Ortopediske proteseinfeksjoner - fokus på antibiotikabehandling Jan Kristian Damås Avdeling for infeksjonssykdommer St. Olavs Hospital NTNU 1
Proteseinfeksjoner: et økende problem Insidense: Hofteproteser: 1% Kneproteser: 1-2% Årsak til 14.8% av alle revisjoner av hofteproteser og 25.2% av kneproteser Del Pozo JL, Patel R. NEJM 2009;361:787-794 2
Risikofaktorer Postoperativ sårinfeksjon Psoriasis RA, DM, høy alder, malignitet UVI Lang operasjonstid (>2.5 time), blødning, forsinket sårtilheling 3
Symptomer Akutte (tidlige) infeksjoner: Akutt debut. Smerte, rødme, hevelse, varme, nedsatt bevegelighet. Feber Kronisk (sene) lavgradige infeksjon: Smerte, løsning, sinusdannelse. Aseptisk løsning vs. kronisk infeksjon? 4
Klassifisering av proteseinfeksjoner Zimmerli et al. According to the route of infection: Perioperative (inoculation of microorganisms into the surgical wound during surgery or immediately thereafter) Hematogenous (from blood or lymph spread from a distant site of infection) Contiguous (spread from an adjacent focus of infection) According to the onset of symptoms after implantation: Early (<3 months) Delayed or low-grade infections (3 24 months) Late (>24 months) Tsukayama et al. I. Positive intraoperative culture (5%) II. Early postoperative infection (35%) (<1 month after implantation): A. Superficial; B. Deep III. Acute hematogenous (10%) (whenever after implantation) IV. Late chronic (50%) (>1 month after implantation) 5
Bakteriologiske agens ved ulike kliniske situasjoner Tidlige infeksjoner (< 3 mnd.): virulente bakterier som S. aureus og GNS (oftest systemiske tegn til infeksjon): inokulert ved implantasjon av protesen Forsinket infeksjon (3-24 mnd.): mindre virulente hudbakterier som KNS og P. acnes: inokulert ved implantasjon av protesen Sen infeksjon (> 2 år): fra infisert hud (streptokokker), dentogingival (viridans streptokokker, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp.), GI og urinveier (GNS, enterokokker og anareober): hematogen spredning 6
Bakteriologiske agens ved ulike proteser Cobo J, Del Pozo JL. Expert Rev Anti Infect Ther. 2011;9:787-802. 7
Bacterial and Hematological Findings in Infected Total Hip Arthroplasties in Norway Assessment of 278 Revisions Due to Infection in the Norwegian Arthroplasty Register. Langvatn H, et al. Open Ortop J. 2015 Sep 30;9:445-9 8
Major Diagnostic criteria for periprosthetic joint infection Two positive periprosthetic cultures with phenotypically identical organisms Sinus tract communicating with the joint Minor Raised serum C-reactive protein (CRP) and erythrocyte sedimentation rate (ESR) Raised synovial fluid white blood cell (WBC) count change on leucocyte esterase test strip* Raised synovial fluid polymorphonuclear neutrophil percentage (PMN%) Positive histological analysis of periprosthetic tissue A single positive culture Developed by the International Consensus Meeting on Periprosthetic Joint Infections (2013) Norske deltagere: Jan Erik Berdal, Eivind Witsø Periprosthetic joint infection=either one major criterion or three minor criteria. *WBC count cutoff value of 1100 1700 cells per μl. PMN cutoffvalue of more than 65% neutrophilia. 9
Utredning av proteseinfeksjoner: 10
Hvor gode er de ulike undersøkelsene ved proteseinfeksjoner? Preoperativ leddaspirasjon: Celletelling: Kne (sen): >1700 celler/mm 3 eller >65% nøytrofile har sensitivitet: 95-97% og spesifisitet: 88-98% Hofte (sen): >4200 celler/mm 3 har sensitivitet: 84% og spesifisitet: 93% Gramfarging: sensitivitet: <25%, spesifisitet: >97% Dyrkning av leddvæske: Sensitivitet 50-65% Dyrkning av intraoperative biopsier (4-6 stk): sensitivitet 65-75% og spesifisitet >99% ved vekst i minst 2 biopsier. (Obs! Transswab har lav sensitivitet og bør unngås). Metaanalyse: 80% sensitivitet Histopatologiske analyser av intraoperative biopsier (frysesnitt): >5 nøytrofile (x 400) i periprostetisk vev. God positiv prediktiv verdi, men dårlig negativ prediktiv verdi Sonikering av protese vs biopsi vs aspirasjon: sensitivitet: 78.5% vs 60.8% vs 56.3% og spesifisitet: 98.8% vs 99.2% vs 98.1% 11
Betydningen av biofilm for behandling av proteseinfeksjoner Planktoniske bakterier Husk at resistensbestemmelsen gjelder for planktoniske bakterier som er veldig forskjellige fra bakterier i biofilm! 12
Improved Diagnosis of Infection Associated with Osteosynthesis by Use of Sonication of Fracture Fixation Implants Yano MH, et al. J Clin Microbiol. 2014;12:4176-4182
Kirurgiske strategier ved proteseinfeksjoner: IDSA 2013: 30 dager Suksessrate: 70-90% Del Pozo JL, Patel R. NEJM 2009;361:787-794 14
En-trinns versus to-trinns utskiftning Suksessrate: 86-92% Suksessrate: 75-100% 15
Lengden på antibiotikabehandlingen avhenger av kirurgisk strategi Debridement med retensjon av protese: 3 mnd. for hofteprotese og 6 mnd. kneprotese (minst (1)-2 uker i.v.). Nye studier har ikke vist forskjell på 6 og 12 uker med levofloxacin+rifampicin, Lora-Tamayo J, 2013. 1-trinns utskiftning: 3-6 mnd. (som over) 2-trinns utskiftning: 4-6 uker før reimplantasjon av protese (3-6 mnd. etter reimplantasjon hvis intraoperative biopsier viser vekst). 2 uker uten antibiotika før reimplantasjon (helst biopsier i denne perioden) Enkelte studier har vist gode resultater med antibiotika kun i 2 uker hvis bruk av ab-impregnert spacer Livslang suppressiv antibiotikabehandling: uten kirurgisk intervensjon 16
Per oral vs. parenteral antibiotika Overgang til per oral behandling er avhengig av biotilgjengeligheten for et gitt antibiotikum i beinvev. Ciprofloxacin, klindamycin, TMS, linezolid, fucidinsyre og rifampicin har alle utmerket biotilgjengelighet gitt i bein per oralt. Usikkerhetsmomenter: - stafylokokker kan utvikle resistens mot ciprofloxacin - klindamycin er kun bakteriostatisk 17
Empirisk behandling - akutt Kloxacillin 2 g x 4 i.v. + evt. vankomycin i.v. (30 mg/kg/d fordelt på 2-3 doser) + rifampicin 450 mg x 2 p.o. ved påviste stafylokokker Alternativt: Cefotaksim 1 g x 3 i.v. ved risiko for gram-negative bakterier Risko for gram-negativ etiologi: eldre med komorbiditet, immunkompromitterte, i.v.-stoffmisbrukere. Nasjonal faglig retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus 18
Vancomycin: to-kompartment kinetikk Loading -dose (25-30 mg/kg)? 19
Vancomycin: AUC/MIC Mål serumspeil og sørg for bunnverdier på 15-20 mg/l! Foruten AUC er trough-verdiene (0-verdiene) beste prediktor for klinisk effekt MIC=1.0: Trough: 10 mg/l= AUC: 320 Trough: 20 mg/l= AUC: 420 20
Dosering vancomycin: 15-20 mg/kg/dose hver 8-12 time. MIC <0.5: 100 % AUC>400 MIC >2.0: 0% har AUC>400. Hvordan er det ved proteseinfeksjoner? 21
Resistensmekanismer mot antibiotika i biofilm Nedsatt penetrans av antibiotika i biofilm Mange mikrober i stasjonær fase Endret kjemisk mikromiljø (ph, po2, pco2) Distinkt fenotype med resistensgener Resultat: Biofilm-assosierte bakterier er 100-1000 ganger mindre følsom for antibiotika enn planktoniske bakterier 22
Rifampicin (300-450 mg x 2 eller 600 mg x 1) Utmerket effekt på stafylokokker i stasjonær fase (også effekt mot streptokokker God effekt på adherente bakterier og i biofilm 10-100 ganger over minimum inhibitory concentration (MIC) med p.o. behandling Må alltid kombineres med andre antibiotika for å hindre resistens. (Kombineres ofte med kinoloner p.g.a. deres gode biotilgjengelighet) Ved kinolonresistens kan rifampicin kombineres med linezolid, TMS, daptomycin og fucidinsyre OBS! Lever- og beinmargtoksisitet OBS! Interaksjon med andre legemidler (CYP 3A4; statiner, marevan, antiepileptika, immunsuppressiva, antibiotika) 23
Antibiotika etter type og resistensbestemmelse I Methicillin-følsom S. aureus og KNS: kloxacillin 2g x 4 i.v. + rifampicin 450 mg x 2 p.o./i.v. i 2 uker deretter ciprofloxacin 750 mg x 2 p.o. + rifampicin 450 mg x 2 p.o. i totalt 3 mnd (TMS og klindamycin p.o. er alternativer dersom det er resistens eller intoleranse mot ciprofloxacin). (Berdal JE, et al. Clin Microbiol Infect. 2005, Zimmerli W, et al. JAMA 1998) Methicillin-resistent S. aureus og KNS: vankomycin (30 mg/kg/d fordelt på 2-3 doser) + rifampicin 450 mg x 2 p.o./i.v. i 2 uker deretter ciprofloxacin 750 mg x 2 p.o. + rifampicin 450 mg x 2 p.o. i totalt 3 mnd (TMS og klindamycin p.o. er alternativer dersom det er resistens eller intoleranse mot ciprofloxacin). Evt. linezolid 600 mg x 2 p.o. 24
Antibiotika etter type og resistensbestemmelse II Streptococcus spp: Penicillin G 3-5 mill IE x 6 i.v. eller ceftriakson 2 g x 1 i.v. i 2 uker deretter apocillin 1.3 g x 4 p.o. i totalt 4-6 uker (evt. tillegg av probenicid 1g x 2 p.o.) Propionibacterium acnes som for streptokokker (alternativ clindamycin). Enterococcus spp (ampicillin-følsom): ampicillin 2 g x 6 i.v. (+ aminoglykosid i.v.) i totalt 4-6 uker. Evt. amoxicillin x 4 p.o. siste 4 ukene Pseudomonas: Meropenem 1-2 gram x 3 i.v. i 2 uker deretter ciprofloxacin 750 mg x 2 p.o. (hvis følsom) i totalt 4-6 uker. Vurder 2 aktive medikamenter og aminoglycoside i spacer. Enterobacteriaceae: cefotaksim 1 g x 3 i.v. i 2 uker deretter ciprofloxacin 750 mg x 2 p.o. (evt. TMS) i totalt 4-6 uker. Evt. ciprofloxacin p.o. i hele perioden 25
Alternative antibiotika mot gram-positive bakterier ciprofloxacin (DNA) rifampicin (RNA) klindamycin linezolid tigecyclin TMS daptomycin β-laktamer Vancomycin ceftarolin 26
Linezolid alone or combined with rifampin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus in experimental foreign-body infection. Time-killing kurver av bakterier i stasjonær fase Cure rates for linezolid i kombinasjon med rifampicin Antimicrob Agents Chemother 2009;53:1142-8. 27
Efficacy of usual and high doses of daptomycin in combination with rifampin versus alternative therapies in experimental foreign-body infection by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Time-killing kurver av bakterier i stasjonær fase Cure rates for ulike antibiotika i kombinasjon med rifampicin Antimicrob Agents Chemother 2010;54:5251-5256 28
Nye antibiotika som kan være aktuelle ved proteseinfeksjoner Daptomycin (Cubicin ): 4-6 mg/kg x 1 i.v. (men ofte 8-10 mg/kg x 1) raskt bakteriocidal aktivitet mot de fleste G+ bakterier. effektiv mot de fleste multiresistente mikrober (MRSA, VISA, VRE) Aktiv mot bakterier i stasjonær fase i biofilm Vurder høyere dosering 8-10 mg/kg ved vanskelige infeksjoner Obs! Rapporter om økende resistens Obs! Myopati og interaksjonen med statiner Tigecyclin (Tygacil ): 50 mg x 2 i.v. (første dose 100 mg) Bred bakteriostatisk effekt mot de fleste G+, G- og anaeober inkludert multiresistente mikrober Obs! Dårlig blodbanemiddel (ikke til septiske pasienter) Ceftarolin (Zinforo ): 600 mg x 2 i.v. In vitro-studier har vist at ceftarolin er baktericid og er i stand til å hemme bakteriell celleveggsyntese hos MRSA Liten erfaring ved proteseinfeksjoner. Disse medikamentene synes å være mer effektive mot bakterier (for eksempel MRSA) i biofilm enn vancomycin og linezolid 29