Mannlig & kvinnelig årsak 20% Mannlig årsak 30% 15% Mannlig infertilitet patogenese og klinisk diagnose Kvinnelig årsak 50% Årsaker til infertilitet ved IVF-seksjonen Rikshospitalet 31% 15% N=3244 par (2007) 2,2% 31% Nan B. Oldereid Overlege dr.med. Reproduksjonsmedisinsk seksjon Oslo Universitetssykehus Rikshospitalet 17% 27% 29% 19% Mannlig faktor Endometriose Anovulasjon Tubar faktor Uforklarlig Annet 4. mai 2011 6,1% Mannlig infertilitet Spermatogenese testis Spermatogenese og mannlig reproduksjon Sædanalyser og andre undersøkelser Etiologi ved mannlig infertilitet Behandling Omtrent 64-70 dagers Mitose Meiose Nan B. Oldereid 25-03-2011 1
Epididymis Hormonell regulering av testikkel funksjon/spermatogenesen Ca. 5 meter Modning og lagring av spermiene Transport av spermiene 1 2 weeks Male genitalia Female genitala Testis Spermatogenesis Spermiogenesis Epidi Caput Maturation: chromatin - Corpus plasmalemma dymis Cauda cytoplasmic droplet Biochemical changes EJACULATION Vagina Cervix Penetration of cervical mucous Uterus Capasitation Ovi- duct Isthmus Ampulla INSEMINATION Sperm reservoar Capasitation & hyperactivation Penetration of cumulus/corona Bind to zona pellucida Acrosome reaction Penetration of zona pellucida Bind to oolemma Incorporate into the egg Pronucleus Sperm-transport Fertilisation En sædcelles funksjonelle liv Forstyrrelse infertilitet Semen analysis The only test required during the evaluation of infertility in all men Earlyin fertility investigation Semen characteristics Highly variable Withinmen Among men 2
Normal variation: sperm count Sæd analyser Hva er en normal sædprøve? Referanseverdier WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction 4. edition, 1999, side 5 Sædprøve er beskrivende, ikke en fysiologisk undersøkelse av fertilitet Semen analysis Semen analysis & fertility potential? Normal sperm/semen values no need for a repeated sample Impaired sperm quality repeat the semen analysis Normal variation! Percent becoming pregnant in a menstrual cycle ml Bonde, JPE et al. 1998. Lancet 352:1172-1177. 3
Semen samples infertile/fertile men Infertilitetsrisiko Which semen values discriminate between infertile/fertile men? Guzick et al, 2001 Guzick et al, 2001 Spermie morfologi, motilitet og konsentrasjon hos fertile og infertile menn Infertile 42 mill/ml 55% motile 10% normal morphology Fertile 56 mill/ml 55% motile 14% normal morphology Semen analysis in fertile & subfertile values: Correlation between incidence of infertility/fertility and semen analysis More infertile men with subfertile semen values BUT: Overlap between median values in infertile/fertile: Sperm concentration + motility + morphology Guzick et al, 2001, NEJM Guzick et al, 2001, NEJM 4
Semen analysis Sædanalyser Lower Semen Characteristics reference limit Volume (ml) 1,5 Sperm concentration (million/ml) 15 Total sperm count (million/ejaculate) 39 Total motility (%) 40 Progressive motility (%) 32 Vitality (live spermatozoa, %) 58 Morphologicall normal spermatozoa (%) 4 According to WHO, 2010 Reference values differ between laboratories Different techniques Interpretation of guidelines May be regional differences? Relativ høy sensitivitet (89,6%) Diagnostiserer 9 av 10 med sann nedsatt sædkvalitet Lav spesifisitet Ofte falsk positiv unormal test, flere tester øker spesifisiteten Sammenheng med abstinenstid Konsentrasjon og volum Vitalitet Nomenclature related to semen quality only a classification Abnormalitet Intet ejakulat (evt retrograde ejakulasjon) Ingen spermier i ejakulatet Redusert spermiekonsentrasjon Redusert/forstyrret motilitet Økt % abnormale spermier Beskrivelse Aspermi Azoospermi Oligozoospermi (mild-moderatbetydelig) Asthenozoospermi Teratozoospermi %DFI (DNA fragmentation index) 5
Spermieantistoffer Etter infeksjon, postoperativt, idiopatisk Kan redusere motiliteten Redusere spermiens fertiliseringsevne Betydning av antistoffer varierer av type og % Ingen pålitelige tester gir sikker diagnostikk Leukocytospermi Positiv dvs >1mill/ml leukocytter i sædvæske Ved vedvarende leukocytospermi uten symptomer Mikrobiologisk utredning inkl analyse av Chlamydia Urindyrkning Dyrkning av sæd Antibiotika: kun ved symptomer på urogenital infeksjon eller positiv dyrkning (mann/kvinne) Sædvolumet Lavt sædvolum eller avtagende ejakulatmengde eller anejakulasjon Undersøke for retrograd ejakulasjon Spermier fra urin kan benyttes ved ART Obs. kost/drikke før prøvetaking Obstruerende prosesser Diabetes Sædanalyser Bortsett fra ved sikker azoospermi: Sier lite om forplantningsevnen til den enkelte mann? Ingen av parametrene alene eller kombinert skiller mellom infertile/fertile Interaksjon mann kvinnelig partner! MEN: Sier noe om mannens sædkvalitet kan være årsak til parets befruktningsproblem Ytterligere utredning/behandling/genetisk veiledning Viktig for å angi hvilken behandling er den beste for pasienten/paret 6
Conclusion: Semen analysis Limited clinical value Apart from azoospermia (in repeted tests): not possible to give the man exact details about his ability to fertilize his partner! A normal test do not guarantee fertility Men with characteristics below lower limits, not necessarily infertile Results need to be intrepreted in conjunction with clinical information When: minimum 2 semen samples with reduced sperm concentration (< 5mill/ml) : Clinical evaluation Medical history Clinical examination Endocrine evaluation Chromosomal screening Testicular ultrasonography (Testicular biopsy) Hårvekst/skjegg Hypospadi Testis Clinical examination Volum, varicocele >15ml: normal <15ml: indicative of damage to the spermatogensis Epididymis Ductus deferens Orchiometer Sperm concentration < 5mill/ml Endocrine evaluation FSH testosteron LH SHBG prolactine & other depending on the history Chromosomal screening DNA analysis microdeletion of Y chromosome? when azoospermia and a possible absence of vas deferens mutations linked to cystic fibrosis gene? (CFTR gene) 7
Ultrasound Azoospermi Testicular biopsy Ca.1 2% av menn Ca.10 15 % av infertile par med mannlig faktor TESA TESE PESA Azoospermi Non obstruktiv azoospermi Spermier hos nesten 100% Obstruktiv azoospermi Spermier finnes hos ca. 50% (Tournaye 1997) Uthenting av spermier Lokal bedøvelse (i.v. analgetika) Aspirasjon/biopsi fra bitestikkel eller testikkel Vurdering IVF-lab spermier tilstede? Histologi (første gang) 8
Histologisk us. SCO - sertoli cell only Male infertilitet Mannlig årsak til barnløshet Angår omtrent 7% av alle menn Forti & Krausz, JCEM, 1998 Et symptom med mange årsaker Medfødte/ervervede etiologiske faktorer Ofteidiopatisk 50 80% uforklarlig Baker et al., 1986, Krausz 2011 Normalt vev Hyppigste diagnose ved infertilitet Hull et al., 1985 Etiology male infertility Pre testicular causes Hormonal cause Testicularcauses Production failure Post testicular causes Transportation problem Hypogonadotropic hypogonadism Pre testicular cause (Hormonal problem) FSH, LH, testosterone Testis size varies infrequently the cause of male infertility (1%) 9
Pre testicular cause Hypogonadotropic hypogonadism Tumor Pituitary or hypothalamic Post pituitary surgery Congenital genetiskeårsaker Treatment: Injection with gonadotrophins Good prognosis, often able to stimulate spermatogenesis Pretesticular cause Anabolic androgenic steroids Pseudo sentral hypogonadisme FSH LH /N/ testosterone usually reversible azoospermi Sperm production usually returns after 6 12 months or longer testis size varies, often normal Production failure Testicular causes /N FSH /N LH /N testosterone Testis size smaller than normal Produksjonsproblem i testikkelen Lokal skade av testiklene som fører til produksjonssvikt eks.: Genetiske årsaker Kryptorkisme/retinerte testikler Testikkelbetennelse (orkitt) ved kusma etter puberteten Testikkelkreft Stråling Cytostatika Klinefelter 47XXY Y-delesjon 10
Testicular causes Cryptorchidism/testicular maldescent Increased risk for malignant development Krausz 2011 Testicular causes Varicoceles are defined as dilations of veins of the pampiniform plexus, which are believed to be caused by incompetent valves of the internal spermatic veins. Varicocele as a cause? weakness/insufficiency of valves inside veins Impact of varicocele in male infertility? Testicular causes Sequele after mumps orchitis Bilateral orchitis greatly reduced sperm quality in 50% Trauma Extensive trauma with scrotal hematoma/hematospermi seldom Testicular torsion 11
Testicular causes Therapeutic drugs side effects: Salazopyrin (usually reversible) Chemotherapy Radiotherapy Anabolic androgenic steroids other? Other causes Fever (reversible) Forandring over tid? Betydelig redusert spermiekonsentrasjon Hva skjer over tid? J Androl 2010 (Song et al.) 39 pasienter, <5 mill/ml, idiopatisk/genetisk > 6 måneders observasjonstid 18% betydelig redusert konsentrasjon (sentrifugering) (n=7) 13% azoospermi (n=5): TESE med spermie hos 1/3 Antar regresjon av germinalceller over tid Lifestyle factors? Obesity reduces fertility TTP increases 10kg increase in weight in the male approx 10% reduction in fertility (Sallmén et al., Epidemiology, 2006) Interaction between male female partner if both are obese increasing probability for infertility (Ramlau Hansen et al., Human Reprod 2007) Tobacco induced DNA damage in sperm (Zenzes et al., Mol Hum Reprod 1999) Transport problem Medfødt Manglende utvikling (agenesi) av sædledere og/eller epididymis Eks. cystisk fibrose/cbavd Ervervet Sterilisering Kirurgi i bekkenet Infeksjon (tbc, epididymitt) Dysfunksjonell aspermi Erektil dysfunksjon Perifer nevropati Spinal lesjon 12
Post testicular causes Impaired sperm transport Retrograde ejaculation (0,3 2% of male infertility) Entry of semen into the bladder, semen exit the body during urination complete/incomplete Cause: bladder neck does not close dependant of stimulation of sympathetic nerve Anatomic (acquired/congenital): Prostate or urethral surgey Neurogenic: Spinal cord injury, diabetes, MS lymph node dissection, Drugs Antihypertensive, alpha blockers, antidepressants, antipsychotics Behandling Pre testikulære årsaker (hormonforstyrrelse) Medikamentell behandling Slutte med anabole steroider Testikulære årsaker Ingen kausalbehandling Behandle varicocele dersom uttalt Assistert befruktning ofte aktuelt Transport problem Kirurgi benyttes idag sjelden Rinexin (alpha receptor stim) kan forsøkes Nervestimulering Assistert befruktning Diskutere livsstilsfaktorer overvekt/tobakk Husk kryopreservering av spermier: før cytostatika/stråling og omfattende abdominal/urologisk inngrep Male infertility treatment effective? Treatable conditions: 10% Sterility and no treatment: 15% Assisted reproduction technology In male infertility: IVF (in vitro fertilization) ICSI (microinjection) ejaculated sperm aspirated mature sperm from the epididymis (PESA) or testis (TESA/TESE) Subfertility without treatment: 75% (Ref. Baker 2000, Baillière s Clin Endocrin Metab,14, 409) Assisted reproduction technology 13
Konklusjon mannlig infertilitet Omfatter omtrent 7% av alle menn Utredning innkluderer anamnese, klinisk undersøkelse, sædanalyser evt. ytterligere utredning Utredefor å identifisere tilstander som lar seg behandle, evt. assistert befruktning Hos 50 80%: idiopatisk foreløpig.. 14