FARMAKOKINETIKK OG LEGEMIDDELDOSERING VED AKI OG CRRT

FARMAKOKINETIKK OG LEGEMIDDELDOSERING VED AKI OG CRRT Hilde M. Sporsem Klinisk farmasøyt, intensiv/po Ullevål Sykehusapoteket Oslo, farmasøytiske tjenester CRRT symposium november 2012

Bakgrunn Legemiddeldosering ved akutt nyre svikt hos intensiv pasienter kompliseres av flere faktorer som: farmakokinetiske endringer ved akutt nyresvikt vanskeligheter ved beregning av grad av nyresvikt og gjenstående nyre funksjon mangel på monitoreringsmuligheter for de fleste legemidler bruk av CRRT Intensiv pasienter er en veldig heterogen gruppe med høy sykdomsfaktor og multiorgansvikt. Både farmakokinetikken og farmakodynamikken til legemidlene er endret.

Bakgrunn - CRRT Tilgjengelig litteratur i forhold til utskillelse (clearance) av legemidler ved CRRT er begrenset til små studier (case report/series). - resultatene er ikke generaliserbare pga. stor variasjon i CRRT teknikk, oppsett og heterogeniteten til denne gruppen pasienter. - teoretiske modeller og predikasjon har begrenset klinisk verdi. Å bestemme riktig dose på legemidler til intensiv pasient som får CRRT er veldig vanskelig fordi ekstracorporal legemiddel utskillelse (clearance) også er påvirket av den endrede farmakokinetikken ved kritisk sykdom.

Percentage of studies specifying the required parameters for pharmacokinetic analysis Li, A. M. M. Y. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2009 64:929-937; doi:10.1093/jac/dkp302

Pharmacokinetic parameters required for antibiotic dosage modification in patients receiving CRRT Li, A. M. M. Y. et al. J. Antimicrob. Chemother. 2009 64:929-937; doi:10.1093/jac/dkp302

Calculation of antibacterial doses based on first principles: non-crrt clearance is the sum of non-renal clearance plus residual renal clearance Choi et al. Critical Care Medicine Issue: Volume 37(7), July 2009, pp 2268-2282

Results: A total of 69 series of serum samples were obtained in 53 patients (MEM, n = 17; TZP, n = 16; FEP, n = 8; CAZ, n = 12). Serum concentrations remained above four times the minimal inhibitory concentration for Pseudomonas spp. for the recommended time in 81% of patients treated with MEM, in 71% with TZP, in 53% with CAZ and in 0% with FEP. Accumulation after 48 hours of treatment was significant only for MEM. Conclusions: In septic patients receiving CRRT, recommended doses of b- lactams for Pseudomonas aeruginosa are adequate for MEM but not for TZP, FEP and CAZ; for these latter drugs, higher doses and/or extended infusions should be used to optimise serum concentrations.

For patients on CRRT, we recommend using the same antibiotic doses for MEM, TZP, FEP and CAZ as those used in patients without renal failure for the first 48 hours of treatment.

LEGEMIDDELDOSERING VED ARF OG CRRT Farmakokinetikk Guidelines for dosering

Starting with the basics Riktig legemiddeldosering ved CRRT er avhengig av kjennskap til farmakokinetiske parametre som proteinbinding (PB), distribusjonsvolum (Vd) og clearance (Cl). Vanlige forandringer hos kritisk syke innebærer: V d på vannløselig legemidler pga. økt ekstracellulært volum. Endret PB (eks. albumin) Cl pga. nyre og/eller lever dysfunksjon Supranormal Cl gjennom den hyperdynamiske fasen av tidlig sepsis.

Farmakokinetiske parametre FK Parametre Friske personer Kritisk syke pasient variasjoner Øker Minker Vd En compartment model To compartment model Væske resuscitation Ascites Dehydrering Væske tap Kapillær lekkasjon Diare/oppkast Ødem Pb Total protein = 62-78 g/l Albumin = 35-45 g/l IVIG administrasjon Albumin administrasjon Hypoproteinemia Hypoalbuminemia Adekvat ernæring Acidosis/Feber/Uremia Konkurranse mellom legemidler Cl Første ordens kinetikk Andre ordens kinetikk Hemodialyse Peritoneal dialyse CRRT Oligurisk nyresvikt Anurisk nyresvikt Tilfeller av shock t 1/2 Første ordens kinetikk 0 ordens kinetikk Oligurisk nyresvikt Anurisk nyresvikt Tilfeller av shock Hemodialysis Peritoneal dialysis CRRT

FARMAKOKINETIKK Distribusjonsvolum Proteinbinding Clearance

DISTRIBUSJONSVOLUM - Vd Er ikke et ekte volum, men et tilsynelatende volum. Det forteller oss hvilke volum vi behøver for at den dosen legemiddel vi tilfører pasienten har den samme konsentrasjon i hele dette væskevolumet som i plasma. Beskriver sammenhengen mellom dose gitt og konsentrasjon i plasma. Vanninnholdet i kroppen er ca 67 % eller ca 0,7 l/kg Hos intensiv pasienter øker ofte Vd (pga. bl.a.økt karpermeabilitet, høyt vanninnhold) eks. Aminoglykosider: Vd kan øke med 25%

DISTRIBUSJONSVOLUM - Vd Hva skjer hvis Vd øker? Metningsdose = Vd x ønsket konsentrasjon Får en lavere toppkonsentrasjon, som har betydning for legemidler som har en konsentrasjonsavhengig effekt for eksempel aminoglykosider Hvis den totale clearance er konstant, fås en dårligere eliminasjon, som kan være positivt for legemidler som har tidsavhengig effekt f.eks penicillin t½=0,693 x Vd Cl

DISTRIBUSJONSVOLUM - Vd Legemidler med distribusjonsvolum >0,8 l/kg Vil ikke utskilles i vesentlig grad ved CRRT (Vincent and Lomaestro 2001)

DISTRIBUSJONS VOLUM - Vd KONKLUSJON VED LEGEMIDDELBRUK, SÆRLIG ANTIINFEKTIVA Vi vet ikke hvilke distribusjonsvolum vår pasient har, derfor hos pasienter hvor vi regner med at Vd er økt ved feks. sepsis, multiorgansvikt, AKI MINST NORMAL METNINGSDOSE OG ANTAKELIG NORMALDOSE DE FØRSTE 24 TIMER

FARMAKOKINETIKK Distribusjonsvolum Proteinbinding Clearance

PROTEINBINDING mcg/ml 2 1,5 1 0,5 Bundet legemiddel Fritt legemiddel 0 Lav proteinbinding Cl=1 mcg/ml Høy proteinbinding Cl=0,5 mcg/ml

PROTEINBINDING Hovedbindingsproteinet er albumin Hos intensiv pasienter er som oftest albumin konsentrasjonen lav Dette gir en lavere bindingsgrad og høyere konsentrasjon av fritt legemiddel i blodet. En høyere fri konsentrasjon i blodet gir en økt dialyse av legemiddelet DERFOR: Gevinsten lik 0? Ingen endring av dose?

PROTEINBINDING Det er bare fri fraksjon av legemiddel i blodet som er farmakologisk aktivt og kan fjernes ved CRRT DERFOR: Legemidler med proteinbinding > 80 % vil i liten grad dialyseres ved CRRT (Schetz et al 1995)

FARMAKOKINETIKK Distribusjonsvolum Proteinbinding Clearance

CLEARANCE Et mål på kroppens evne til å skille ut legemidler ved hjelp av metabolisme og ekskresjon Total clearance= Clrenal + Clekstrarenal Clextrarenal = Clnonrenal + Clextracorporal

CLEARANCEextracorporal Extracorporal clearance (Clextracorporal) er bare klinisk relevant hvis den er større enn 25-30 % (Fr EC ) av den totale clearance (Schetz et al 1995) Fr EC = Clextracorporal Cl extracorporal + Cl renal + Cl nonrenal DERFOR ikke relevant for legemidler med høy ikke renal clearance dvs. med høy Clnonrenal. NB! Clrenal kan øke ved leversvikt

CLEARANCEextracorporal (CRRT) Hva kan påvirke den extracorporale clearance? Legemiddel - membran interaksjoner Adsorpsjon til membranen Relatert til membran alder Minket effektivitet til membranen Proteinbinding Bare legemiddel ikke bundet til proteiner passerer membranen Proteinbindingsgraden endres hos kritisk syke pasienter

Legemiddel-membran interaksjoner Selv om de fleste medikamenter elimineres gjennom membranen, vil noen medikamenter kunne bli eliminert ved binding til membranen. Dette kan ha sammenheng med medikamentets ladning og Gibbs Donnan effekten. Med Gibbs Donnan effekten får man en økning av negativt ladde proteiner (ex albumin) langs membranen, som kan resultere i retensjon av positivt ladde medikamenter som f.eks aminoglykosider. Det motsatte vil kunne skje med negativt ladde medikamenter som ceftazidim og cefotaxim. Den klinske relevans av dette er ikke kjent.

Adsorpsjon til membranen Disse adsorptive fenomen er membran og legemiddel avhengig og kan føre til økt legemiddel eliminasjon fra plasma Hydrophobic syntetiske membrane har en høy adsorptiv kapasitet (eks. sulfonated polyacrylonitrile) vs. cellulosetriacetate membraner Den kliniske relevans er ukjent, men dette er noe som bør undersøkes nærmere.

CLEARANCEextracorporal (CRRT) Dialysemetning/sievingkoeffisient (Sa/Sc) = forholdet mellom konsentrasjon av legemiddel i filtrat og plasma Sc= [legemiddel] ultrafiltrat Sd= [legemiddel] dialysat [legemiddel] plasma [legemiddel] plasma Hvor mye av legemiddelet passerer membranen? er bl.a. avhengig av proteinbindingen Sa/Sc = (1 - proteinbindings fraksjon)? Sa/Sc 1 : fri passasje av legemiddel over membranen Sa/Sc 0: ingen passasje av legemiddel over membranen Sa/Sc er oppgitt i diverse litteratur.

CLEARANCE Hvordan beregne den renale clearance: Cockroft and Gault sin ligning estimerer kreatininclearance (ml/min) vha. serum kreatinin = GlomerulærFiltrasjonsRate (GFR) GFR = (140-alder) x vekt x A s-kreatinin For kvinner: A=1,04 /For menn: A=1,23 Bruke litteratur for å finne dosering ut fra beregnet GFR.

CLEARANCEextracorporal (CRRT) Type CRRT Beregnet clearance CVVHD Cl CVVHD = Qd x Sa CVVHDF Cl CVVHDF = (Qf + Qd) x Sa CVVH (post-dilution) Cl CVVH(post) = Qf x Sc CVVH (pre-dilution) Cl CVVH(pre) = Qf x Sc x Qb(1-hct) (Qb(1-hct) + Qrep) Qf = ultrafiltrasjons hastighet Sc = sievingkoeffisient Qb = blodflow Qrep =predilution tilbakeføringsvæske volum Qd = dialyse hastighet Sa = metningskoeffisient Hct = hematocrit

Gradering av Akutt Nyresvikt R isk I njury F ailure UAVHENGIGE DIALYSE- KRITERIER: Hyperkalemi Overhydrering, diuretika resistent Metabolsk forstyrrelse Acidose Intox Rhabdomyolyse GFR Kriterier Urin Output Kriterier S-Krea x 1,5 / GFR > 25 % S-Krea x 2 / GFR > 50 % S-Krea x 3 / GFR > 75 % / Når starte RRT Ṛ. Ị. F Dosering UO < 0,5 ml/kg/t x 6 t UO < 0,5 ml/kg/t x 12 UO < 0,3 ml/kg/t x 24 t / Anuri x 12 t Flerorgansvikt Ustabil Hemodynamisk Stabil Enorgansvikt Dialysemodus C V V H Ḍ.. I H D Standard innstilling ved oppstart CVVHD med regional Citrat antikoagulasjon: Kroppsvekt < 60 kg 60 90 kg > 90 kg Dialysevæske flow 1500 ml/t 2000 ml/t 2500 ml/t Blod flow 80 ml/min 100 ml/min 120 ml/min Når avslutte CVVHD Når pasienten er sirkulatorisk stabil, overgang til IHD Diurese > 400 ml/døgn uten diuretika

CLEARANCEextracorporal (CRRT) Eksempel på hvordan beregne clearance extracorporal ved CVVHD: Type CRRT Beregnet clearance CVVHD ClCVVHD = Qd x Sa Hvis Sa = 1 vil ClCVVHD være lik Qd = dialyse hastighet Standard dialyse hastighet er 2000 ml/t = 33 ml/min = GFR NB! Hvis dialysehastigheten øker, øker også GFR og dosen må kanskje endres/økes. Det motsatte vil skje hvis pasienten i perioder ikke dialyseres. Dette er doser beregnet i forhold til en pasient som er anurisk/oligurisk. Ved større urinproduksjon må kreatinin clearance i urinen beregnes og legges til ClCVVHD. Dette kan av og til føre til at pasienten må normaldoseres+. Dialyse hastighet GFR legemiddel dose Dialyse hastighet GFR legemiddel dose

LEGEMIDDELDOSERING VED AKI OG CRRT Farmakokinetikk Guidelines for dosering

CLCRRT=QE x CE/CP CLCRRT=fu(QUF+QDxKdrel) Dose intervall=intervall anuria x CLANUR/CLANUR + CLCRRT) S=CUF/CP CLHF(PREDILUTION)=(QUF x Sc) x DF CLCRRT=fuQUF eller CLCRRT=fu(QUF+QD) D=DN(CLANUR+CLCRRT)/CLN D=DN(CLANUR/CLN) D=(CPEAK-CAKTUELL)Vd x Vekt Fu=(1-protein binding fraction) CLHDF=QUF x Sc+QD x Sd DEC=Dn(Px+fu x CLCRtot/CLN) CLHF(postdilution) =QUF x Sc Kdrel=Kd/Kdc=(MW/113)-0.42 DF=QBF/(QBF+QRF)

LEGEMIDDELDOSERING VED CRRT Hvilke legemidler må vi ta hensyn til? Legemidlene er dialyserbare hvis de har: Lite distribusjonsvolum Vd < 0,8 L/kg Lite proteinbinding Proteinbinding < 80% Vannløselighet Renal clearance > 25-30 %

LEGEMIDDELDOSERING VED CRRT Practical approach: steps 1. Metningsdose: mål for konsentrasjon i blod og Vd (ingen justering for extracorporal clearance) 2. Vedlikeholdsdose (før CRRT): juster dose for redusert nyre funksjon 3. Vedlikeholdsdose (etter oppstart av CRRT): for klinisk viktig extracorporal clearance (FrEC>25-30 %), juster dose opp

LEGEMIDDELDOSERING VED CRRT Hvis du er i tvil, start her Blodflow og/eller membrantype er ikke veldig viktig. Finn Clextracorporal Ved CVVHD: Dialysehastighet (ml/t) Eks 2000 ml/t (33 ml/min) x Sa(metningskoeffisient) Legg deretter til pasientens egen CrCl (ml/min) hvis denne eksisterer Endogenous Clcr (kalkulert) Dette er pasientens nye CrCl doser ut fra denne Virker i de fleste tilfeller kan være bra nok for oppstart av behandlingen. Følg opp med legemiddel monitorering.

LEGEMIDDELDOSERING OG CRRT CAVE: Legemidler med smalt terapeutisk vindu må monitoreres dvs. konsentrasjonsbestemmes I tilfeller med relevant tubulær sekresjon/reabsorpsjon bør ikke disse estimatene brukes alene f.eks flukonazol

LEGEMIDDELDOSERING OG CRRT Mange legemidler administreres basert på klinisk effekt, bl.a. sedativa, analgetika og legemidler med hemodynamisk effekt. Start med lavere/laveste dose, titrer oppover til ønsket effekt.

LEGEMIDDELDOSERING OG CRRT antiinfektiva behandling utgangspunkt pasient som har en GFR<10 Metningsdose må ikke endres Normaldose minst første 24 timer Kontinuerlige infusjoner: økning av infusjonshastighet Legemidler som gis intermitterende: - økt dose og samme/mindre dose intervall for legemidler hvor gjennomsnittskonsentrasjon er viktig for effekt - økt/uforandret dose og mindre dose intervall for legemidler hvor toppkonsentrasjon er viktig for effekt

CRRT Dosing should not be confusing!

Takk for oppmerksomheten!

2012_PHARMACOCRRT-study