Hvordan påvirkes utviklingen av studiedesign på bakgrunn av «Persontilpasset» medisin? LMI 30.03 2017 Jan Petter Akselsen
Legemiddelmyndighetene Regulerer; Kliniske studier med legemidler Markedstilgang N/R - MT «rett til å selge» Overvåking etter MT Regulerer ikke bruk utenfor indikasjon Ta i bruk K/N, pris og refusjon «ingen kjøpsplikt»
Regulatoriske krav Legemidler må ha markedsføringstillatelse, MT, for å kunne markedsføres Regelverket stiller krav til dokumentert kvalitet, effekt og sikkerhet Nytte Risiko Kvalitet Vurdering for MT Effekt Sikkerhet Hele livssyklusen
Utviklingsforløp, definerte prosesser Preclinical development Clinical development Registration Post registration Phase 1 Phase 2 Phase 3 Medical use Reimbursment..må gjennomføres i dag! Pharmacovigilance RWD Variations
State of the art I Generalisere Screen Alle pasienter vurderes Inklusjon/ eksklusjon R a=test b=kontroll t1 t2 a-b=d Randomisert Kontrollert «Dobbel-blindet» Δ(t1t2)
State of the art II Screen Alle pasienter vurderes Inklusjon/ eksklusjon Biomarker + Biomarker R a=test b=kontroll t1 t2 a-b=d Generalisere Ut av studien Δ(t1t2) Randomisert Kontrollert «Dobbel-blindet»
Teknologiutvikling Biologisk og vitenskapelig Sekvensering blir dypere og billigere Ny innsikt i sykdomsmekanismer Nye targets og aktive substanser Modellering og simulering In silico-pasienter Informasjonsteknologien -Endringer i metode? -Paradigmeskifte -Disrupsjon Watson RWD - RWE Big Data
N=1 studie «Actionabel target identification» informerer valg fra en liste på 16 legemidler med MT
Basket-design Drug Target A Target B Tumor type X Tumor type Y Tumor type Z Tumor type W Ett legemiddel testes på flere tumortyper og molekylære mål Et screening design Statistiske utfordringer, N=?, endepunkter, stoppe regler osv. Jessica Menis et al. Eur Respir Rev 2014; 23:367-378
Umbrella-design Tumor type Molecular portrait Target A Target B Target C Drug A Control Drug B Control Drug C Control En tumortype testes med flere forskjellige legemidler, basert på biomarker Krever stor nasjonal organisering med felles plattform Hver trial kan være en pivotal RCT fase II/III Jessica Menis et al. Eur Respir Rev 2014; 23:367-378 Target 0C Ut
Sensibilitet og resistens testing Tea Pemovska et al. Cancerdiscovery, Des. 2013
Hva gjør myndighetene Verktøy for å støtte utvikling Eksisterende verktøy Godkjenning med betingelse Akselerert utredning Eksepsjonell godkjenning Vitenskapelig rådgiving inkl. HTA Legemidler til sjeldne sykdommer ATMP klassifisering og sertifisering Compassionate use SME-kontoret PRIME Innovation Task Force ITF Modellering og simulering Utviklingskonseptet AP Stegvis utvikling og bekreftelse Involvere «alle» beslutningstagere Planlagt innhenting av data fra bruk - RWD
PRIME (PRIority MEdicines) Early identification of therapeutic innovation in unmet medicat needs Iterative Scientific advice Enhanced regulatory guidance Incremental knowledge gain Proactive dialogue Promote use of existing tools MAA review under accelerated assessment Non clinical Phase I Exploratory Confirmatory Evaluation Post MA SA 1 (SAWP) Eligibility (CHMP) SA 2 (SAWP) SA n (SAWP) Accelerated Assessment confirmation (CHMP) Full MA Exceptional? Conditional? SMEs Any sponsor Early CHMP/CAT Rapporteur appointment
Aftenposten Torsdag 9. mars 2017
Hvordan komme fra forskning til pasient?? Forskning og utvikling SA og dialog N/R MT K/N Ta i bruk Kontinuerlig oppfølging i bruk Endringer Metodevalg, data, nødvendig evidens vs. medical need, R/R og N/R SPC med dokumentert indikasjon, kontraindikasjoner, forsiktighetsregler osv.
The Trump FDA! Press for deregulering!
Takk! Spørsmål? ask-us@legemiddelverket.no www.legemiddelverket.no www.ema.europa.eu
RESERVE
Er tro og entusiasme tilstrekkelig??
En enkel betraktning Høy Høy Kostnad Pasient-risiko Lav Lav Pre klin Fase I Fase II Fase III
Legemiddelutvikling - perspektiv En god idé, god forskning og et godt prosjekt Finansiering Beskyttelse av rettigheter Forretningsstrategi Regulatorisk strategi Solide data for N/R Udekket behov veies
Fra forskning til ta i bruk (MT) P r e k l i n i k k Fase I Fase II Fase III NDA Fase IV Human farmakologi Terapeutisk eksplorativ Terapeutisk bekreftende 100 patients 1000 patients 3000 patients Fase IIIB Godkjenning? Real life studies Mega studier og bruk av legemidlet 3-6 år 1-3 år 10-15 år fra konsept til ferdig medisin
Godkjenning av legemidler Flere og flere legemidler har en indikasjon som er beregnet på en liten gruppe pasienter (CYP, polymorfisme og dose, DDI etc ) Ingen egen godkjenning for persontilpassede legemidler. Alle legemidler som får markedsføringstillatelse har et positivt nytte-risiko forhold Prosesser for raskere tilgang til pasient Kunnskapen om persontilpasset medisin har endret metodene for legemiddelutvikling og praktisk bruk hos pasienter Pågående metodologisk utvikling innen modellering og simulering av farmakologiske, fysiologiske og patofysiologiske data som ligger til grunn ved utvikling av legemiddel og oppfølging ved bruk.
Legemiddel-regulering 1938 US Food, Drug and Cosmetic Act dokumentasjon av sikkerhet 1962 nye regler krever effekt-dokumentasjon 1970 kritikk av dokumentasjonskrav basert på økonomisk argumentasjon
Trial designs to learn ---trial designs to conclude Classical phase I,II and III Basket trials=histology independent, aberration-spesific Umbrella=molecular portrait, molecular selected cohorts, matced drug
Basket trials One drug, several tumor types One drug, one molecular alteration, several tumor types One drug, several molecular alterations, several tumor types
Adaptive designs enrichment strategy Adaptive designs Adaptive randomisation, adaptive group sequential, flexible sample size re-estimation, drop the losers (or picking up the winners), adaptive dose finding, biomarker adaptive, adaptive treatment-switching, adaptive hypothesis, phase I/II or II/III adaptive seamless trials
Godkjenning med betingelse Tuberkulose (MDR-TB) Nytte/risiko = positiv (FDA) Conditional approval SPC 4.1 veldig begrenset Fase III studie fra 2013 til 2020 Sirturo (bedaquiline) En fase II studie med 47+161 pasienter (fem legemiddel regime) Usikkerhet 79% vs. 58% sputum konvertering ved uke 24 10 av 79 vs. 2 av 81 pasienter dør Medisinsk behov + surrogat-effekt JAMA, online Februar 21. 2013