ingen garanti for fertilitet Redusert kvalitet utelukker ikke graviditet
Normozoospermi - normal sædprøve Aspermi - ingen sæd Azoospermi - ingen sædceller Oligozoospermi - redusert antall sædceller Astenozoospermi - nedsatt motilitet Teratozoospermi - unormale sædceller Oligoastenoteratozoospermi - (OATS)
Oligozoospermi: Redusert antall sædceller Endokrine problemer unormal utvikling av testiklene pga. utilstrekkelig utsillelse av gonadotropin hormoner fra hypofysen Kromosomanomalier Bivirkninger av medisinsk behandling Salazopyrin Anabole steroider Kjemoterapi oligospermi Feber Infeksjon (kusma) Miljømessige faktorer (røyking, fedme, alkohol, pestisider osv.) Forstyrrelser i sammensmeltingen mellom sædcelle og egg Feil på overflaten av egg og/eller sædcelle / antistoffer mot sædceller Anatomiske årsak Retrograd ejakulasjon, årebrokk, testikkelkreft, ikke nedsynkne testikler, impotens
Azoospermi: Ingen sædceller Azoospermi er mangel på spermatozoa (sædceller) i sæden eller manglende dannelse av spermatozoa. Tilstanden kan oppstå som følge av: primært testikkelsvikt pga genetiske defekter, ikke nedsunkne testikler, fysisk skade av testiklene obstruksjon pga betennelse i bitestiklene (epididymitis) som fører til blokkering av sædlederne slik at sæden inneholder ingen spermier agenesi av sædledere (Cystisk fibrose, genetisk betinget) tidligere vasektomi (stigende årsak til azoospermi i vestlige land og i land som India hvor vasektomi er en populær prevansjonsmetode) Infertilitet
Infertilitet 14% oppnår ikke graviditet innen ønsket tid Av disse vil 50 % bli spontant gravide 50 % er subfertile og har nytte av behandling med assistert befruktning 4-5 % forblir barnløse
Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi m.m. (bioteknologiloven) 1987 (sist endret i 2008) Regulerer Assistert befruktning (ART) lovdata.no
Assistert befruktning er et behandlingstilbud for å avhjelpe kvinnelig og mannlig infertilitet. Tilbudet faller utenfor den definisjonen av nødvendig helsehjelp som fremgår av pasientrettighetsloven og prioriteringsforskriften
1-1. Lovens formål Formålet med denne loven er å sikre at medisinsk bruk av bioteknologi utnyttes til beste for mennesker i et samfunn der det er plass til alle. Dette skal skje i samsvar med prinsipper om respekt for menneskeverd, menneskelige rettigheter og personlig integritet og uten diskriminering på grunnlag av arveanlegg basert på de etiske normer nedfelt i vår vestlige kulturarv.
1-2 Lovens virkeområde Loven gjelder medisinsk bruk av bioteknologi på mennesker m.m. og omfatter assistert befruktning, forskning på befruktede egg og kloning, fosterdiagnostikk, genetiske undersøkelser av fødte og genterapi m.m. Loven gjelder ikke for forskning som ikke har diagnostiske eller behandlingsmessige konsekvenser for deltakeren eller hvor opplysninger om den enkelte ikke kan føres tilbake til vedkommende.
2-1 Definisjoner I denne lov forstås med: a) assistert befruktning: inseminasjon og befruktning utenfor kroppen b) inseminasjon: innføring av sæd i kvinnen på annen måte enn ved samleie c) befruktning utenfor kroppen: befruktning av egg utenfor kvinnens kropp
2-2. Krav til samlivsform Assistert befruktning kan bare utføres på kvinne som er gift eller som er samboer i ekteskapsliknende forhold. Gjelder for lesbiske par ( 1.1.2009)
2-6 Avgjørelse om behandling Beslutning om å foreta behandling med sikte på assistert befruktning treffes av lege. Avgjørelsen skal bygge på medisinske og psykososiale vurderinger av paret. Det skal legges vekt på parets omsorgsevne og hensynet til barnets beste. Legen kan innhente den informasjon som er nødvendig for å foreta en helhetsvurdering av paret.
Mer enn 4 millioner barn er født i hele verden ved hjelp av ART Rundt 2,9 % av alle nyfødte i Norge (1850 barn i 2010)
Assistert befruktning- milepæler 1978 - Første test tube baby eller prøverørsbarn 1982 Test tube tvillinger 1983 Første fødsel etter frysing/tining av embryo 1984 - Første norske prøverørsbarn 1985 - Surrogatibarn 1992 - Første barn født etter ICSI 1995 - Først donorbarn (donorsædcelle & donoregg) 1996 - Første norske ICSI-barn 1997 - Første fødsel etter frysing/tining/ivf av egg 1999 - Kromosomscreening 2004 - Første barn født etter ovarialvev frysing (Belgia) 2010 - Nobelpris i medisin tildelt Bob Edwards
Ovarie ultralyd Ultralyd laparoscopy Laparoskopi
IVF hovedprinsipper The Process of IVF. Hormonstimulering Egguthenting Kontrollert ovarial hyperstimulering med hormoner (COH) & Sædprøvepreparering Ultralyd monitorering Av follikkelutviklingen & ovulasjonsinduksjon IVF eller ICSI Embryo dyrking Embryo transfer Van Voorhis BJ. N Engl J Med 2007;356:379-386 22.3 2012 Ritsa Storeng
Hormonstimulering Kontrollert ovariell hyperstimulering (COH) Antiøstrogener Klomifencitrat (Pergotime, Clomivid) Øker sekresjon av endogene gonadotropiner & brukes til å stimulere eggløsningen hos anovulatoriske kvinner FSH Recombinant FSH (Puregon, Gonal-F, Menopur) i kombinasjon med GnRH analog - agonist el. antagonist (buserelin, nafarelin, cetrorelix, ganirelix) LH eller hcg (recombinant LH, Pregnyl, Ovitrelle)
Nedregulering av ovarialfunksjonen med GnRH-agonist Ovarialstimulering med FSH - eggløsningsinduksjon med hcg Lang protokoll FSH = Follikkelstimulerende hormon hcg = Human chorionic gonadotropin OPU = Oocytt "pick-up ET = Embryotransfer ca 5-6 uker Dag 1 2 10 14 GnRH-agonist Daglig FSH-injekjsoner Nedregulering 2-3 uker Menstruasjon hcg OPU ET (LH & Estradiol inhiberes) 22.3 2012 UL Ritsa bilde Storeng av eggstokk stimulert for IVF
Intrauterin inseminasjon (IUI) Kvinnen må ha normale tuber Mannen må ha normal sædprøve Naturlig syklus eller behandling med gonadotropinhormoner (FSH eller klomifen (Pergotime) for å stimulere modning av 1-2 follikler Monitorering av follikkelutviklingen med ultralyd: 1 follikkel >1 follikkel NB!! Ovulasjonsinduksjon med hcg Intrauterin inseminasjon på ovulasjonsdagen med preparert sædprøve Risiko for flerlinger Avbryte forsøket? IVF
Egguthenting ved folikkelaspirasjon Follikkelvæske
Follikkelvæske egg Modent egg 100 m Oocyte cumulus complex
Sædpreparering Swim-up 0,5 ml. sæd deponeres under medium swim-up 0,5ml av toppfasen som inneholder de levende sædcellene pipetteres av Sentrifugeres prøven analyseres i et Computer Assisted Sperm Analysis (CASA) apparat
Inseminasjon av egget med sædceller: IVF (in vitro fertilisering) Ca. 100.000 sædceller tilsettes hvert egg + +
Inseminasjon av egget med ICSI Intra cytoplasmic sperm injection Sædcellekilden ved ICSI Ejakulat PESA Percutaneous epididymal sperm aspiration (obstruktiv azoospermi) TESA Testicular sperm aspiration (ikke-obstruktiv azoospermi) DONOR sædceller Befruktet egg 16-18 timer etter inseminasjonen ved IVF eller ICSI
Celledeling i det befruktede egget Embryo Dag 2 Dag 3 Dag 4 Dag 5
Embryotransfer Embryotransfer av 1 eller 2 embryo utføres som regel på dag 2 etter egguthenting Valg av embryo baseres på embryoets : morfologi & celledelingshastighet Embryo (-ene) transfereres til uterus. NB! eset elektive single embryo transfer DET dobbelt embryo transfer (Høy tvillingrate-risiko)* Progesteron (lutealfasestøtte) *Lawlor & Nelson www.thelancet.com, vol 379, 2012, 521 *Romundstad, www.thelancet.com, vol 379, 2012, 497-8
Frysing og lagring av overtallige befruktede egg Nedkjøling (0,3 o C/min) Lagring i flytende nitrogen (- 196 o C) 5 år (Bioteknologiloven) Tining Embryotransfer
Preimplantasjons genetisk diagnostikk (PGD) Preimplantasjons genetisk diagnostikk er en teknikk brukt til å identifisere genetiske defekter hos embryo dannet via in vitro fertilisering (IVF) før embryoet er tilbakeført til morens livmor ved embryotransfer Egg el. embryobiopsi A: FISH (Fluorescent in situ Hybridization) Diagnosis of aneuploidies B: MICRO ARRAY Aneuploidies & single gene mutations C: PCR Diagnosis of single gene mutations ( X, Y, 8,13,14, 15, 16,17,18,20, 21&22). Embryokultur & embryotransfer av genetisk normalt embryo
Fertilitetsbevarende behandling ved frysing av eggstokkvev Kreft hos fertile kvinner Kreft hos prepubertale piker godartet sykdom (Sickle cell anemi, thalassemi,aplastic anemi, benigne ovariale svulster) >50% sannsynlighet for infertilitet Høy sannsynlighet for at kvinnen blir frisk etter kreftbehandlingen Nr.1 Donnez et al., Lancet, 24.09.2004 2012-20 barn født
Resultater etter IVF-behandlingen Graviditetsrate ca 35% + = Take home baby rate ca 27% Høy tvillingrate (løses ved eset) Økt risiko for: lav fødselsvekt Knyttet til infertilitet og ikke til selve IVFbehandling for tidlig fødsel Barn født etter IVF utvikler seg likt barn født etter naturlig befruktning Andelen barn som er født etter assistert befruktning 1984-2006. Kilde: Medisinsk fødselsregister.
I Norge Følgende prosedyrer er tillatt IVF / ICSI / AIH / AID Nedfysing av ubefruktede egg Nedfrysing av eggstokkvev (2004) IVF/ICSI med donorsædceller PGD (2008) Forskning på overtallige befruktede egg (2008) Embryonale stamceller IVF / AID for lesbiske par (2009) Følgende prosedyrer er fremdeles IKKE tillatt Egg / embryodonasjon Surrogati IVF for HIV-positive par Terapeutisk kloning ART (assisted reproductive techniques) for homofile menn
Behandlingssentra i Norge Offentlige klinikker: 1. Fertilitet Bergen 2. Fertilitetsklinikken Sør 3. Haugesund fertilitetssenter 4. Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet & Ullevål sykehus 5. St. Olavs hospital 6. Universitetssykehuset Nord-Norge Private klinikker: 1. Aleris (Oslo) 2. Klinikk Hausken (Haugesund) 3. Medicus (Trondheim) 4. IVF Oslo (Oslo)
21+1 ways to make a baby. 1. Artificial insemination -- of mother with father's sperm 2. Artificial insemination -- of mother with donor sperm 3. Artificial insemination -- with egg and sperm donors, using surrogate mother 4. In vitro fertilization (IVF) -- using egg and sperm of parents 5. IVF -- with Intra-Cytoplasmic Sperm Injection (ICSI) 6. IVF -- with frozen embryos 7. IVF -- with Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD) 8. IVF -- with egg donor 9. IVF -- with sperm donor 10. IVF -- with egg and sperm donor 11. IVF -- with surrogate using parents' egg and sperm 12. IVF -- with surrogate and egg donor 13. IVF -- with surrogate and sperm donor 14. IVF -- with surrogate using her egg, sperm from baby's father 15. IVF -- with surrogate using egg and sperm donors 16. Cytoplasmic transfer (from young eggs to old eggs) 17. Nuclear transfer and cloning 18. TESA( testicular sperm aspiration) & ICSI 19. PESA ( percutaneous epididymal sperm aspiration) & ICSI 20. Assisted hatching and embryo fragment removal 21. IVF after ovarian tissue cryopreservation 22. first time used in Paradise! Takk!