Nasjonale multisenterstudier metodikk, organisering og utfordringer

Nasjonale multisenterstudier metodikk, organisering og utfordringer Espen A. Haavardsholm Lege/post.doc./seksjonsleder Diakonhjemmet Sykehus Oslo 19.09.2012

Oversikt Kort om bakgrunnen for ARCTIC-studien Metodikk Nasjonal multisenterstudie Internasjonalt samarbeid Utfordringer Finansiering Rekruttering av sentra/pasienter Logistikk GCP Organisering Infrastruktur Datainnsamling Kvalitetssikring Oppsummering

Bakgrunn

Revmatoid artritt - RA Leddgikt (revmatoid artritt), er en revmatisk, autoimmun sykdom som gir en kronisk betennelseslignende tilstand i ledd Smerter, stivhet og hovne ledd er blant de vanligste symptomene, men også indre organer kan bli angrepet

Epidemiology of RA Insidensen er ca. 25/100 000 80 Female Uhlig et al. J Rheumatol 1998 Prevalensen er ca. 0.5-1% av den voksne befolkningen Incidence/ 100.000 60 40 20 0 Male 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 Age

Patogenese Det er ikke kjent hva som utløser leddgikt, men det synes å være et samspill mellom arvelig disposisjon og en eller annen faktor i miljøet En teori er at infeksjoner kan utløse sykdommen, men det er ikke sikre holdepunkter for dette Røyking øker risikoen for å utvikle leddgikt

Behandlingsmål Målsettingen ved tidlig behandling av RA er remisjon, dvs. fravær av tegn og symptomer på aktiv sykdom Det er ikke konsensus vedrørende hvordan man skal oppnå dette målet, men utvikling av nye, biologiske legemidler kombinert med moderne behandlingsprinsipper har ført til dramatisk bedre behandlingsresultater for denne pasientgruppen det siste tiåret

Background for novel RA treatment strategies Window of opportunity Tight control Treat to target Imaging remission

Window of opportunity Intervention before the onset of damage, at a stage when the disease process still may be reversible Such a phase of the disease has been described as a "window of opportunity" for intervention A growing body of evidence has emphasized the consistent clinical and radiographic benefits of early, aggressive treatment of RA

Tight control Study/endpoint Results (rate) FIN-RACo Aggressive Routine ACR-remission 14% 3% DAS28-remission 51% 16% Good treatment response 67% 27% TICORA Aggressive Routine DAS28 remission 65% 16% Good response 82% 44% CAMERA Aggressive Routine Clinical remission 50% 37%

Overarching principles T2T in RA A The treatment of rheumatoid arthritis must be based on a shared decision between patient and rheumatologist B The primary goal of treating the patient with rheumatoid arthritis is to maximize long term health-related quality of life through control of symptoms, prevention of structural damage, normalization of function and social participation C Abrogation of inflammation is the most important way to achieve these goals D Treatment to target by measuring disease activity and adjusting therapy accordingly optimizes outcomes in rheumatoid arthritis

Imaging remission

Radiographic progression

Ultrasonography (US) in RA US is increasingly used in rheumatology practice US provides information of subclinical synovitis US power-doppler (PD) signal may predict erosive progression and relapse in patients in clinical remission In addition, US may be more sensitive to change than conventional measures of disease activity

Clinical implications of US Ultrasonography has a number of advantages, including low cost, good accessibility, and ability to scan many joints in a short period of time However, the additional benefit of using this modality in terms of patient outcomes has not been demonstrated Thus, clarification is needed if the systematic use of US leads to better outcomes for RA patients

Aiming for Remission in rheumatoid arthritis: a randomized trial examining the benefit of ultrasonography in a Clinical TIght Control regimen An open, multi-centre, randomized, prospective clinical trial of 2 years duration of a tight control regimen with and without applying muskuloskeletal ultrasonography in patients with early RA

The ARCTIC trial

Hovedmålsetting Å undersøke effekten av oppfølgning med ultralyd sammenlignet mot oppfølgning med konvensjonelle metoder (uten ultralyd), med tanke på å oppnå klinisk remisjon og fravær av røntgenologisk progresjon hos nydiagnostiserte RA pasienter

Secondary objectives To assess the efficacy of the two treatment regimens with respect to progression of various measures of structural damage To assess health economics (evaluation of direct and indirect costs in the treatment groups, cost-effectiveness of both treatment arms) To investigate possible prognostic factors for structural damage/reaching remission, including proteomics, imaging and biomarkers To assess the efficacy of the two treatment regimens with respect to physical function, health related quality of life (HRQoL) and pain To assess aspects of imaging remission (especially if specific levels of MRI inflammation are related to non-progression of structural damage) To study the burden of illness (disease activity, damage, disability, cost of illness) in patients with early arthritis To assess the feasibility of applying ultrasonography in a tight control dosing regimen in clinical practice To investigate patient satisfaction To assess number and kind of adverse events in both groups

Metodikk Nasjonal multisenterstudie mye ultralydkompetanse i Norge motiverte samarbeidende avdelinger mulig å rekruttere nok pasienter nasjonalt juridisk og praktisk enklere med nasjonal studie Internasjonalt samarbeid studiedesign imaging biomarkører

Nasjonal multisenterstudie Prosjektleder: Lege Ph.D. Espen A. Haavardsholm, Diakonhjemmet Sykehus Klinisk ansvarlig: Avdelingssjef professor dr. med. Tore K. Kvien, Diakonhjemmet Sykehus Rådgiver studiedesign og imaging: Professor Ph.D Désirée van der Heijde, Diakonhjemmet Sykehus og Leiden University Medical Centre Medisinsk statistiker: Inge C. Olsen, Ph.D. (tidl. Smerud) Monitor (GCP): Seksjon for GCP, OUS (Helse Sør-Øst) og Innovest AS (øvrige helseregioner)

Oversikt studiedesign Fase: IV Design: Multisenter, randomisert, åpen, to-armet parallell-gruppe studie av to års varighet Populasjon: Pasienter med revmatoid artritt i henhold til ACR/EULAR 2010 kriterier, symptomvarighet < 2 år og indikasjon for DMARD behandling Antall pasienter: 240 Tidsplan: Inklusjonsperiode: 2 år, deretter 24 måneders oppfølgning (interimanalyse etter 12 måneder)

Oversikt over behandlingsarmene Konvensjonell oppfølgning: Målsetting DAS<1.6 og ingen hovne ledd UL er ikke tillatt (unntatt ved ø-hjelp) Oppfølgning med UL Målsetting DAS<1.6 og ingen hovne ledd eller ledd med PD signal UL brukes i oppfølgningen, og kan overstyre det kliniske beslutningsgrunnlaget med tanke på den medikamentelle behandlingen

Behandlingsstrategi Nivå Tid Medikamentregime 1 4 måneder Behandling med metotrexat, med innledningsvis prednisolonkur i nedtrappende doser. Doseøkning ved manglende respons. 2 4 måneder Trippelbehandling med metotrexat, plaquenil og salazopyrin, eventuelt med tillegg av prednisolon ved manglende respons. 3 4 måneder Behandling med kombinasjon av metotrexat og biologisk legemiddel (1. valg*), eventuelt med dosejustering ved manglende respons. 4 4 måneder Behandling med kombinasjon av metotrexat og biologisk legemiddel (2. valg*), eventuelt med dosejustering ved manglende respons. 5 8 måneder Behandling med kombinasjon av metotrexat og biologisk legemiddel (3. valg*), eventuelt med dosejustering og tillegg av prednisolon ved manglende respons.

Vurdering av respons Current DAS Conventional < 2.4 tight control > 2.4 < 2.4 US tight control > 2.4 Action No response* Response* Change of DAS < 0.6 Change of DAS > 0.6 Change of DAS < 1.2 Change of DAS < 0.6 or <10% decrease of US total score Change of DAS < 1.2 or <20% decrease of US total score Change therapy Change of DAS > 1.2 Change of DAS > 0.6 and > 10% decrease of US total score Change of DAS > 1.2 and > 20% decrease of US total score Continue current medication Reached target (DAS < 1.6) DAS < 1.6 and no swollen joints DAS < 1.6 and no swollen joints and no joints with power Doppler synovitis Continue current medication** * Both in cases of response and no response should clinically swollen joints be i.a. injected with steroids when indicated, up to the maximum allowed dosage per visit (80 mg triamcinolone hexacetonid). In group B joints with PD-signal on US is an additional target. ** If sustained remission > 12 months, step-down to monotherapy MTX. If continued sustained response after this, decrease MTX by 2,5mg/week per 2 months.

Primærendepunkt Komplett klinisk remisjon siste 8 mnd av studien (visitt 11,12 og 13): DAS < 1.6 Ingen røntgenprogresjon Ingen hovne ledd

Nytteverdi Denne studien vil : Gi viktig informasjon om hvilken behandlingsstrategi som gir best resultater ved tidlig leddgikt Avklare den kliniske betydningen av systematisk undersøkelse av ledd med ultralyd Øke kunnskapen om sykdomsforløpet ved nyoppdaget leddbetennelse Avklare om det er kostnadseffektivt å nyttiggjøre seg bruk av informasjon fra systematisk ultralydundersøkelse ved tidlig leddgikt

Utfordringer

Forskningsmetodologi/protokoll Standardisering av ultralydundersøkelse Ingen internasjonal konsensus om scoring Tidligere lav reliabilitet blant forskjellige operatører Utviklet nye scoremetoder, inkludert utarbeidelse av referanseatlas Publisert i ARD 2011 (høyest rangerte tidsskrift innen revmatologi)

Scoring av ultralydfunn Inkluderer følgende ledd: MCP I-V, håndledd (radio-carpal, radio-ulnar og inter-carpal), albue, kne, ankel og MTP IV, alt bilateralt Scores semikvantitativt fra 0-3 for hvert enkelt ledd (median tid 15minutter)

Normal, grad 0 Grad 2 Grad 1 Grad 3 UL gradering av gråtone-synovitt

Normal, grad 0 Grad 2 Grad 1 Grad 3 UL gradering av Power Doppler (PD) synovitt

Finansiering Svært utfordrende i oppstartsfasen Estimert totalbudsjett ~15 mill NOK Forskningsrådet kr 6 400 000 Helse Sør-Øst kr 3 000 000 Abbott* $ 300 000 (ca. kr 1 800 000) NKS kr 1 650 000 UCB kr 1 000 000* Pfizer* $ 80 000 (ca. kr 480 000) MSD $ 50 000 (ca. kr 300 000) + MSD pris kr 50 000,NRF kr 400 000 Roche* kr 100 000 NFUD kr 10 000 * Støtter også utprøvermøter økonomisk

Kort om økonomi Alle pasienter får NOK 100 per konsultasjon (tidsbruk/transport/parkering) Alle avdelinger får NOK 500 per pasient per visitt (utbetales etterskuddsvis, dekker øket tidsbruk/studiesykepleier) Alle forskrivninger dekkes på vanlig måte over offentlige midler, og det er ordinær egenandel Bildediagnostikk/laboratoriediagnostikk utover rutine dekkes av forskningsmidler

Rekruttering av sentra Utstrakt nettverksbygging og lokal forankring av prosjektet Alle avdelinger besøkt 3-4 ganger i løpet av siste 2 år Involvert før protokollen var ferdigstilt, mulighet til å påvirke studiedesign Mulighet for forskningssamarbeid

Good Clinical Practice - GCP Utarbeidet av International Conference on Harmonisation (samarbeid mellom legemiddelmyndigeter og farmasøytisk industri i Europa, Japan og USA): En standard for å designe, gjennomføre, monitorere, auditere, nedtegne, analysere og rapportere kliniske studier - for å sikre at dataene og resultatene er til å stole på og at pasientenes rettigheter og integritet er ivaretatt. GCP, kap.1.24 Bygger på to hovedprinsipper: Kvalitetssikring og kvalitetskontroll

Hvorfor GCP? Kvaliteten på datainnsamlingen og studien som helhet blir tilnærmet optimal Sikrer at studien følger gjeldene regler og lovverk Øker mulighet for publikasjon i høy-impact factor tidsskrifter Sørger for at alle studiemedarbeidere har god kunnskap om gjennomføringen av studien

Praktiske implikasjoner for utprøveren I henhold til GCP skal forskeren være ansvarlig for: Alle nødvendige godkjenninger Opprette ISF med alle nødvendige dokumenter Sørg for å lære opp medutprøvere og annet studiepersonell i GCP Opprette CRF i henhold til GCP Engasjere uavhengig monitorering Utarbeide SOP (standard operating procedures) for alle studierutiner

SOP eksempel fra ARCTIC

Infrastruktur ARCTIC Tromsø Trondheim Ålesund Bergen Haugesund Kristiansand x2 Lillehammer Martina Hansen Moss Drammen Diakonhjemmet

Infrastruktur Hver avdeling en enhet Lokal hovedutprøver 3-6 leger og 1-3 studiesykepleiere UL utføres i regi av avdelingen Avtaler med lokal lab, rtg og MR Lokal midlertidig biobank (ultrafryser) Utstrakt møtevirksomhet Rekrutterings/informasjonsmøter nasjonalt/regionalt/lokalt Nasjonalt oppstartsmøte m/gcp sertifisering Lokalt oppstartsmøte m/prosedyregjennomgang UL symposium ved oppstart og deretter årlig kvalitetssikring Nasjonale årlige utprøvermøter Lokale oppfølgningsmøter

Status: Inklusjon/screening Universitetssykehuset i Nord-Norge St. Olavs Hospital Helse Sunnmøre HF Ålesund Haukeland Universitetssykehus Bergen Haugesund Sanitetsforenings Revmatismesykehus AS Sørlandet Sykehus Kristiansand HF Privatpraksis Dovland/Bendvold Martina Hansens Hospital Sykehuset Østfold HF Moss, Lillehammer Revmatismesykehus (planlagt oppstart nov. 2012) Vestre Viken HF Buskerud Diakonhjemmet Sykehus

Krevende datainnsamling Røntgen av hender/føtter MR dominant wrist/mcps Ultralyd 32 ledd Biobank DAS I.a. injeksjoner Medikasjon Adverse events/sae HAQ-promis SF-36 EQ-5D RAID WPAI VAS pain, fatigue, global MCII, PASS +++

Webbasert ecrf

Hva er Viedoc? Elektronisk CRF via nettleser Validert database-system for sikker innleggelse og oppbevaring av data Verktøy for monitorering og håndtering av queries Verktøy for prosjektledelse og studieoversikt Intuitivt og brukervennlig Mulig å importere data fra andre kilder

Fordeler med ecrf Alltid oppdatert status vedrørende: Rekruttering og inklusjon Query status Datainnlegging Siste versjon av studiedokumenter Kildedataverifisering Monitoreringsrapporter

Fordeler med ecrf I tillegg: Sparer reisekostnader i forhold til monitorering Alle endringer logges elektronisk Tilgjengelig 24t i døgnet, overalt i verden Mulighet for interim- eller safety-analyser på kort varsel Innebygget back-up av alle data

Kvalitetssikring Oppfyller omfattende krav for legemiddelutprøving FDA 21 CRF Part 11 ICH-GCP Etc Eksternt validert Full oversikt over alle data og endringer Passordbeskyttet Brukerkontroll IT risikovurdert fra personvernombud OUS

Tilleggsfunksjonalitet Full tilgang for hvert senter til sine pasienter Oversikt over queries Viedoc kan settes opp til å vise enkle figurer og tabeller, f.eks. senkning og CRP over tid Kan gi hvert senter oversikt over studien hvor mange som er inkludert hvor mange som er avsluttet Kan brukes til å hente ut data, både pr pasient og pr senter

Velkomstbilde

Oppdatert studiestatus

Oversikt over pasienter per senter

Basert på moduler

Status modul

Medikamentregistrering

Alle endringer logges

Elektronisk signatur

Grafisk fremstilling på pasientnivå

Oppsummering Nasjonale multisenterstudier er mulig å få til, men det er mange utfordringer: Krevende og komplisert prosess, både med tanke på finansiering, juridiske aspekter, bemanning, infrastruktur og logistikk Styrker fagmiljøet nasjonalt, og omdømmet til norsk revmatologi internasjonalt Fremmer god klinisk praksis og rask implementering av ny kunnskap

Takk for oppmerksomheten