Kap 5 Prenatal diagnostikk Guttorm Haugen (Guttorm.Haugen@oushf.no) Harm-Gerd Karl Blaas Øivind Braaten Ragnar Sande Definisjoner Prenatal diagnostikk er lovregulert i Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi av 5. desember 2003 1 hvor det i 4-1 står: Med fosterdiagnostikk forstås i denne lov undersøkelse av føtale celler, foster eller en gravid kvinne med det formål å få informasjon om fosterets genetiske egenskaper eller for å påvise eller utelukke sykdom eller utviklingsavvik hos fosteret. Det foreligger bl.a. krav om godkjenning av institusjoner, undersøkelsestyper og metoder av departementet ( 7). Ultralydundersøkelser på klinisk indikasjon og rutine ultralyd ved svangerskapsuke 18 er
ikke regulert av Bioteknologiloven. Forekomst/epidemiologi Ca 3 % av alle nyfødte har avvik som har konsekvens i form av funksjonsnedsettelse eller i form av avvik som trenger behandling, for eksempel kirurgisk behandling av strukturelle avvik. Forekomsten av trisomi 21, trisomi 18 og trisomi 13 øker med kvinnens alder, spesielt etter 35-årsalderen. Tradisjonelt har man ved prenatal diagnostikk tenkt på diagnostikk av kromosomsykdommer og enkelte strukturelle avvik. I dag innbefatter prenatal diagnostikk et utvidet begrep som nevnt under definisjoner. Indikasjon Indikasjonene er regulert via retningslinjer 2 Foreldre som tidligere har fått barn med kromosomsykdom Foreldre som tidligere har fått barn med nevralrørsdefekt Foreldre som tidligere har fått et
barn med medfødt stoffskiftesykdom hvor det er mulig å utføre fosterdiagnostikk Foreldre som tidligere har fått et barn med alvorlig X-bundet recessiv sykdom eller hvor det er høy risiko for at kvinnen er bærer av slikt sykdomsanlegg Hvor en av foreldrene er bærer av en kromosomanomali og dermed har en høy risiko for å få barn med alvorlig utviklingsforstyrrelse Foreldre som har klart øket risiko for å få barn med en kromosomsykdom på grunn av kvinnens alder. Hittil har slik undersøkelse blitt tilbudt kvinner over 38 år ved termin Kvinnen har tatt et fosterbeskadigende medikament (antiepileptika) Ultralydundersøkelse har vist tegn på kromosomavvik hos fosteret
I spesielle tilfeller hvor kvinnen eller paret er i en vanskelig livssituasjon, og som mener de ikke vil klare den ekstra belastningen et funksjonshemmet barn kan medføre Stortinget vil sannsynligvis i løpet av våren 2013 diskutere om tidlig ultralyd (uke 11 0-13 6 ) 3 (se nedenfor) skal være et tilbud til alle gravide i Norge. Metoder Metodene deles i ikke-invasive metoder (risikovurdering) og invasive metoder. Ikke-invasive tester Ultralyd: I følge veiledende retningslinjer fra Sosial- og helsedirektoratet for bruk av ultralyd i svangerskapet bør det, når det foreligger indikasjon for fosterdiagnostikk, gis tilbud om tidlig ultralydundersøkelse (uke
11 0-13 6 ) 3 før invasiv fosterdiagnostikk. Dette gir en vurdering av risiko for kromosomsykdom. En tidlig ultralydundersøkelse innebærer måling av crown-rump-length (CRL) for å bestemme gestasjonsalder. Andre biometriske mål kan være aktuelle. En tidlig ultralydundersøkelse innebærer vurdering av væskeansamling i nakkeregionen (nakketransparens, nuchal transluceny, NT) som en markør for kromosomsykdom og strukturelle hjertefeil. En grundig gjennomgang av fosteranatomien kan avsløre strukturelle avvik og identifisere spesifikke markører for kromosomsykdom, for eksempel manglende forbening av nesebenet. Ved flerlingesvangerskap er det viktig å vurdere chorionisitet, (di- og
monochoriote flerlinger) da dette er vanskeligere senere i svangerskapet Fargedoppler av hjertet og pulset doppler av ductus venosus er vist å bedre diagnostikken ved tidlig ultralyd. Retningslinjene for trygg bruk av ultralyd fra International Society for Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (ISUOG) anbefaler ikke doppler som rutine ved første trimester ultralyd, bare ved indikasjon. Effekten må da være lav med termisk indeks for ben (TIB) 0,3 Biokjemiske analyser: Spesifikke proteinmarkører i blodet til den gravide brukes for å gi en risikovurdering for trisomi 13, 18 og 21. Den såkalte dobbeltesten utføres i svangerskapsuke 8-13. Markørene som inngår er PAPP-A (pregnancy-associated plasma
protein A) og fritt beta-hcg (chorion-gonadotropin) 4. St Olavs hospital har landsfunksjon for å utføre selve analysen. Invasive tester Biokjemisk test (blodprøve) og tidlig ultralyd gir en sensitivitet på henholdsvis ca 65 % og ca 75 % for trisomi 21. Kombinasjon av tidlig ultralyd og blodprøve (KUBtest) er den mest brukte ikkeinvasive metoden og øker sensitiviteten for trisomier til 90-95 %. Ved risikoberegningen gjelder en falsk positiv rate på 5 % (spesifisitet 95 %), og en a priorisannsynlighet basert på den gravides alder 5 (IIa). Cut-off grensen for risikovurdering ved KUB-test er vanligvis 1:250. Ved en risiko på 1:250 eller høyere tilbys invasiv testing
Invasive tester utføres hvis det foreligger en erkjent forøket risiko for en spesifikk sykdom hos fosteret eller hvor tidlig ultralyd eller KUB-test har vist forøket risiko for sykdom som kan diagnostiseres ved invasiv diagnostikk. Amniocentese (AC): Utføres etter fullgåtte 15 ukers svangerskap med transabdominalt ultralydledet innstikk hvor det aspireres ca 15 ml fostervann. Chorionbiopsi (chorionic villus sampling, CVS): Utføres etter 10-11 ukers svangerskap med ultralydveiledet tilgang transabdominalt eller transcervikalt avhengig av morkakens lokalisering og operatørens erfaring. Analyser ved invasive tester Hvilke analyser som utføres avhenger av indikasjonen.
PCR (polymerase chain reaction) eller FISH (fluorescens in-situ hybridiseringsteknikker) gir svar på om det foreligger trisomi for kromosomene 13, 18 og 21 innen en uke. Ved behov kan også kjønnskromosomene identifiseres For fullstendig karyotype må de aktuelle cellene dyrkes før selve analysen. Prøvesvar vil foreligge etter 2-4 uker Monogent arvelige sykdommer diagnostiseres med PCR, i noen tilfelle MLPA (multiplex ligationdependent probe amlification). For enkelte metabolske sykdommer kan det utføres biokjemiske/enzymatiske analyser Kommende tester Sannsynligvis vil diagnostiske undersøkelser på fritt føtalt DNA i den gravides blod øke betydelig i omfang i løpet av få år. Undersøkelsen innebærer ingen
spontanabortrisiko. Ved enkelte laboratorier i utlandet kan man i dag benytte fritt føtalt DNA (fftdna) i mors blod til analyser av fosterets rhesusfaktor hos rhesusnegative kvinner. Man kan også benytte fftdna til diagnostikk av trisomier og kjønnsbestemmelse av fosteret 6. I følge Bioteknologiloven vil metoden kreve godkjennelse fra Helsedirektoratet. Søknad, veiledning, prøvetaking Søknad om prenatal diagnostikk sendes den aktuelle avdelingen for medisinsk genetikk eller til et senter for fosterdiagnostikk Bioteknologiloven setter generelt ikke krav om genetisk veiledning, bare informasjon. Ved genetisk (arvelig) sykdom foreligger krav om genetisk veiledning All prenatal diagnostikk skal foregå ved godkjent institusjon. Disse er Oslo Universitetssykehus,
Stavanger Universitetssykehus, Haukeland Universitetssykehus, NSFM ved St Olavs hospital og Universitetssykehuset Nord-Norge Før prøvetaking utføres Rhesustyping vedlegges søknaden, evt. ettersendes Det er ønskelig med ultralydundersøkelse for å bedømme svangerskapets varighet Ved planlagt transcervikal CVS bør en sikre seg at det ikke foreligger infeksjon vaginalt (sopp vil ødelegge vevskulturene) Informasjon om resultatet/oppfølging Den aktuelle avdeling for medisinsk genetikk eller fostermedisin har ansvar for å formidle resultatet til pasienten, evt. til henvisende lege/avdeling
Avdeling for medisinsk genetikk, samt det fosterdiagnostiske senteret som har utført prenatal diagnostikk, bør få tilbakemelding om utfallet av svangerskapet Når prenataldiagnostikk blir utført på basis av et ultralydfunn er det som regel den avdeling som behandler pasienten som informerer om testresultatet Risikofaktorer/komplikasjoner Bakgrunnsrisiko for spontan abort er først og fremst avhengig av kvinnens alder og tidspunktet i svangerskapet hvor undersøkelsen blir utført Man regner i dag med en risiko for spontan abort etter AC eller CVS på 0,5-1 % 7,8,9 (Ia, Ib) Enkelte har rapportert økt risiko for amputasjonsskader hos fosteret ved CVS utført før uke 9-10. Dette
er ikke verifisert i en stor registerstudie initiert av WHO. Det ble anbefalt at CVS ikke utføres før 8 ½ fullgåtte uker 10 (IIa). Pasientinformasjon Nettbasert informasjon fra hvert senter. Alle som ønsker å få utført fosterdiagnostisk prøve skal til medisinsk genetisk informasjonssamtale med mindre de har vært til dette i tidligere svangeskap. Litteratur 1. Lov 2003 12-05-100. Lov om humanmedisinsk bruk av bioteknologi mm (bioteknologiloven). http://www.lovdata.no/all/nl- 20031205-100.html 2. Sosial og Helsedirektoratet: Sosialog helsedirektoratets forslag til veiledende retningslinjer for bruk
av ultralyd i svangerskapet. http//www.shdir.no 3. Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides K. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet 1998;352:343-6. 4. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Miller WA, Johnson A. Screening of maternal serum for fetal Down s syndrome in the first trimester. N Engl J Med 1998;338:955-61. 5. Nicolaides KH. Nuchal translucency and other firsttrimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004;191:45-67.
6. Chiu RW, Akolekar R, Zheng YW, Leung TY, Sun H, Chan KC, Lun FM, Go AT, Lau ET, To WW, Leung WC, Tang RY, Au-Yeung SK, Lam H, Kung YY, Zhang X, van Vugt JM, Minekawa R, Tang MH, Wang J, Oudejans CB, Lau TK, Nicolaides KH, Lo YM. Noninvasive prenatal assessment of trisomy 21 by multiplexed maternal plasma DNA sequencing: large scale validity study. BMJ 2011;342:c7401. 7. Tabor A, Madsen M, Obel EB, Philip J, Ban J, Nørgaard- Pedersen B. Randomised controlled trial of genetic amniocentesis in 4606 low-risk women. Lancet 1986;i:1287-93. 8. http://www.uptodate.com/contents/d amniocentesis 9. http://www.uptodate.com/contents/c villus-sampling-riskscomplications-and-techniques
10. Froster UG, Jackson L. Limb defects and chorionic villus sampling: results from an international registry, 1992-1994. Lancet 1996;347:489-94.