Rådsavgjørelse 07.09.2009: Klage på Boehringer Ingelheim/Pfizers annonse for Spiriva i Dagens Medisin samt Spiriva KOLS-brosjyre (R0709) Saken ble innklaget av GlaxoSmithKline AS. Gebyr 125.000,-. Navn på firma som klager: GlaxoSmithKline AS Navn på firma som klages inn: Boehringer Ingelheim og Pfizer AS Kort sammendrag av klagen: Saken gjelder reklame for Spiriva. Saken er innklaget av GlaxoSmithKline AS. Faksimile av et utdrag av materiellet: 1
Klagers anførsler: Saken er innklaget av GlaxoSmithKline AS, 19. juni 2009, som i det vesentlige har anført: GlaxoSmithKline AS (GDK) vil innklage BI/Pfizer for Rådet for gjentatte brudd på legemiddelforskriftens 13.3 samt LMIs Regler for legemiddelinformasjon punkt 3.3 og 4.1 fordi de har annonsert for Spiriva på en måte som gir et overdrevent godt bilde av Spirivas egenskaper, uten at det gjengis dokumentasjonsgrunnlag for dette. Påstanden GSK reagerer på er: UPLIFT studien viser: SPIRIVA påvirker overlevelse. (annonse og side 10 i brosjyren) Det refereres til D.P. Tashkin & al, NEJM 2008; 359 (15): 1543-54. Med utsagnet" SPIRIVA påvirker overlevelse" gir BI/Pfizer inntrykk av at Spiriva-bruk vil kunne føre til noe positivt i forhold til overlevelse, med andre ord føre til "økt overlevelse" for pasientene. Å hevde at en medisin fører til økt overlevelse dersom den i virkeligheten ikke gjør det, er alvorlig desinformasjon overfor leger. Overlevelse er et såkalt "hardt endepunkt", KOLSpasienter skal altså kunne leve lenger dersom de bruker Spiriva. Leger som blir villedet til å tro at deres KOLS-pasienter kan leve lenger dersom de bruker Spiriva, kan spre dette misvisende budskapet videre til sine KOLS-pasienter. Å påstå at noen får lenger liv er noe som må dokumenteres, da det er mye mer alvorlig enn å hevde at en pasient kan få bedre lungefunksjon eller bli lettere i pusten. 2
Forfatterne selv, Tashkin et. al, sier i sin artikkel ingenting om at Spiriva gir økt livslengde sammenlignet med kontrollgruppen. Forfatternes konklusjon i UPLlFT-studien er: "In patients with COPD, therapy with tiotropium was associated with improvements in lung function, quality of life, and exacerbations during a 4-year period but did not significantly reduce the rate of decline in FEV1." Studien sier ingenting om at tiotropium (Spiriva) påvirker overlevelse eller fører til økt overlevelse. I virkeligheten viser studien at det er en ikke-signifikant effekt på overlevelse, Figur 3b sier at Hazard ratio er 0,89,95 % el er 0,79-1,02, p=0.09. Som kjent må el (konfidensintervallet) ikke krysse 1.00, og p-verdien være <0,05 for at man skal kunne vise til økt overlevelse. Bl/Pfizer går derfor lenger enn det forfatterne av UPLlFT-studien selv gjør. Det er ikke dokumentert at Spiriva påvirker (fører til økt) overlevelse. UPLlFT-studien ble fremlagt på den europeiske lungekongressen ERS i Berlin i første uke i oktober 2008. Publikasjonen med UPLlFT-studien kom uken etter (9. oktober). Det var her BI/Pfizer presenterte den innklagede annonsen første gang. Vår medisinske sjef Erik Hjelvin kontaktet da medisinsk direktør i BI Øyvind Arnesen, og gjorde ham oppmerksom på at GSK var uenig i konklusjonen vedrørende overlevelse. Deretter kom BI/Pfizer med en korrigert annonse for Spiriva hvor uttrykket "påvirker overlevelse" var fjernet. Etter en stund tok BI/Pfizer med budskapet "påvirker overlevelse" i følgende annonser i Dagens Medisin: Dagens Medisin nr 33-08, 20. november 2008 Dagens Medisin nr 36-08, i bilaget "Allmennlegen", 11. desember 2008 Dagens Medisin nr 03-09, i lungebilaget, 12. februar 2009 Samt i vedlagte brosjyre. Det er altså snakk om flere brudd på Legemiddelforskriftens 13.3. GSK ber om at BI/Pfizer pålegges å: 1) stanse Spiriva-annonsen der de bruker uttrykket "Spiriva påvirker overlevelse" 2) sende ut et skriv med en beriktigelse av denne misvisende påstanden til lungeleger, indremedisinere og allmennleger, der det slås fast at det ikke medfører riktighet at Spiriva påvirker/fører til økt overlevelse. Innklagedes anførsler: Boehringer Ingelheim svarer i brev datert 26. august 2008, som i det vesentlige har anført: Det vises til GlaxoSmithKlines klage på Spiriva datert 19. juni 2009. (Ref. R0709). Klagen gjelder påstanden om at Spiriva påvirker overlevelse. Dokumentasjonen for påstanden er den store UPLIFT-studien (vedlagt). UPLIFT er en milepælstudie i lungemedisin på grunn av sin store størrelse, lange oppfølgingstid og mange klinisk viktige 3
endepunkter. Mortalitet er ett av flere forhåndsdefinerte sekundærendepunkter i UPLIFTstudien. I vår brosjyre (vedlagt GSKs klage) oppgir vi mortalitetsdataene fra UPLIFT på tre måter (som i UPLIFT-publikasjonen); 11% lavere risiko for død 30 dager etter behandlingsslutt (ITT) (HR 0,89; 95% KI: 0,79 1,02) NS 13% lavere risiko for død ved behandlingsslutt (ITT) (HR 0,87, 95% KI: 0,76 0,99) 16% lavere risiko for død ved behandlingsslutt (på studiemedisin) (HR 0,84, 95% KI: 0,73 0,97) Det angis ikke p-verdier for statistisk signifikans for alle målene, men det er heller ikke nødvendig. Det følger av lærebøker i statistikk at dersom konfidensintervallet ikke overlapper 1,00, så vil funnet også være statistisk signifikant (dvs. p < 0,05). De to første mortalitetstallene er hentet fra side 1551 i publikasjonen i et eget kapittel med tittelen MORTALITY : During a period of 4 years plus 30 days (1470 days) included in the intention-to-treat analysis, 941 patients died: 14.9% in the tiotropium group and 16.5% in the placebo group (hazard ratio, 0.89; 95% CI, 0.79 to 1.02) (Fig. 3B). For the 4-year, protocol-defined study period up to day 1440, among patients for whom vital-status information was available, 921 patients died: 14.4% in the tiotropium group and 16.3% in the placebo group (hazard ratio, 0.87; 95% CI, 0.76 to 0.99). Totalmortalitet rapporteres her på to måter: - Intention to treat -analyse av totaldødelighet i studieperioden (1440 dager) - Intention to treat -analyse av totaldødelighet i studieperioden + 30 dager oppfølging etterpå (1470 dager) Dette ga noe ulik redusert dødelighet (13% vs 11%) og i sistnevnte tilfelle krysset konfidensintervallet såvidt 1,00. Årsaken til at det oppgis to slike mål på mortalitet er at et dødsfall ikke bare er et effektendepunkt, men også kan være en adverse event. Pasientene ble derfor fulgt opp en periode etter at de avsluttet behandling i studien, hvilket ikke er uvanlig for safety-endepunkter i kliniske studier. En klinisk konsekvens av å avslutte effektiv behandling kan nettopp være at behandlingens effekt avtar, og det kan være det som er tilfelle her. Det tredje målet på mortalitet er hentet fra resultatkapitlet på side 1551 under tittelen ADVERSE EVENTS : Fatal events occurred in 381 patients (12.8%) in the tiotropium group and 411 (13.7%) in the placebo group (hazard ratio, 0.84; 95% CI, 0.73 to 0.97). Etter vårt syn er disse tre resultatmålene tilstrekkelig til å påstå at Spiriva påvirker overlevelse. Spiriva er godkjent i Norge gjennom MRP (Mutual Recognition Procedure). UPLIFT-studien er nylig innlemmet i preparatomtalen. MRP-prosedyren er avsluttet, dvs at alle EU-land og Norge (Concerned Member States) har blitt enige om tekstens ordlyd, men norsk oversettelse er ennå ikke godkjent. Den nye teksten vedr. UPLIFT i preparatomtalens kapittel 5.1 lyder nå: In a 4-year, randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial of 5,993 randomised patients (3.006 receiving placebo and 2,987 receiving Spiriva), the improvement in FEV 1 resulting from Spiriva, compared with placebo, remained constant throughout 4 years. A higher proportion of patients completed 45 months of treatment in 4
the Spiriva group compared with the placebo group (63.8% vs. 55.4%, p<0.001). The annualized rate of decline of FEV 1 compared to placebo was similar between Spiriva and placebo. During treatment, there was a 16% reduction in the risk of death. The incidence rate of death was 4.79 per 100 patient years in the placebo group vs. 4.10 per 100 patient years in the tiotropium group (hazard ratio (tiotropium/placebo) = 0.84, 95% CI = 0.73, 0.97). Treatment with tiotropium reduced the risk of respiratory failure (as recorded through adverse event reporting) by 19% (2.09 vs. 1.68 cases per 100 patient years, relative risk (tiotropium/placebo) = 0.81, 95% CI = 0.65, 0.99). Som det fremkommer av teksten ovenfor er nå påstanden om å påvirke overlevelse også innlemmet i preparatomtalen. Vi mener at utsagnet påvirker dødelighet er tilstrekkelig dokumentert i den oppgitte referansen, og at kravene i Legemiddelforskriftens 13.3 og LMIs Regler for legemiddelinformasjon er oppfylt. GlaxoSmithKline påstår at vi skulle ha korrigert den innklagede påstanden etter samtaler med dem. Det medfører ikke riktighet. Vi presiserte derimot at dette er en påstand vi har belegg for, og at vi vil fortsette å bruke den. Rådets kommentarer og konklusjon Saken er behandlet av Dnlf og LMIs Råd for legemiddelinformasjon, i møte M065, 7. september 2009: Spiriva påvirker overlevelse. Etter Rådets oppfatning er det helt klart at utsagnet må forstås slik at det hevdes at pasienter som bruker Spiriva har økt overlevelse, dvs lever lenger. Rådet har vurdert saken, og kommet til at utsagnet er trukket lenger enn det originalarbeidet gir belegg for. Slik Rådet ser det er utsagnet unyansert og ikke tilfredsstillende dokumentert i artikkelen. Å implisere at pasientene kan leve lenger, uten tilstrekkelig dokumentasjon, mener Rådet er kritikkverdig. For denne pasientgruppen har det spesielt vært etterlyst medikamenter som gir økt overlevelse, og det er derfor ekstra viktig med nøktern omtale av de egenskaper produktene har. Rådet har lagt vekt på den potensielle økonomiske gevinst som kan oppnås ved overtrampet., jf. Rådets vedtekter 8. Klager gis medhold. BI/Pfizer ilegges gebyr kr 125.000,-. Rådet imøteser bekreftelse innen 2 uker på at ovennevnte avgjørelse vil bli fulgt. Dette vedtaket blir offentliggjort på LMIs nettsider www.lmi.no. 5