Smertestillende midler til ammende mødre

Smertestillende midler til ammende mødre KODEIN Små og skjulte genetiske bomber blir viktige

Tema som blir gjennomgått : Case SSHF Mulige legemiddelbivirkninger i nyfødt barn når mor har brukt kodein/paracetamol i lang tid i svangerskapet? Bakgrunnsdata Omfang Bruk av morfinlignede legemidler (opioider) i svangerskap Amming i Norge Smertestillende effekt av kodein: Metabolisme av kodein til morfin (voksen, nyfødt) CYP2D6-enzymvarianter Nettsted for informasjon om legemidler og amming Norske, svenske, amerikanske databaser Anbefalinger Bruk av smertestillende legemidler ved amming

Bakgrunn: Bruk av sterke smertestillende legemidler hos gravide og ammende Ca tre prosent av gravide kvinner i Norge bruker smertestillende legemidler som inneholder morfinlignende stoffer (opioider) i løpet av svangerskapet 1 Hovedsakelig forskrives kodein, ett av virkestoffene i f.eks. Pinex Forte, Paralgin forte, Potensielt 1900 fostre påvirket av kodein i kortere eller lengre tid i svangerskapet Hvor mange bruker kodein nær fødsel? Hvor mange bruker kodein rett etter fødsel/ved start amming? Langvarig bruk rett før fødsel mest problematisk Hurtige legemiddelomsettere i CYP 2D6 mest problematisk etter fødsel/ved amming Kilde 1: Folkehelseinstituttet, lenke: www.fhi.no/artikler?id=89995, publisert 18.05.2011 Kilde 2: Ca 63100 fødte barn, Norsk fødselsregister 2009, www.fhi.no, søk 8.11.11

Bakgrunn: Omfang av amming Norge 99 prosent av nybakte mødre starter å amme Studie fra Rikshospitalet og Folkehelseinstituttet Data fra mor og barn-undersøkelsen 29 621 mor-barn par Kilde: Haggkvist AP, Brantsaeter AL, Grjibovski AM, Helsing E, Meltzer HM & Haugen M. Prevalence of breast-feeding in the Norwegian Mother and Child Cohort Study and health servicerelated correlates of cessation of full breast-feeding. Public Health Nutr. 2010 Jun 25. Lenke: www.fhi.no, artikkel publisert 09.08.2010

Case ved Sørlandet sykehus HF Kristiansand 2010 Samarbeid gynekolog, barnelege og farmasøyt i forkant av fødsel Lege spør: Hva kan forventes av mulige legemiddelbivirkninger hos nyfødt barn? Hvilke hensyn bør tas ved eventuell amming? Pasient: Gravid uke 34, planlegges forløst i uke 37: Har smerteproblematikk Bruker 6-8 tabletter Paralgin Forte daglig Har brukt denne dose i lengre tid Ønsker å amme barnet etter fødsel

Må finne ut følgende. Fosteret i mors mage: Er fosteret påvirket av tilført kodein i svangerskapet? Kortvarig eller langvarig påvirkning? Nyfødt barn: Konsekvens mht fravær av kodein når barnet er født? Hva slags symptomer kan eventuelt forventes? Er kodeinbruk forenelig med amming? Noen spesielle forhåndsregler/anbefalinger for ulike aldersgrupper/ grad av modenhet? Kildebruk: Hvilke kilder er informative og pålitelige ved informasjonssøk?

Bakgrunn Innhold i Paralgin forte: Kodein 30 mg/paracetamol 400 mg pr tablett 6 8 tabletter pr døgn inneholder: 180 mg 240 mg kodein pr døgn 2400 mg 3200 mg paracetamol pr døgn Vet legen pasientens genotype av CYP2D6? Svar: Nei - genotype av leverenzymet CYP2D6 er ikke kjent CYP genotype har betydning for hvilken hastighet kodein omdannes til morfin (aktiv metabolitt) med, og dermed også hvor mye morfin som vil kunne gå over til morsmelk Har tid til å undersøke genotype pga forløsning om 3 uker

Metabolisme av kodein Hvordan oppstår smertelindring av kodein? Kodein er et prodrug, metabolitten (morfin) er aktiv Kodein aktiviseres til morfin i leveren ved hjelp av enzymet CYP2D6. Omdanningen fører til smertelindring pga morfins sentrale smertestillende effekt De fleste mennesker har moderat til utstrakt aktiviseringsevne kodein morfin, og har arvet denne egenskapen fra én eller begge foreldrene OBS! Kaukasisk befolkning farmakogenetisk profil: Ca 7-10 % av har inaktive CYP2D6 fra begge foreldre Kan ikke nyttiggjøre seg kodein (får ingen smertelindrende effekt) Ca 1,5 % (2-5 %) har arvet mer enn to aktive gener for å aktivisere omdanning av kodein til morfin (ultrarask omsetter) Spesielt god smertelindring ved kodeinbruk

CYP-enzymer i lever og tarmvegg Påvist mutasjoner for flere av genene som koder for CYP-enzymene, dette gir endret aktivitet av enzymene. Endret aktivitet av CYPenzym kan gi redusert/økt omsetning av legemidler. Kan forklare både mangelfull effekt og uventede bivirkninger ved standarddose av legemidler Farmakogenetisk analyse (CYP-test) viktig hjelpemiddel for å finne svar på hvordan den genetisk variasjon (mutasjoner) i CYP-enzymer kan påvirke hastigheten som et legemiddel brytes ned i

Etnisk variasjon, ultraraske CYP2D6 legemiddelomsettere 7 10 % 1,5 % 4 % 10 % Kvinner som ammer og som omsetter kodein ultraraskt til morfin, vil få meget god smertelindrende effekt av standarddoser, men også svært høye konsentrasjoner av morfin i morsmelk Eksempler utenfor Europa: Saudi Arabia: 20 % ultraraske Øst Afrika: 30 % ultraraske Kilde for datamaterialet: H. Resum, farmakogenetisk avdeling, Diakonhjemmet sykehus, Serumkonsentrasjonsmålinger

Variasjon, forsøkspopulasjon vs virkelig pasientpopulasjon CYP2D6 ultrarask?? CYP2D6 defekt?? CYP2D6 rask?? (normal)

CYP Genotype vs serumkonsentrasjon ved standarddose NB! Pro drug får motsatt profil av denne oversikt! Se firkantrubrikker med eksempel kodeinholdige legemidler (Kodein, Pinex forte, Paralgin forte, Paralgin major/minor) Få enzymer som kan omsette legemiddel Eksempel: Kodein (prodrug): LITEN konsentrasjon av metabolitt (morfin) ved standarddose = får meget liten smertestillende effekt av standarddoser, men også liten risiko for bivirkninger (respirasjonsdepresjon mm) Mange enzymer som kan omsette legemiddel Eksempel: Kodein (prodrug): HØY konsentrasjon av metabolitt (morfin) ved standarddose = får meget god smertestillende effekt av standarddoser, men også høy risiko for bivirkninger (respirasjonsdepresjon mm) Kilde: http://www.diakonsyk.no/modules/module_123/proxy.asp?d=2&c=557&i=7116

CYP-genotyping (CYP-test) Enkel blodprøve som gir svar på hvordan personens CYPfabrikker fungerer Er pasienten bærer av gener som bidrar til en raskere eller saktere omsetting av legemidler enn normalt? Undersøkes for: Mutasjoner i CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6 Ikke for mutasjoner i CYP1A2 og CYP3A4 pga ikke påvist mutasjoner som har sikker klinisk betydning Resultatet av CYP-test er konstant og gyldig livet gjennom Pris ca 1300 kr for full pakke med analysetolkning (11-2011) www.cyp450.no, nettsted med god informasjon om farmakogenetisk genotyping (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6)

Svar til legene - forespørselen kodeinbruk til gravid Barnet er blitt påvirket av kodein/morfin i lang tid via mor, mor og barn «tar legemidler sammen» i svangerskapet Legene bør derfor følge barnet etter fødsel med tanke på: Seponeringssymptomer av morfin (etter fødsel): Abstinens når barnet ikke lenger får tilført morfin via mor Sterk gråt/uro hos barnet Symptomer på potensiell morfinforgiftning via morsmelk (amming): Hvis mor er ultrarask legemiddelomsetter og fortsetter med kodein etter fødsel når hun ammer Se etter: Døsighet, dårlig sugeevne, små pupiller, kvalme, i alvorlige tilfeller pustebesvær, blålig hud, kramper og bevisstløshet. SLV fraråder langtidsbruk av kodein ved amming

Respirasjonsdepresjon/ morfinforgiftning hvorfor? Evnen til å omdanne morfin til vannløselig morfinmetabolitt (glukuronideringsevnen) er redusert hos nyfødte og spedbarn, spesielt første og andre leveuke Konsekvens: Morfin vil kunne akkumuleres (hopes opp) i nyfødt barn og gi bl.a. respirasjonsdepresjon Halveringstiden (t ½ ) av morfin lengre hos nyfødte enn hos voksne: t ½ nyfødt : 7,6 timer (4.5 13.3 timer) 1 t ½ spedbarn 1-3 måneder: 6.2 timer (5-10 timer) 1 t ½ voksne : 2-4 timer 1 Glukuronideringsevne mye mindre enn voksen kapasitet: Ca 9 % i første leveuke, økning opp mot 24 % i andre leveuke, økt til ca 30 % ved 3 måneders alder 2 Kilde 1: Ped. dosage handbook, 16. ed, s. 858, Morphinesulphate Kilde 2: Relis database 2007, spm.nr. 1569, utredning 28.11.2007

Oppsummering: Konsekvens av langvarig bruk av opioider og bruk i nær tilknytning til fødselen Legene bestemte seg for å genotype mor med tanke på CYP2D6 Analyseskjema og alt rundt ble gjort klart, men genotyping ble ikke utført likevel ÅRSAK: Ble ikke behov for det fordi det ble klart at smertetilstanden kom til å gi seg spontant etter fødsel, mor trengte ikke mer Paralgin forte, og kom ikke til å bruke det under amming «Problemet løst» for denne pasienten

Anbefaling for smertestillende under amming Hva anbefaler Relis? www.relis.no 1. valg: Paracetamol (kilde 1,2) 2. valg: Paracetamol + NSAID med kort halveringstid og lav toksisitet (kilde 1,2) Paracetamol + Ibuprofen eller Paracetamol + Diclofenac NSAIDs må ikke gis om det foreligger relative eller absolutte kontraindikasjoner mot NSAIDs hos mor Kilde 1: Relis database 2009, spm. nr. 1997, utredning 27.8.2009 Kilde 2: Relis database 2010, spm. nr. 4724, utredning 26.10.2010

Hva anbefaler case report G.Koren et al, Lancet 2006; 368:704 Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother Handling Fordeler Ulemper Unngå kodein under amming, bruk paracetamol eller NSAIDs Unngå høy dose kodein (240 mg daglig) i mer enn få dager Unngå amming når mor tar kodein Informer og monitorer mor og barn for opioidtoksisitet Genotyp mor for CYP2D6 Unngår potensiell neonal toksisitet Minimerer potensiell neonatal toksisitet Unngår potensiell neonatal toksisitet Mulig å gripe inn tidlig og forhindre alvorlig toksisitet Forutsier hvilke mødre som har risiko for å produsere for mye morfin Potensiell ukontrollert smerte hos mor Suboptimal smertekontroll hos mor. Dose kan fortsatt være for høy for ultraraske CYP2D6 legemiddelomsettere Tap av fordeler ved amming Engstelse og uro, falsk positiv identifikasjon av toksisitet Kr. 1300 pr test (11-2011) Store sykehus utfører farmakogenetisk analyse

Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell Kodein omdannes til morfin og går over til morsmelk, opp til 10 % av mors vektjusterte dose www.relis.no L. Vesterhus, farmasøyt, Sykehusapoteket Kristiansand

Kilde: Relis database 2007, spm.nr. 1569, 28.11.2007

Gode nettsider for søk om amming og legemidler Norge: Norsk legemiddelhåndbok, generelt kapittel G8, amming og legemidler Lenke: http://www.legemiddelhandboka.no Norge: RELIS spørsmål-svar-database Lenke: http://www.relis.no Kan sende inn spørsmål om legemidler og amming til RELIS Sverige: Database «Janusinfo» Lenke: http://www.janusinfo.se/v/lakemedel-och-amning/ USA: Database «Lactmed» LactMed, part of the National Library of Medicine's (NLM) Toxicology Data Lenke: http://toxnet.nlm.nih.gov/ Canada: Motherisk program, Hospital of sick Children, Toronto www.motherisk.org