Behandling av voksne med ADHD

Behandling av voksne med ADHD R-FAAT konferanse, Bodø, 24.09.13 Anne Halmøy overlege/førsteamanuensis II Psykiatrisk divisjon, Haukeland Universitetssykehus K.G Jebsen senter for forskning på nevropsykiatriske lidelser, UiB

British Medical Journal April 2010

Agenda Behandling av ADHD hos voksne hva vet vi? medikamentell behandling ikke-medikamentell behandling Praktiske retningslinjer

Brief history of ADHD Central stimulants ; cornerstone in the treatment of ADHD for more than 50 years

ADHD hos voksne i Norge Før 1997: fantes ikke i voksenpsykiatrien 1997-2005: Sakkyndige Team for ADHD Vurderte alle voksne (>18 år) i Norge før medikamentell behandling, ca. 5000 pasienter henvist i perioden Fra mai 2005: Ansvar og gjennomføring av utredning, diagnostikk, samt oppstart av medikamentell behandling lagt til spesialisthelsetjenesten http://www.helsedirektoratet.no/publikasjoner/veiledere (Ny revisjon/retningslinjer i løpet av 2013)

Forskriving av ADHD medisin i Norge 2005-2011 (tall fra det norske reseptregister) Pr 1000 innbygger 30 25 20 15 10 2.4 % (10-19 år) 0 til 9 år 10 til 19 20 til 29 30 til 39 5 0 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Årstall 0.5-0.7 % (20-39 år)

Nye forskrivningsregler for ADHD medisin for voksne fra februar 2011 Ingen AHDH medisin lenger forhåndsgodkjent for behandling hos voksne Fra september 2013: Atomoksetin (Strattera) godkjent indikasjon for behandling av ADHD hos voksne

Evidens-basert medisin..use of current best evidence in making decisions about the care of individual patients Sackett, BMJ, 1996 Pasient hensyn EBM Vitenskapelig dokumentasjon Klinisk erfaring

Grader av evidens RCT = randomized controlled trial Level of evidence I II III 1a 1b 2a 2b 3a 3b Type of study/documentation Systematic review of RCTs Individual RCTs IV 4 Case series V 5 Systematic review of cohort studies Individual cohort studies Systematic review of case-control studies Individual case-control studies Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiological or bench research From the recommendations of the CEBM, Oxford, 2011

Vitenskapelig dokumentasjon - for hva? 1. Virker behandlingen? 2. Hvis ja; 1. Hvor godt? 2. I forhold til hva? Ingen behandling? (placebo) Annen behandling? (head-to-head comparison) 3. Er behandlingen trygg? 4. Vil behandlingen være trygg og effektiv for mine pasienter?

Behandling av ADHD Medikamentell Ikke-medikamentell Sentralstimulerende Metylfenidat Amfetamin kort-/ langtidsvirkende Andre Atomoxetine Buproprion Antidepressiva (TCA, MAO) Antihypertensiva (clonidine/guanfacine) Modafinil Andre Psyko-sosial Psyko-edukasjon Strukturerte former for psykoterapi (CBT, DBT) Tilrettelegging skole/jobb Coaching Annet Treningsprogrammer? Kosthold/diett?

Meta-analysis comparing the efficacy of medications for adult ADHD Faraone et al, J Clin Psychiatry, 2010 19 dobbel-blinde RCT, 1980-2008 1092 individer med mottatt aktiv behandling, 831 placebo 13 ulike medikamenter undersøkt korttidsvirkende sentralstimulerende langtidsvirkende non-stimulantia 18 utfallsmål (på hyperaktivitet, impulsivitet, oppmerksomhet) Effects sizes beregnet (standardized mean differences)

Langtidsvirkende sentralstimulantia Standardized mean differences (SMDs) and 95 % CI Mean effect size 0.73 LDX lisdexamphetamine MPH methylphenidate MAS mixed amphetamine salts Faraone et al, Journal of Clinical Psychiatry, 2010 Effect size <0.3 small 0.3-6 0.medium >0.7 large

Korttidsvirkende sentralstimulantia Standardized mean differences (SMDs) and 95 % CI Mean effect size 0.86* *adjusted for heterogeneity across studies MPH methylphenidate, MAS mixed amphetamine salts Faraone et al, Journal of Clinical Psychiatry, 2010 Effect size <0.3 small 0.3-6 0.medium >0.7 large

Non-stimulantia Standardized mean differences (SMDs) and 95 % CI Mean effect size 0.39 Faraone et al, Journal of Clinical Psychiatry, 2010 Effect size <0.3 small 0.3-6 0.medium >0.7 large

ADHD medikament vs placebo (relative risk) Short-acting Stim. 4.3 22 RCT 1985-2007 (hvorav 6 inkluderte komorbiditet med rus) N = 2203 59 % sponset av legemiddelprodusenten Bupropion (Non-stim) 1.9 Korttidsv. stim > non-stim. > langtidsv.stimulantia Ingen sign forskjeller i bivirkninger Long-acting Stim. 1.4 Noe mindre, men fortsatt signifikant effekt på ADHD symptomer ved samtidig ruslidelse Peterson et al, Psychopharmacology, 2008

Number needed to treat (NNT) = antall pasienter som må behandles for hver som har effekt, sammenlignet med placebo (lav NNT = effektiv behandling, 1= optimal) Stimulantia 2 (- 4) Non-stimulantia 5 Eksempler på NNT for andre tilstander/behandlinger: Antidepressiva ved alvorlig depresjon: 3 Antipsykotika ved schizofreni: 2-5 Antibiotika ved akutt øre betennelse: 7 Faraone et al, Journal of Clinical Psychiatry, 2010 Antihypertensiva ved hypertensjon hos eldre: 18 Pinson and Gray, Psychopharmacology, 2003 McQuay H J, Moore R A, Ann Intern Med 1997

Bivirkninger av sentralstimulantia Sympatomimetiske («adrenerge») Vanlige (rapportert av opp til 90 %) Kvalme/mageknip/nedsatt appetitt (vekttap), hodepine, søvnvansker tørr munn nervøsitet/ angst/uro/irritabilitet, kvalme, hjertebank Dose-avhengige Oftest milde/forbigående? Kardiovaskulære Økt hjerterytme ( 4 bpm) Økt blodtrykk ( 2mmHg syst /diast) Alvorlige kardio-vaskulære hendelser (hjerteinfarkt, plutselig død)?

Cooper et al, Nov 2011 >2.5 millioner person-år, >373 667 med ADHD-behandling, alder 2-24 år Ingen signifikant forskjell i insidens av alvorlige kardiovaskulære hendelser mellom de som har brukt/bruker ADHD medisin og resten av befolkningen

Habel et al, 806,182 person-years of follow-up (median, 1.3 years per person)

Methylphenidate and risk of serious cardiovascular events in adults Schelleman et al., Am J of Psychiatry, Febr 2012 Kohort studie, > 43 000 nye brukere av MPH, 175 000 ikke-brukere 1.8 x økt risiko for plutselig død/ventr. arytmi Størst risiko for de med laveste doser. Forfatterne konkluderer med at sammenhengen derfor neppe er kausal, men sannsynligvis knyttet til pasienter med høyere risiko i utgangspunktet

Respons, varighet og årsaker til avbrutt behandling Methylphenidate Stimulants, all 2) Atomoxetine 3) OROS 1) Patients followed 292 1328 (788) 384 Responders 74 % 73 % Still in treatment after: 6 months 1 year 2 years 4 years Reason for discontinuation: Adverse effects Lack of efficacy Symptom relief 57 % 44 % 30-40% 19 % 43 % 36 % 6 % (33 %) 33 % 18 % 12 % 26 % 1) Adler et al, J Clin Psychopharmacol, 2011 2) Aanonsen et al, report, Ullevål University Hospital, 2005 3) Adler et al, J of Att Disorders, 2008

ADHD og komorbiditet 70-80 % av voksne ADHD-pasienter fyller kriterier for minst en annen psykiatrisk diagnose i tillegg Sobanski 2007, McGough 2005 De fleste effekt- / RCT-studier inkluderer ikke pasienter med komorbidiet Torgersen 2008 Studier som inkluderer ADHD med komorbiditet viser ulike resultater, men Både stimulantia og atomoxetin har vist effekt på emosjonell dysregulering, dog sjelden hvis del av affektiv lidelse Atomoxetin har vist å kunne redusere komorbid angst og depressive symptomer Rösler 2010, Reimherr 2005, Adler 2009, Kombinasjonsbehandling (f eks med antidepressiva, stemningsstabilserende er ofte nødvendig i kompliserte tilfeller, selv om kontrollerte studier foreløpig mangler) Kooij 2010

ADHD og rus Ruslidelse rapportert hos 10-50 % av voksne med ADHD Wilens 2004 Potensiale for misbruk av stimulantia Distribusjon/videresalg større problem enn misbruk/avhengighet, sett fra klinisk ståsted? Eks. college studenter i USA, smart drug Effekt av stimulantia på ADHD og komorbid rus: En del studier har vist effekt på ADHD-symptomer, men ikke på selve ruslidelsen Torgersen 2008, Peterson 2008 > 50% tilbakefall av rusproblemer hos personer med ADHD og samtidig ruslidelse Torgersen et al, 2012 Beskyttende effekt på senere rusmisbruk ved behandling i barndom? Wilens 2003 Review om farmakologiske og kliniske dilemma i forskrivning av stimulantia ved samtidig ADHD og rus los Cobos, 2012

August 2012

«Long-term effects and safety of stimulant treatment in adult ADHD» Mats Fredriksen et al, 2012, European Neuropsychopharmacology Studier inkludert; varighet 24 uker, n 30, alder 18 år 5 (3) RCT 11 «open label» oppfølgingsstudier av (initielle) RCT naturalistiske/observasjons- studier (15) Funn: effekt på symptomreduksjon av (MPH 61-62%) fortsatt signifikant i oppfølgingstiden, men høy også placebo-respons (37-42%) noen studier finner i tillegg effekt på emosjonell dysregulering/komorbid psykopatologi liten grad av alvorlige bivirkninger, MEN relativt høy grad av «dropout» naturalistiske studier gir holdepunkt for positiv effekt av tidlig igangsatt behandling for senere komorbid psykopatologi, rusbruk og arbeidsførhet

Diagnostisering og behandling i barndommen sterk prediktor for å være i arbeid som voksen, uavhengig av ADHD symptomer, komorbiditet og pågående behandling OR, adjusted OR, unadjusted WURS>47 Factors correlated with being out of work among adult ADHD patients ADHD combined type depression/anxiety MDQ positive drug problems Lack of treatment in childhood OR = 3.2, p = 0.014 95%CI (1.3-8.1) current treatment treatment in childhood 0 1 2 3 4 5 6

Agenda Behandling av ADHD hos voksne hva vet vi? medikamentell behandling ikke-medikamentell behandling Praktiske retningslinjer

mange pasienter har enten ikke effekt av medisiner (30 %) uholdbare bivirkninger ønsker ikke bruke medisin bedre nytte av annen behandling/tiltak

Behandling av ADHD Medikamentell Ikke-medikamentell Sentralstimulerende Metylfenidat Amfetamin kort-/ langtidsvirkende Andre Atomoxetine Buproprion Antidepressiva (TCA, MAO) Antihypertensiva (clonidine/guanfacine) Modafinil Andre Psyko-sosial Psyko-edukasjon Strukturerte former for psykoterapi (CBT, DBT) Tilrettelegging skole/jobb Coaching Annet Treningsprogrammer? Kosthold/diett?

Vitenskapelige studier, ikke-medikamentell behandling (Most patients included already used medication for ADHD) Total (RCT) Improvement Psychoeducation 2 (0) + Cognitive behavioural therapy (CBT) Cognitive remediation therapy Dialectical behavioural therapy (DBT) Problem focused therapy (PFT) 5 (2) + 2 (0) + 3 (1) + 1 (1) + Meta-cognitive therapy 1 (1) + Oversiktsartikler: Hiirvikoski, Läkartidningen, 2010 Ramsay, Current Attention Disorder Reports, 2009 Knouse et al, Expert Rev Neurother, 2008 Safren, J Clin Psych, 2006

«Cognitive Behavioural Therapy (CBT) versus relaxation + educational support for medication-treated adults with ADHD» RCT, 86 voksne med pågående medikamentell behandling for ADHD, men med fortsatt klinisk symptomer Randomisert til 12 sesjoner med enten CBT eller Relaxation + educational support Evaluering etter avsluttet behandling, og etter 6 og 12 måneder Blindet evaluering av kliniker + selv-rapportering Respondere: CBT 67% versus 33% (OR 4.3, p=0.002) Respondere (og delvis respondere) i CBT gruppen opprettholdte bedringen etter 6 og 12 måneder Safren et al, JAMA. Aug 2010

Moduler i CBT program for voksne med ADHD (fra Hypnoterapi.no,basert på Safren et al, JAMA; 2010) 1. Organisering og Planlegging Lære å bruke en dagbok / kalender / oppgaveliste Jobbe med konkrete problemløsingsferdigheter Utvikle et prioriteringssystem for post, epost og papirer 2. Redusere/kontrollere distraksjon Øke og utvikle hvor lenge du klarer å konsentrere deg Bruke en alarmklokke, verktøy for påminnelser om distraksjoner samt verktøy for å utsette distraksjoner 3. Tilpasset tenkning: Positiv self-coaching Lære å kjenne igjen og avbryte negative tanker Lære å se på situasjoner rasjonelt ta rasjonelle valg om de beste løsningene

Efficacy of meta-cognitive therapy for adult ADHD group therapy 88 voksne med ADHD diagnose Randomisert til 12 sesjoner med gruppe-terapi med : meta-kognitiv eller støttebehandling Blindet evaluering etter behandling ved klinisk intervju og selvrapportering Fem ganger økt sannsynlighet for bedring/symptomreduksjon I MCT gruppen OR 5.4 (95% CI=1.77-16.55) Solanto, Am J of Psychiatry, 2010

«Reduced ADHD symptoms in adults with ADHD after structured skills training group: results from a RCT» Hirvikoski, Behaviour Reserach and Therapy, 2010 Svensk studie, basert på manual for dialektisk atferdsterapi for voksne med ADHD (Hesslinger/Philipsen) 51 voksne inkludert og fordelt tilfeldig i DBT basert/skills training gruppe (n=26) eller Diskusjonsgruppe (n=25) 14 sesjoner à to timer Resultat: Økt tilfredshet i begge grupper Signifikant større reduksjon i ADHD symptomer og økt mestringsfølelse-/evne i DBT-gruppen

DBT ved ADHD; tema /innhold i de ulike sesjoner (fra Hirvikoski 2010) 1. Info om ADHD og behandlingen 2. Nevrobiologi/Mindfulness I 3. Hjemmeoppgaver/Mindfulness II 4. Mindfulness III 5. Dysfunksjonell atferd/atferdsanalyse OBS! balanse mellom mindfulness (acceptance tool ) og atferdsanalyse (change tool) 6. Dysfunksjonell atferd/atferdsanalyse..forts. 7. Emosjonell regulering 8. Medisinering ved ADHD (og depresjon) 9. Impuls kontroll 10. Stress håndtering 11. Kaos og kontroll 12. Avhengighet 13. Relasjoner /selvrespekt 14. Tilbakeblikk og veien videre

Cognitive behaviour therapy in medication-treated adults with ADHD and persistent symptoms: a randomized controlled trial Islandsk studie N = 54, voksne med pågående medikamentell behandling for ADHD Randomisert 50/50 til 15 sesjoner i CBT-gruppe* («Reasoning and Rehabilitation») eller «Treatment as usual" (TAU) moderat til stor grad reduksjon av ADHD symptomer etter endt behandling, med ytterligere reduksjon etter 3 mndr Bedret fungering (CGI) og bedring av komorbid angst og depressive symptomer/vansker *inkl individuell «coaching» mellom gruppe-sesjonene Emilsson et al, BMC Psychiatry, 2011

Moduler i «Reasoning and Rehabilitation» Nevrokognitiv strategier for å bedre oppmerksomhet, hukommelse, impuls kontroll, planlegging Problem løsning utvikle evne til å identifisere problemer, tenke konsekvens, håndtering av konflikter, gjøre valg Emosjonell regulering håndtere følelser som angst, sinne Sosiale ferdigheter gjenkjenne tanker og følelser hos andre, empati, evne til å forhandle, løse konflikter Kritisk resonnering veie alternativer opp mot hverandre, vurdere efekt av atferd

Felles trekk ved virksom psykoterapi ved ADHD struktur tydelighet (hva gjør vi og hvorfor) aktiv terapeut ( coach ) her-og-nå fokus ferdighetstrening

Alternativ behandling Kost Eliminasjonsdietter Omega 3/6 Mangler evidens /tilstrekkelig dokumentasjon Ballard et al, The Journal of Family Practice, 2010 Train the brain Neurofeedback (EEG biofeedback) Working memory training Mangler evidens/tilstrekkelig dokumentasjon for voksne, men økende antall studier på barn Arns et al, Clinical EEG and Neuroscience, 2009

From: Nonpharmacological Interventions for ADHD: Systematic Review and Meta-Analyses of Randomized Controlled Trials of Dietary and Psychological Treatments Am J Psychiatry. 2013;170(3):275-289. doi:10.1176/appi.ajp.2012.12070991 Tilskudd av frie fettsyrer kom signifikant ut, men liten effektstørrelse Eliminasjon av kunstige fargestoffer også signifikant effekt, men hovedsakelig på individer med matintoleranser/overfølsomhet Studiene gjort på barn/unge, lite studier på voksne så langt Forest Plots With Standardized Mean Difference (SMD), Effect Size, and Homogeneity Statistics for Meta-Analyses of the Six Domains Using Probably Blinded Assessments a Younger group in Egger et al. (34). Copyright American Psychiatric Association.

Broad-spectrum micronutrient formulas for the treatment of psychiatric symptoms: a systematic review Rucklidge and Kaplan, 2013 Ingesting minerals and vitamins in combination makes physiological sense, and research on the use of broad-spectrum formulations for psychiatric symptoms is increasing rapidly. This review covers formulas consisting of at least four vitamins and/or minerals and includes four experimental designs: randomized controlled trials, open-label trials, case control studies and case studies with within-subject crossovers. Nevertheless, there is evidence for the efficacy of micronutrients in the treatment of stress and antisocial behaviors as well as depressed mood in nonclinical and elderly populations. Many reports studied mood changes in healthy populations, making it difficult to generalize to clinical samples. There is also preliminary support for the treatment of autism with micronutrients. However, despite positive preliminary findings, there are less data available to support efficacy of micronutrient formulas in treating bipolar disorder, attention deficit-hyperactivity disorder and substance abuse/dependence and no clinical trials have been done with clinically depressed or anxious patient samples, psychosis or eating disorders.

Agenda Behandling av ADHD hos voksne hva vet vi? medikamentell behandling ikke-medikamentell behandling Praktiske retningslinjer

En kognitiv-atferdsmodell for funksjonssvikt hos voksne med ADHD (Nevropsykiatrisk) kjerne forstyrrelse: oppmerksomhet impulskontroll selv-regulering Historie/erfaring med å mislykkes å underyte relasjonelle problemer Dysfunksjonelle tanker og overbevisninger Affektforstyrrelser depresjon skyldfølelse angst sinne Vansker med bruk av kompensatoriske strategier, f eks: organisering/planlegging kontrollere distraksjon håndtering av tid, prioritering av oppgaver unngåelsesatferd Adaptert fra Safren et al, J Clin Psych, 2006 Funksjonssvikt

Praktiske retningslinjer 1. Grundig utredning = basis for all behandling 2. Psyko-edukasjon: alltid! 3. Ved moderat til alvorlig ADHD 1. Medikamentell behandling 1. Stimulantia (korttids vs langtidsvirkende?) 2. Non-stimulantia (ved kontraindikasjoner, manglende respons, komorbiditet med rus, angst, depresjon) 2. Andre psykososiale tiltak (utdanning, yrkesmessig, familie, coaching ) 3. CBT eller annen strukturert psykoterapi 4. Ved mild til moderat ADHD (eller pas ikke vil ha medisin) Vurdere alternativ 2 og /eller 3 først

Ulike faser/elementer i behandlingen psyko-edukasjon medikasjon aksept (lettelse, sorg/sinne) coaching /ferdighetstrening kognitiv atferdsterapi annen psykoterapi? parterapi? forebygge tilbakefall avslutning videre oppfølging? Fra S. Kooij s bok, Adult ADHD. Diagnostic assessment and treatment Pearson forlag

Aktuelle medikamenter i Norge Registrerte preparater Metylfenidat Ritalin tbl eller kapsler med modifisert frisetting Medikinet (tabl/kapsler) Equasym (kapsler) Concerta depot tabletter (langtidsvirkende) Atomoksetin (Strattera) Racemisk amfetamin (tabl, NAF) Bupropion (Wellbutrin) Ikke-registrerte preparater (kan søkes om) Dekstroamfetamin (dekstroamfetaminsulfat, Metamina) Lisdexamfetamin (Vyvanse)? Adderal?

Farmakokinetikk Ritalin x 3 vs. Concerta x 1 daglig

Metylfenidat (Ritalin/Concerta) 1. valg i medikamentell behandling Starte med korttidsvirkende, f eks Ritalin tabletter Titrere gradvis opp, justere dose avhengig av effekt /bivirkninger, følge tett opp første uker/mndr Øke med 5 (10 mg) hver 3. dag til max døgndose 80-100 mg, fordelt på 2-4 ganger pr døgn, f eks kl. 8, 12 og 16 Når riktig dose; overgang til langtidsvirkende (f ex Concerta, 1x pr døgn, evt Ritalin kapsler med modifisert frisetting, 2 x pr døgn) Ev starte med langtidsvirkende direkte Oftest rask virkning på symptomer (konsentrasjon, impulsivitet, uro/rastløshet) Bivirkninger (søvn, nedsatt appetitt, nervøsitet/angst/uro) ofte doseavhengige og forbigående, men; vedvarer hos noen og kan føles mer belastende med tiden Vente 12 uker med optimal dose før endelig evaluering

Amfetamin 2. valg? Når ikke tilstrekkelig effekt av metylfenidat, og /eller ved plagsomme bivirkninger som ikke er forbigående Racemisk amfetamin registrert i Norge, men dekstroamfetamin ( renere form) anbefalt i litteraturen, kan fåes på registreringsfritak Halvere dose ift metylfenidat Unngå ved rus i anamnesen Langtidsvirkende (lisdexamfetamin, Vyvanse) skal nå også være mulig å forskrive i Norge (på registreringsfritak)

Atomoksetin (Strattera) 2. / 3. valg? Starte med 40 mg pr døgn hos voksne Øke til 40 + 40 etter 1 uke, maks døgndose 100 mg fordelt på 1-2 doser Effekt først etter noen uker (4-8), men vente 12 uker før evaluering her også (nye studier som viser at ytterligere effekt kan komme etter 8 uker) OBS leverprøver!

Etter oppstart av behandling Jevnlig oppfølging/monitorering av effekt og bivirkninger over tid (inkl hjerte/kar og blodtrykk) Fortsette behandling så lenge der er subjektiv /objektiv effekt? Medikament-frie perioder ( drug holiday ) som hjelp til å evaluere effekten over tid Mindre behov for medisin etter ny-ervervet innsikt/ferdigheter?

Oppsummering / konklusjon Medikamentell behandling er effektiv i å redusere kjernesymptomer 1. valg ved moderat til alvorlig ADHD hos voksne? Stimulantia > non-stimulantia Effektstørrelse på linje med anbefalte behandlingsformer både for psykiatriske og ikkepsykiatriske diagnoser Fortsatt behov for dokumentasjon av effekt/tolerabilitet ved behandling over tid Psyko-sosiale tiltak ser ut til å kunne redusere symptomer /øke funksjon ytterligere når gitt i tillegg til medikamentell behandling Psyko-edukasjon (til alle!) Strukturert/atferdsrettet psykoterapi (ferdighetstrening, CBT) 1. valg ved mild/moderat ADHD komorbiditet; ulike problem-områder behandles i ulike faser Foreløpig mangelfull vitenskapelig dokumentasjon på effekt av alternativ behandling som kosthold eller nevro-feedback hos voksne med ADHD

Hjemmeside ADHD-prosjekt http://adhdprosjektet.b.uib.no For tilsending av prosjekt-pakker ta kontakt på e-post: adhdprosjekt@psybp.uib.no eller tlf: 55 58 68 48 Takk for oppmerksomheten!