Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) ved depresjon

SMM-rapport Nr. 6/2001 Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) ved depresjon Tidlig identifisering og vurdering av ny metode

3 Forord Senter for medisinsk metodevurdering (SMM) inviterte i mars 1999 til et møte for å diskutere vurderinger av behandlingsmetoder brukt innen psykiatrien. Et av de aktuelle temaene var depresjonsbehandling. Forskningsrådets planlagte konsensuskonferanse om depresjon i allmennpraksis medførte at SMM utsatte en systematisk gjennomgang av feltet. Høsten 2000 tok Senterets styringsgruppe opp igjen planene om å vurdere områder av psykiatrien og nedsatte bl.a. en utredningsgruppe som systematisk skulle vurdere transkraniell magnetisk stimulering (TMS) ved depresjoner og tvangslidelser. Den norske utredningsgruppen som har bistått SMM i dette arbeidet, har vært: Prof. dr. med. Alv A. Dahl, Klinikk for psykiatri, Aker sykehus, Universitetet i Oslo (leder) Overlege Trond F. Aarre, Nordfjord psykiatrisenter, Nordfjordeid Overlege Jarle B. Johansen, Psykiatrisk akuttavdeling, Sykehuset Østfold Fredrikstad Kst. overlege dr. med Dag Neckelmann, Psykiatrisk klinikk, Haukeland sykehus, Universitetet i Bergen Seniorforsker ved SMM, dr. philos. Inge Kjønniksen har vært prosjektleder for gruppen. Rapporten er godkjent av styringsgruppen for SMM. Berit Mørland Direktør Inge Kjønniksen Medisinsk fagkonsulent

5 Innhold 1 FORORD......................................................................... 3 SMMS KOMMENTAR................................................................. 7 2 INNLEDNING..................................................................... 9 2.1 MANDAT OG ARBEDSFORM......................................................... 9 2.2 DEPRESJON SOM SYKDOMSBILDE..................................................... 9 2.3 FOREKOMST OG FORLØP........................................................... 9 2.4 UNDERSØKELSE OG UTREDNING AV DEPRESJON.......................................... 10 2.5 BEHANDLING AV DEPRESJON....................................................... 11 3 OM METODEN RTMS.............................................................. 12 3.1 RTMS - UTVIKLING OG VIRKNINGSMEKANISMER......................................... 12 4 LITTERATURSØK OG GJENNOMGANG............................................... 14 4.1 EFFEKTMÅL FOR DEPRESJONSBEHANDLING............................................. 15 4.2 TERMINOLGI/DEFINISJONER........................................................ 16 5 RESULTAT - EFFEKT AV RTMS BEHANDLING........................................ 17 5.1 INNLEDENDE KOMMENTARER....................................................... 17 5.2 STUDIER SOM IKKE VISER EFFEKT AV RTMS............................................ 17 5.3 STUDIER SOM VISER KLINISK, MEN UTILSTREKKELIG KLINISK RESPONS AV RTMS (MINDRE ENN 50% SYMTOMREDUKSJON MÅLT MED STRUKTURERTE MÅLESKALAER............................ 18 5.4 STUDIER SOM VISER KLINISK TILSTREKKELIG RESPONS AV RTMS (STØRRE ENN 50% SYMPTOMREDUKSJON MÅLT MED STRUKTURERTE MÅLESKALAER).............................. 18 5.5 KOST-NYTTE STUDIER (COST EFFECTIVENESS)........................................... 19 6 ANDRE VURDERINGSELEMENTER.................................................. 20 6.1 KOSTNADER VED DEPRESJON OG DEPRESJONSBEHANDLING................................. 20 6.2 KOSTNADER VED RTMS.......................................................... 20 6.3 RTMS I ANDRE LAND............................................................ 20 7 SAMMENDRAG OG KONKLUSJONER............................................... 21 8 ENGLISH SUMMARY.............................................................. 23 EVIDENSTABELL....................................................................... 25 9 REFERANSER................................................................... 29 ORDLISTE......................................................................... 34 VEDLEGG.......................................................................... 35

7 1. SMMs kommentar Formål og bakgrunn Kartleggingsstudier viser at depresjon er et betydelig helseproblem. Sykdommen rammer individene i forskjellig grad. Noen blir hardere rammet enn andre og er i fare for invalidisering og permanent funksjonssvikt både privat og i arbeidslivet. De vanligste behandlingsformene for depresjon er i dag medikamentell behandling og psykoterapi. Ved alvorlige depresjoner som ikke har nødvendig effekt av standard terapi, kan elektrosjokk (elektrokonvulsiv behandling ECT; engelsk: electroconvulsive therapy) være et alternativ. Ved elektrosjokk er man avhengig av å ha pasienten i full narkose. Bruk av ECT er nøye regulert av forskrifter. Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) ble introdusert som en ikke-invasiv diagnostisk metode for å kartlegge hjernens muskelstyrende (motoriske) nervebaner. Teknisk videreutvikling av TMS-apparaturen har gitt muligheter for høyere impulsfrekvens (opp til 60 Hz), og TMS benyttes nå til å påvirke kognitive funksjoner og atferd. Avhengig av frekvens og varighet på impulsene, kan repeterte magnetstimuli forandre hjernecellers evne til å lede nerveimpulser. Midt på 1990-tallet ble det publisert vitenskapelig litteratur som hevdet at TMS med repeterte pulser (rtms) hadde antidepressive effekter. Man fremholdt at rtms hadde færre bivirkninger enn elektrosjokk og rtms-behandling kunne også gjennomføres uten narkose. rtms ble derfor lansert som et behandlingsalternativ til elektrosjokk ved alvorlig depresjon. Arbeidsform og metode En utredningsgruppe har i regi av Senter for medisinsk metodevurdering utført en kritisk og systematisk gjennomgang av vitenskapelige litteratur omkring indikasjoner, kliniske effekter og bivirkninger ved rtms gitt til pasienter med depresjoner og tvangslidelser. Den vitenskapelige litteraturen er identifisert ved søk i Medline, Embase, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE), NHS Economic Evaluation Database (NHS EED) og Health Technology Assessment (HTA) Database og ved håndsøk i Journal of Electro Convulsive Therapy, Journal of Clinical Psychiatry, Biological Psychiatry, Archives of General Psychiatry, American Journal of Psychiatry, British Journal of Psychiatry, Journal of Affective Disorders og Journal of Psychiatric Research. Den kliniske effekten eller nytteverdien av rtms er vurdert på bakgrunn av endringer med strukturerte intervjuer eller symptomskalaer. Resultater Det finnes ikke vitenskapelig litteratur som omhandler rtms-behandling for tvangslidelser. 12 artikler som handlet om rtms-behandling for depresjon, tilfredsstilte

8 krav til kvalitet og relevans og ble inkludert i metodevurderingen. En kvalitativ gjennomgang av disse 12 arbeidene viser: Tre studier finner ingen effekt av rtms. Syv studier rapporterer om klinisk sikre (signifikante) effekter, men der behandlingseffekten er beskjeden (mindre enn 50% reduksjon av depresjonstilstanden målt med psykometriske adekvate depresjonsmål ved avsluttet behandling). To studier påviser en klinisk tilstrekkelig respons (større enn 50% nedgang i depresjonstilstanden) etter rtms behandling. Ingen av studiene dokumenterer at rtms-behandlingen har effekt utover behandlingsperioden. De to studiene som sammenligner rtms med elektrosjokk, finner at elektrosjokk gir bedre effekt enn TMS. Effektforskjeller ut over behandlingsperioden er ikke undersøkt. Kostnader ved bruk av elektrokonvulsiv terapi og rtms er ikke vesentlig forskjellig. rtms tolereres godt og har få bivirkninger som muskelrykninger og hodepine. Det finnes ingen vitenskapelig dokumentasjon mht. kostnads-nyttevurderinger. Kostnadene ved kjøp av utstyret er ca 250 000. Kommentar Det er et reelt behov for behandlingsformer som kan supplere eller erstatte medikamentell behandling og elektrosjokkterapi. Repetert transkraniell magnetstimulering (rtms) vil neppe bli en vanlig førstehåndsbehandling. Den kliniske effekten er beskjeden eller ikke-eksisterende, og i den grad og i de tilfeller rtms har klinisk effekt varer effekten ikke ut over behandlingsperioden. Utstyret er forholdsvis dyrt, og behovet for daglig behandling er uoverkommelig for mange pasienter. rtms krever flere repeterte behandlinger som tar lengre tid enn elektrosjokk, men krever ikke anestesipersonell eller tilsyn etter behandlingen. Dersom denne metodevurderingen legges til grunn, vil rtms neppe ha noen plass i behandlingen av depresjon i Norge. Teoretisk kan en tenke seg at metoden kunne være et alternativ, særlig til elektrosjokk ved resistente og refraktære depresjoner eller som et alternativ til noen av de svakt dokumenterte medikamentelle behandlingsoppleggene. Behov for forskning Dokumentasjonsgrunnlaget for transkraniell magnetisk stimulering er svært mangelfullt. Metoden bør ikke benyttes utenom kontrollerte studier. Gode kontrollerte forsøk er viktige for å bestemme intervensjoners effekt ved depresjonslidelser, særlig fordi de preges av spontan tilheling (remisjon) og et episodisk og svingende sykdomsforløp. Tidlig varsling Det har skjedd en videreutvikling av den computerstyrte TMS-apparaturen slik at et apparat som benyttes til TMS, nå anskaffes til en pris på ca. 250 000 NOK. En kunne derfor se for seg et scenario der psykiatriske poliklinikker og privatpraktiserende spesialister anskaffet utstyret og krevde egen takst for behandlingen. På denne måten kunne egne magnetklinikker utvikle seg. Utredningen viser at en slik utvikling enda ikke er vitenskapelig berettiget.

9 2. Innledning 2.1 Mandat og arbeidsform Styringsgruppen ved Senter for medisinsk metodevurdering ga utredningsgruppen mandatet å vurdere repetert transkraniell magnetisk stimulering (rtms) som behandlingsmetode ved depresjoner. Gruppen valgte dessuten selv å undersøke om det også fantes litteratur vedrørende rtms brukt på pasienter med tvangslidelser. Med ett unntak fant gruppen ikke litteratur om tvangslidelser behandlet med TMS. Tvangslidelser er dermed ikke behandlet videre i rapporten. Utredningsgruppen hadde sitt første møte i februar 2001 og avsluttet arbeidet august 2001. 2.2 Depresjon som sykdomsbilde Depresjon blir i ICD-10 definert som psykiske lidelser kjennetegnet ved nedstemthet, tristhet, nedsatt energi og manglende opplevelse av glede og interesse. I tillegg vil den deprimerte ha et utvalg av følgesymptomer. De vanligste er enten for mye eller for lite søvn og matlyst. I alvorlige tilfeller kan dette føre til næringsvegring, vekttap eller stor vektøkning. Tenkeevnen kan påvirkes slik at hukommelsen reduseres og konsentrasjonsevnen blir nedsatt. Dårlig selvtillit og uttalt skyldfølelse med tendens til grubling over faktiske eller innbilte feil og mangler forekommer ofte. En mindre andel av pasientene vil i løpet av depresjonsepisoden oppleve psykotiske symptomer (hørselshallusinasjoner, tanker om forfølgelse og vrangforestillinger om synd, død og fortapelse). Mange deprimertes tanker kretser omkring døden. Det er vanlig at pasienten tenker på selvmord, forbereder seg til slikt, eller aktivt prøver å ta livet sitt. Disse typiske depresjonssymptomene er ikke alltid like åpenbare. De fleste som søker almennpraktiker på grunn av depresjon, presenterer somatiske plager og ikke psykiske symptomer. Smerter er det vanligste fysiske symptomet, men slitenhetsfølelse, fordøyelsesbesvær og plager fra urinveiene er også vanlige. For at diagnosen skal kunne stilles, kreves også påvisning av sviktende funksjonsnivå eller betydelig subjektiv lidelse. Plagen må ha vart i minst to uker sammenhengende. 2.3 Forekomst og forløp I en epidemiologisk intervjustudie er utbredelsen av psykiske lidelser nylig kartlagt i Oslo. Den viste en livstidsprevalens for alvorlig depresjon (major depression i DSM-IV) på 24,0% hos kvinner og 9,9% hos menn, totalt for begge kjønn 17,8%. De tilsvarende tallene for 12-måneders prevalens var henholdsvis 9,7%, 4,1% og 7,3%. Disse tallene er

10 i god overensstemmelse med funnene fra andre undersøkelser gjort med tilsvarende metodikk (33). I en annen norsk epidemiologisk studie fant Dalgard og medarbeidere liten forskjell i forekomsten av depresjoner i by og landområder, og omtrent samme nåtidsforekomst som Kringlen & al.(6). Forekomsten er særlig høy hos personer som lider av kroniske somatiske lidelser preget av smerter (eksempelvis leddgikt eller visse kreftformer). I barneårene er det lik forekomst av depresjon hos jenter og gutter. Etter puberteten endrer bildet seg vesentlig slik at det fram til overgangsalderen er dobbelt så mange kvinner som menn som lider av depresjon. Deretter blir kjønnsforskjellene noe mindre. De fleste opplever sin første depressive episode når de er i 20- eller 30-årene. Mer enn 80% får nye depresjonsepisoder før eller senere (25). For hver enkel depresjonsepisode er faren for et kronisk forløp, definert som varighet ut over to år, om lag 15% (26). Mange deprimerte personer vil også utvikle andre psykiske lidelser. Angstlidelser, alkoholmisbruk og avhengighet er forholdsvis vanlige (27). Selvmordstanker og planer er svært vanlige hos deprimerte personer, og forekomsten av fullbyrdet selvmord betydelig. Man regner med at 15% av de deprimerte som blir innlagt i psykiatriske avdelinger, vil dø for egen hånd (30). 2.4 Undersøkelse og utredning av depresjon Depresjonsdiagnosen stilles klinisk. Strukturerte intervjuer eller symptomskalaer kan være til hjelp i dette arbeidet. Alle deprimerte personer må undersøkes av lege (4). Dette er nødvendig for å utelukke at depresjonen er fremkalt av uoppdagede somatiske sykdommer eller av medikamenter eller rusmidler. Vedlegg 4 gjengir diagnosekriteriene for alvorlig depresjon i ICD-10 (vårt gjeldende diagnosesystem) og i det amerikanske DSM-IV systemet. Alle studiene som er gjennomgått i denne rapporten bygger på depresjonsdiagnostikk i henhold til DSM-IV-systemet. Inndelingen av depresjoner har vekslet gjennom årene. Tidligere skilte man mellom reaktiv og endogen depresjon avhengig av om debut av depresjonen kunne knyttes til veldefinerte tapspregede livshendelser eller ikke. Siden individuell sårbarhet også synes å spille stor rolle for om individet reagerte med depresjon, er denne inndelingen blitt forlatt. Normal sorg er en naturlig smertefull psykisk reaksjon på slike negative livshendelser. Hvis sorgen trekker i uvanlig langdrag eller fortsetter med vedvarende høyt smertenivå, er vi over i det sykelige, men grensedragningen mot depresjon kan være vanskelig. Tidligere var depressiv nevrose en svært vanlig diagnose. Nevrosebegrepet hadde to implikasjoner, dels at reaksjonen var av lettere grad, og dels at årsaken knyttet seg til ubevisste konflikter. Forskningen viste etter hvert at slike konflikter ikke hadde så dominerende årsaksmessig betydning som man trodde, og man bestemte seg da for gradvis å fjerne nevrosebegrepet fra de psykiatriske klassifikasjonssystemene.

11 2.5 Behandling av depresjon Følgende behandlingsprinsipper og behandlinger gjengitt i boksen nedenfor er i dag i bruk mot depresjon Psykoterapi: kognitiv terapi, interpersonlig psykoterapi, atferdsterapi og manualisert korttids dynamisk psykoterapi. Parterapi, familieterapi og umanualiserte psykodynamiske terapier. Legemidler: de antidepressive midlene omfatter nå trisykliske og tetrasykliske preparater, monoamino-oksydasehemmere, selektive serotoningjenopptakshemmere, blandede gjenopptakshemmere med og uten delvis reseptorantagonistisk effekt og rene noradrenalingjenopptakshemmere. Lysbehandling: brukes ved årstidsrelatert, tilbakevendende depresjon (44). Elektrokonvulsiv terapi (ECT tidligere omtalt som elektrosjokk): har blitt brukt for alle typer depresjon, men er særlig anvendt ved de dypeste og mest alvorlige depresjonene. Metoden krever anestesiservice på grunn av narkose og bruk av muskelavslappende midler (2). Bare halvparten av alle deprimerte kommer til behandling. Av disse vil de aller fleste bli behandlet av allmennpraktiserende lege. Elektrosjokk vil oftest bli brukt som et andre-, tredje- eller fjerdevalg og således bare bli tilbudt pasienter som ikke har hatt effekt av andre tiltak. Til tross for den overlegne antidepressive effekten (43), er terapien langt fra en ideell behandlingsform. Metoden har bivirkninger, særlig i form av forbigående kognitive problemer med dårlig korttidshukommelse og innprentingsvansker. Siden behandlingen foregår i narkose, kreves det anestesiologisk kompetanse til stede. Loven setter også grenser for hvilke pasienter som kan behandles, fordi elektrosjokk blir vurdert som et særlig alvorlig inngrep der informert samtykke er nødvendig. Noen pasienter har depresjoner som er vanskelige å behandle og kan derfor betegnes som behandlingsresistente. Det er imidlertid ingen faglig enighet om definisjonene av resistent og refraktær depresjon. Schatzberg (38) anså pasienter som behandlingsresistente hvis de hadde dårlig respons på ethvert antall adekvate antidepressive behandlinger. Antallet mislykkede adekvate behandlinger anga graden av behandlingsresistens hvor adekvat antidepressiv behandlinger var definert som minst to tredjedeler av anbefalt dose i minimum tre uker.

12 3. Om metoden rtms Repetert transkraniell magnetisk stimulering (rtms) er lansert som et behandlingsalternativ ved resistente og refraktære depresjoner (se kap. 4.2 for definisjoner) og som et alternativ til elektrosjokk. Slik magnetstimulering vil også være interessant som et alternativ til noen av de svakt dokumenterte medikamentelle behandlingsoppleggene med kombinasjoner og forsterkning som benyttes for dem som ikke har fått god nok hjelp av de vanlige oppleggene. rtms-behandlingen krever forholdsvis dyrt utstyr og daglige behandlingssesjoner i flere uker på rad. 3.1 rtms - Utvikling og virkningsmekanismer Prinsippet i transkraniell magnetstimulering er fokal elektromagnetisk induktans som ble beskrevet av Michael Faraday i 1831. Han viste at når det sendes strøm gjennom en spole genereres det et magnetfelt rundt spolen. Dersom en annen spole plasseres i magnetfeltet genereres sekundære strømmer i denne spolen ved variasjoner i magnetfeltet. I transkraniell magnetstimulering er stimuleringselektroden den første spolen, mens det elektrisk ledende vev i kroppen tilsvarer den andre spolen. Effekt av magnetstimulering hos menneske ble først beskrevet av d'arsonval i 1896 (14) som beskrev blinkende lysfenomener i synsfeltet når han holdt hodet inne i en spole koblet til vekselspenning. Transkraniell magnetstimulering i sin nåværende form ble først rapportert av Barker og medarbeidere i 1985 (8). Ved transkraniell magnetstimulering plasseres en isolert spole i kontakt med hodet over den regionen man vil stimulere. En sterk kortvarig strømpuls sendes gjennom spolen. Det dannes et kortvarig magnetisk felt som når hjernen uhindret av hud og benvev. Styrken på magnetfeltet avhenger av mengden strøm, antall viklinger i spolen (vanligvis 10-100), spolens form (sirkulær eller 8-tall) og avstand fra spolen (magnetfeltet avtar logaritmisk i styrke med avstanden fra spolen (10). De fleste publiserte arbeider er gjort med TMS-utstyr som genererer magnetfelt på omkring to Tesla (T), noe som tilsvarer det statiske magnetfeltet i en magnettomograf. Nye spoler som kan generere magnetfelt på seks T eller mer er utviklet. Når strømmen i spolen varieres raskt (kondensatorer genererer strømpulser på 5000A over 100-200 mikrosekunder, (omkring 5MW kraft i denne perioden), varierer magnetfeltet tilsvarende, og dette medfører at det oppstår sekundære strømmer nær grensen mellom grå og hvit substans i hjernen. Styrken på disse sekundære strømmene i hjernen er en funksjon av hvor raskt styrken av magnetfeltet endres. De sekundære strømmene i hjernen er proporsjonale med hjernevolumet og forholdet mellom spole og hjernestørrelse (50). Konsekvensen for nevronal aktivitet varierer med stimuli. Ved høy intensitet vil en få en nevronal depolarisering og generering av aksjonspotensialer nær det proksimale avsnitt av aksonet (7). Via transsynaptisk aktivering kan da andre hjerneavsnitt påvirkes.

13 Repetitive stimuli (rtms) vil derfor ved høy nok intensitet lede til et epileptisk anfall som ved elektrosjokk. Siste år er det publisert rtms studier av slik magnetkonvulsiv terapi ved depresjoner (45). Et metodisk problem med rtms er at pasienter som deltar i kontrollerte studier vil kunne gjennomskue om de får aktiv rtms eller narrebehandling (placebo) da vinklingen av coilen på hodet og graden av muskelrykninger i hodemuskulaturen vil være forskjellig. En vesentlig forskjell mellom elektrisk og magnetisk transkraniell stimulering av hjernen er at mens den elektriske stimulering sprer seg over store områder, kan en ved å bruke egnede spoler oppnå en stor grad av lokalisering (anatomisk spesifisitet) for den magnetiske stimuleringen. Ved ikke-konvulsive doser er det derfor avgjørende at en treffer regioner der stimulering har en antidepressiv effekt. Pascual og medarbeidere (40) har gjort den mest systematiske studie av effekt av ulike spoleplasseringer (høyre og venstre dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC), samt vertex). Han fant at antidepressiv effekt av TMS var spesifikk for stimulering av venstre DLPFC.

14 4. Litteratursøk og gjennomgang Vitenskapelig informasjon om TMS ble i hovedsak identifisert ved søk i: Medline (1966-2001), Embase (1974-2001), Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE), NHS Economic Evaluation Database (NHS EED) og Health Technology Assessment (HTA) Database (de tre siste søkt fra NHS Centre for Reviews and Dissemination, The University of York sin nettside). Søkene ble avsluttet i februar 2001. Medline og Embase-søkene er gjengitt i vedlegg 1. Fire medlemmer av utredningsgruppen gjennomgikk alle titler og abstracts funnet i det elektroniske litteratursøket (trinn 1). Når minst to av gruppens medlemmer ville ha med artikkelen videre, ble den innhentet. Kriteriet var at studien skulle omhandle TMSbehandling av pasienter med depresjon eller tvangslidelser. Alle bestilte artikler ble gjennomgått av lesepar, og det var to lesepar som gjennomgikk hvert sitt sett av artikler (trinn 2). Ved uenighet i leseparet om enkeltartikler ble de gjennomgått av begge i det andre leseparet. For videre inklusjon var det tilstrekkelig at en av disse to fant artikkelen relevant. Kriteriet for relevans i dette trinnet var at det måtte fremgå at det var studier med kontrollgrupper. Eksperimentelle studier som randomiserte kliniske studier, og observasjonelle studier (kohortstudier og kasus-kontrollstudier) kunne inkluderes. Ekskludert ble artikler som kun beskrev TMS-metodens tekniske egenskaper, ikke-systematiske oversiktsartikler ( narrative reviews ), lederartikler (editorials) og brev (letters), ekspertkommentarer, f.eks. i form av retningslinjer, konsensusrapporter, anekdoter (case-reports) og ikkekontrollerte studier. Alle inkluderte artikler ble så gjennomgått av lesepar (trinn 3). Sjekkliste i vedlegg 2 ble benyttet for å belyse studienes kvalitet og overføringsverdi (intern og ekstern validitet) til norske forhold. Bare artikler som benyttet psykometriske scoringssystemer for depresjon og tvangslidelser ble brukt som underlag for rapportens konklusjoner (se pkt 3.1). Referanseliste til alle artikler som ble vurdert i trinn 3 ble gjennomlest og relevante artikler ble bestilt. Videre ble innholdsfortegnelsen i sentrale tidsskrift i perioden 1. januar 1996 til mars 2001 gjennomgått. Dette omfattet følgende: Journal of Electro Convulsive Therapy, Journal of Clinical Psychiatry, Biological Psychiatry, Archives of General Psychiatry, American Journal of Psychiatry, British Journal of Psychiatry, Journal of Affective Disorders og Journal of Psychiatric Research. Alle referanselister til artikler vurdert i trinn 2 ble håndsøkt for å finne relevante studier som ikke var identifisert i det elektroniske søket.

15 4.1 Effektmål for depresjonsbehandling De fleste TMS-studier har benyttet Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) til å vurdere graden av depresjon ved behandlingsstart, og graden av bedring i løpet av behandlingen (23). HDRS er intervjubasert, og det finnes et strukturert hjelpemiddel for å gjennomføre intervjuet. Vanlig HDRS-17 består av 17 emner og karakteriserer graden av depresjon, angst og søvn. Andre varianter av HDRS med flere spørsmål finnes og karakteriserer andre, men indre spesifikke aspekter ved depresjon som for eksempel paranoiditet, tvangspreg, håpløshet og verdiløshet. HDRS-17 sumskår går fra 0 til 52. I utgangspunktet er dette en kategorisk skala, men den behandles som om den var metrisk. Hamilton selv (1977) brukte følgende inndeling: 0-11 ingen eller minimal depresjon, 12-18 moderat depresjon, 19-24 markert (major) depresjon og >25 alvorlig depresjon. I det kjente psykoterapi ved depresjonsprosjektet ved National Institute of Medical Health (NIMH) (16), satte man litt andre grenser: < 6 normal, ikke deprimert, 7-17 mild depresjon, 18-24 moderat depresjon, og > 25 alvorlig depresjon. En grenseverdi på HDRS > 17 er vanlig som inklusjonskriterium i medikamentstudier av depresjon. Dårlig eller utilstrekkelig klinisk respons på HDRS kan defineres som en reduksjon på < 50% og god respons som reduksjon på > 50%. Tilsvarende gjelder for andre skåringssystemer som Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). Det er vanlig å presentere statistikk basert på gjennomsnittsskår (mean score, mean changes or mean percentage changes). For eksempel vil reduksjon fra 45 til 22 poeng på en av disse skalaene defineres som respons på behandlingen selv om pasienten fremdeles er behandlingskrevende (13). Et mye brukt alternativ er å definere respons som skåre 1 (veldig mye bedre) eller 2 (mye bedre) på Clinical Global Impression Improvement Scale. Full remisjon defineres som fullstendig opphør av depresjonen, for eksempel ved at en krever at pasienten ikke skal ha mer depresjonssymptomer enn normalbefolkningen. Dette operasjonaliseres gjerne til at pasienten ikke skal skåre høyere enn 7 på en av de to nevnte skalaene. Et alternativ er å definere remisjon som skåre 1 (ikke psykisk syk) eller 2 (på grensen til å være psykisk syk) på Glinical Global Impression Severity Scale. Det er imidlertid holdepunkter for at effekten av behandling av depresjon er et enten/eller-fenomen, og at enkelpasienter sjelden opplever gjennomsnittsskår. Det er derfor spørsmål om det er mer hensiktsmessig å angi prosentandelen av dem som responderer fullstendig, delvis og lite/intet med grenseverdier for disse kategoriene.

16 4.2 Terminologi/definisjoner Tabell 1 nedenfor forklarer en del terminologi brukt i depresjonsbehandling. Tabell 1 Terminologi for status av depresjoner (18) Episode Delvis remisjon Full remisjon Respons Helbredelse En depressiv periode som varer lenger enn 14 dager der pasienten hele tiden har høy nok intensitet av et tilstrekklig antall symptomer til å oppfylle diagnose-kriteriene for depresjon idsm-iv eller ICD-10 En periode der det har inntrådt tilstrekkelig bedring til at pasienten ikke lenger har symptomer nok til å oppfylle diagnosekriteriene, men fortsatt har mer enn et minimum av symptomer En relativt kort periode der tilstrekkelig bedring kan observeres slik at pasienten er uten depressive symptomer. Defineres som fullstendig opphør av depresjonen, for eksempel ved at en krever at pasienten ikke skal ha mer depresjonssymptomer enn normalbefolkningen. Det tidspunktet der delvis remisjon som følge av behandlingen kan observeres. Defineres oftest som minst 50% symptomreduksjon slik dette måles ved bruk av strukturerte måleskalaer (som oftest Hamilton Depression Rating Scale eller Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale). Full remisjon som har vart mer enn 9 måneder Forverring En symptomøkning under remisjon, men før helbredelse (< 9 måneder), som gjør at diagnosekriteriene igjen oppfylles ("relapse"). Tilbakefall Opptreden av en ny episode etter at helbredelse har inntrådt (> 9 måneder) ("recurrence") Resistent depresjon Hårdnakket depresjon Residual eller kronisk depresjon Mangelfull respons på en eller flere vanlige behandlingsformer, men ingen allment akseptert definisjon ( resistant ) Mangelfull respons på en eller flere spesialiserte behandlingsformer, men ingen allment akseptert definisjon ( refractory ). Kronifisering av episode til tross for kontinuerlig og intensiv behandling. Det er ofte en gruppe som ikke har fått adekvat behandling (24). Derfor er kronisk depresjon ikke det samme som hårdnakket depresjon, siden en stor gruppe av pasienter med kronisk depresjon egentlig vil respondere på adekvat behandling (49).

17 5. Resultat - effekt av rtms behandling 5.1 Innledende kommentarer I alt 234 titler ble funnet i elektronisk søk, og 46 av disse ble bestilt som fulltekst artikler. I alt 12 artikler ble funnet å ha tilfredsstillende studiekvalitet og ekstern overføringsverdi slik at de kunne brukes som faktagrunnlag for rapporten. Ingen artikler ble funnet ved håndsøk. De identifiserte studiene sammenlignet rtms med placebo-rtms eller med elektrosjokk. Flere av arbeidene hadde randomisert crossoverdesign, dvs. hvor pasientene er sine egne kontroller ved at alle mottar både placebo eller aktiv behandling i løpet av forsøket. Mange av studiene benyttet aktiv- og placebo-rtms som tilleggsbehandling hos pasienter som allerede var adekvat medisinert med antidepressiva. Noen av disse studiene hadde også randomiserte crossover-design. Imidlertid er det vanskelig å maskere for pasientene hvilken behandling de utsettes for fordi pasientene vil godt merke om de får aktiv rtms eller placebo-rtms ut fra effekt på hodets muskulatur. Resultatene og detaljer (gjennomgangen av de 14 artiklene) er gjengitt i Tabell 2 (evidenstabellen). Vurderte, men ikke inkluderte studier er gjengitt i vedlegg 3. I mange av studiene var pasientmaterialet dårlig karakterisert og uten at kriteriene for forskjellige pasientkarakteristikk var angitt. Dette vanskeliggjør tolkning og sammenligning av studiene. 5.2 Studier som ikke viser effekt av rtms Loo et al. (35) studerte alvorlig deprimerte pasienter behandlet med rask rtms. Studien viste ingen forskjell på placebo rtms eller aktiv gruppe. Kimbrell et al. (28) studerte effekt av langsom og rask rtms hos pasienter med alvorlig depresjon. De fant at langsom rtms var noe bedre enn rask rtms. Studien må karakteriseres som hypotesegenererende. George et al. (20) behandlet tidligere behandlingsresistente polikliniske deprimerte pasienter med rask rtms. Resultatene viste at rtms ikke hadde tilstrekkelig effekt til å være klinisk nyttig.

18 5.3 Studier som viser klinisk, men utilstrekkelig klinisk respons av rtms (mindre enn 50% symptomreduksjon målt med strukturerte måleskalaer) Klein et al. (29) studerte langsom (1 Hz) rtms hos alvorlig deprimerte pasienter og fant effekt nær opp mot 50% reduksjon av depresjonstilstand. Pasientene kunne ikke karakteriseres som tidligere behandlingsresistente. Bivirkninger ble bare rapportert i behandlet gruppe hvor 14% opplevde muskelrykninger og 9% hodepine under behandling. Pascual og medarbeidere (40) studerte effekten av rtms med ulike skalp-posisjoner hos psykotisk deprimerte pasienter som ikke responderte på medikamentell terapi (mer enn halvparten av pasientene hadde tidligere fått elektrokonvulsiv terapi, og alle hadde respondert godt). Studien viste at daglig rask rtms over venstre dorsolaterale prefrontalcortex reduserte depresjonssymptomene med nær 50% ved avslutning av serien, men at effekten ikke holdt seg utover en uke. George et al. (19) studerte effekt av 5 og 20 Hz rtms mot placebo-rtms hos polikliniske pasienter med alvorlig ikke-psykotisk depresjon. De fant ingen forskjell mellom 5 og 20 Hz rtms, men fant at begge aktive behandlinger var mer effektive enn placebobehandling for noen effektparametere målt ved avslutning av behandlingsserien. Berman et al. (9) studerte rask rtms på polikliniske pasienter med behandlingsresistent alvorlig depresjon. Resultatene viste signifikant, men klinisk moderat bedring i behandlet gruppe. Pasientene ble også fulgt etter behandlingsslutt og to uker etter behandlingslutt var ikke behandlingseffektene lenger synlige. Grunhaus et al. (22) studerte hovedsakelig inneliggende behandlingsresistente pasienter, hvorav nær halvparten hadde psykotisk depresjon. Elektrosjokk var best på slike pasienter. Deprimerte uten psykose hadde lik nytte av rtms og elektrosjokk, dvs. klinisk god respons med minst halvering av utgangsnivået av HRSD-score. Padberg et al. (39) studerte selekterte pasienter med hårdnakket depresjon. Studien viste at verken langsom eller rask rtms ga klinisk signifikant respons. Eschweiler et al. (17) behandlet alvorlig deprimerte pasienter som i tillegg fikk antidepressive medikamenter. Resultatene viste en statistisk signifikant bedring etter rtms-behandling, men denne bedringen var ikke av klinisk tilstrekkelig betydning. 5.4 Studier som viser klinisk tilstrekkelig respons av rtms (større enn 50% symptomreduksjon målt med strukturerte måleskalaer) Conca et al. (11) viste klinisk nyttig effekt av rtms på innlagte pasienter med markant depresjon. Behandlingen hadde størst effekt initialt, og viste ikke varige effekter. Pridmore et al. (42) sammenlignet effekten av rtms med elektrosjokk hos pasienter med alvorlig depresjon uten psykotiske symptomer. De fant tilstrekkelig klinisk respons av rtms, men behandlingen var signifikant mindre effektiv enn elektrokonvulsiv terapi i en totalanalyse. Alle effektmål favoriserte elektrosjokk, bortsett fra antall pasienter som

19 responderte likt målt ved HDRS. Det var ingen signifikant forskjell i bivirkninger. Som eneste av de vurderte studiene, brukte forfatterne behandling frem til stabilisering av depresjonen som behandlingsvarighet. 5.5 Kost-nytte studier (cost effectiveness) Slike studier ble ikke identifisert.

20 6. Andre vurderingselementer 6.1 Kostnader ved depresjon og depresjonsbehandling Depresjon regnes som en av de viktigste årsakene til tap av uførhetsjusterte leveår på verdensbasis. Verdensbanken og Verdens helseorganisasjon stod bak Global Burden of Disease -studien som konkluderer med at depresjon er den fjerde viktigste sykdommen i så måte i 1990, og at depresjon blir den nest viktigste (etter iskemisk hjertesykdom) i år 2019 i industrialiserte land (1). Utgiftene til legemidler står i dag for om lag 10% av de samlede behandlingskostnadene ved depresjoner. Resten av utgiftene skriver seg i hovedsak fra innleggelser i sykehus og polikliniske konsultasjoner. 6.2 Kostnader ved rtms Innkjøpsprisen for TMS-apparatur er i dag omkring det dobbelte av kostnadene ved anskaffelse av apparatur for elektrosjokk, henholdsvis ca. kr 250 000 og ca. kr 120 000 for standard utstyr. Siden man ved TMS i motsetning til ECT klarer seg uten narkose, kan TMS utføres innenfor rammene av den psykiatriske avdeling/institusjon av en terapeut uten medhjelpere. I mange av de refererte studiene gis 10 behandlingssekvenser med TMS over 2 uker. Til en behandlingsserie med TMS går det derfor med 30 min x 10 = 5 arbeidstimer. Ved ECT er det i tillegg til terapeuten som utfører selve behandlingen, behov for 2 anestesisykepleiere, samt at det går med tid til transport til og fra behandlingsstedet og observasjon i oppvåkningsfasen. Ved ECT trenger pasientene i gjennomsnitt 8 behandlinger for remisjon av depresjonen, og ECT gis 2 eller 3 ganger pr uke. En ECT-serie krever derfor 12 min x 8 ( terapeuten ) + 2 x 12 min. x 8 ( 2 anestesisykepleiere, som eventuelt skal komme fra et annet sykehus, slik at det tar lengre tid) ) + _ x 30 min. x 8 ( oppvåkning, 1 sykepleier pr. 2 pasienter ) = 6,8 arbeidstimer. 6.3 rtms i andre land Behandling av depresjon med rtms pågår for tiden ikke i Norge selv om utstyr finnes på Sentralsykehuset i Rogaland. I Danmark pågår det utprøvninger med rtms i Gentofte og Aarhus. I Finland har det blitt behandlet ca. 40 pasienter med depresjon (ref. Risto Ilmoniemi, The BioMag Laboratory ved Helsinki University Central Hospital). Så langt har bare Israel og Canada godkjent TMS som klinisk behandlingsform av depresjoner.

21 7. Sammendrag og konklusjoner rtms har hittil vært brukt på pasienter med markant depresjon som ikke har respondert tilfredsstillende på annen terapi. Hos alvorlig syke pasienter med depresjon er elektrosjokk (ECT) en etablert behandlingsmetode med god effekt. Ulempen er at ECT er et ressurskrevende behandlingsalternativ. Narkose representerer alltid en risiko for pasienten, og de kognitive bivirkningene er plagsomme. ECT har dårlig ord på seg blant legfolk, og av den grunn er bruken av ECT nøye regulert i forskrift og sett på som et alvorlig inngrep. Til sammenligning kan rtms gis til våkne og usederte pasienter med minimale bivirkninger. Metoden krever til gjengjeld daglige behandlinger av nærmere en times varighet som i tid strekker seg over uker. Et viktig spørsmål i denne utredningen har derfor vært om rtms kan erstatte eller supplere ECT i behandling av resistente og refraktære depresjoner. Som effektmål ved depresjonbehandling brukes psykometriske skåringsinstrumenter for å undersøke pasientenes tilstand før og etter behandling. For å karakterisere en terapi som effektiv, kreves vanligvis minst 50% reduksjon i depresjonsskår som følge av behandling. Fremfor gjennomsnittlig reduksjon av gruppegjennomsnittet ved behandling, kan det være klinisk mer meningsfylt å angi andelen av pasienter som har fått 50% reduksjon av sin skåre ved baseline, eller som har en skår innenfor normalitetsområdet. I tillegg må varigheten av effekten etter behandlingsslutt vurderes. De 12 vitenskapelige arbeidene som kan si noe om behandlingseffekten ved TMS er gjennomgående små kliniske studier med liten statistisk styrke. Metodologisk er kvaliteten ikke særlig god. I mange av undersøkelsene var pasientmaterialet dårlig karakterisert med hensyn på innleggelsesstatus, diagnose, alvorlighetsgrad og tidligere behandlings- og sykeforløp. I tillegg hevdes det i flere av studiene at pasientene er behandlingsresistente eller refraktære uten at kriteriene for en slik karakteristikk er angitt. Gjennomgående er rtms-behandlingen utført forskjellig i de ulike studiene. Dette forhold i tillegg til de før nevnte innvendingene mot studiedesign og kvalitet, gjør at en kvantitativ samleanalyse av resultatene ikke er meningsfull. Utredningsgruppens konklusjoner baseres derfor på en kvalitativ samlevurdering av de enkelte studiene. På basis av gjennomgangen mener utredningsgruppen at rtms ikke har en plass i rutinemessig depresjonsbehandling. Den antidepressive effekten er lav i flertallet av studiene, og det ser ut til at behandlingen ikke har noen effekt utover behandlingsperioden. Den antidepressive effekten av rtms synes rimelig klar, men både kvantitativt og kvalitativt viser studiene at den er dårligere enn for ECT. Studiene viser imidlertid at noen pasienter responderer godt, men kortvarig på rtms. Verdien av en slik respons kan være å gi håp til pasienter i en vanskelig situasjon, men den kliniske verdi av dette i et lengre perspektiv er tvilsom.

22 Den vitenskapelige litteraturen gir ikke grunnlag for noen fullstendig kostnadsnytteanalyse av TMS ved behandling av depresjon. Selv om TMS hva rene kostnadsbetraktninger angår, totalt sett kommer noe rimeligere ut i forhold til ECT, vil regnestykket komme til å se radikalt annerledes ut hvis kostnadene knyttes til resultater. TMS har som belyst i denne rapporten, i motsetning til ECT, fortsatt til gode å demonstrere varig effekt. Videreutvikling Med bakgrunn i de foreliggende resultater pr. i dag, er det mye som taler for at veien fram til bredere anerkjennelse og klinisk anvendelse for denne behandlingsformen vil bli lang. Det har tatt mange tiår å komme frem til dagens prosedyrer ved ECT. Sannsynligvis vil det også for TMS` vedkommende dreie seg om en årelang prosess med eksperimentelle studier hvor de mange forskjellige parameterne, så som elektrodeplassering, magnetfeltets styrke, lav- kontra høyfrekvens, antall og hyppighet av behandlingssekvenser, vil bli utprøvd. Studier med vedlikeholdelsesbehandling med TMS er i gang, men så langt ikke publisert. Som tidligere nevnt er det utviklet spoler som utvikler kraftigere magnetfelt enn de opprinnelige 2 T. I TMS skal man ikke opp over krampeterskel, men enkelte har gått lenger og arbeider med å utvikle magnetic seizure therapy - MST som til nå bare er forsøkt på primater. Fordelen kontra ECT skal være mer presis og lokal fokusering av de depolariserende impulsene i hjernen under behandling. Andre beslektede behandlingsformer på eksperimentstadiet er deep brain stimulation - DBS og vagusnervestimulering VNS. Det gjenstår å se hvorvidt TMS vil finne sin plass i det stadig voksende spekteret av kliniske behandlingsstrategier for deprimerte pasienter. Konklusjoner Tre av 12 vitenskapelige arbeider finner ikke effekt av rtms. Syv studier rapporterer om kliniske sikre (signifikante) effekter, men der behandlingseffekten er beskjeden (mindre enn 50% reduksjon av depresjonstilstanden målt med psykometriske adekvate depresjonsmål ved avsluttet behandling). To studier påviser en klinisk tilstrekkelig respons (større enn 50% nedgang i depresjonstilstanden) etter rtms behandling. Ingen av studiene dokumenterer at rtms-behandlingen har effekt utover behandlingsperioden. De to studiene som sammenligner rtms med elektrosjokk, finner at elektrosjokk gir bedre effekt enn rtms. Effektforskjeller ut over behandlingsperioden er ikke undersøkt. Kostnader ved bruk av ECT og rtms er ikke vesentlig forskjellig, rtms tolereres godt og har få bivirkninger. Det er foreløpig mangelfull klinisk dokumentasjon for å ta metoden i bruk.

23 8. English summary A systematic review of the scientific literature for repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) in depression and obsessive-compulsive disorder was carried out. However, only one preliminary study of rtms in obsessive-compulsive disorder could be found. Consequently, this report evaluates the effect of rtms in depressive disorders. The scientific basis of the report is twelve clinical studies with acceptable scientific quality. rtms has been offered to patients with major depression who have not responded to other treatment modalities (resistant and refractory depressions). Electroconvulsive treatment (ECT) is an established treatment option for these severely ill patients. ECT requires general anaethesia and muscle relaxation and is an expensive procedure. Legal constraints also restrict the application of ECT. In contrast, rtms can be used without sedatives to patients. rtms is delivered in daily sessions for a duration of weeks. An important question in this review has been whether rtms can replace or supplement ECT. Outcome measures in depression research are mainly psychometric scales that assess mood and vegetative symptoms before and after treatment. Response to treatment is conventionally defined as a decrease in depressive symptoms of at least 50%. Treatment effects should ideally be maintained beyond the treatment period. The 12 included studies are small and of variable scientific quality. The subjects were often inadequately characterized as to previous depressive illness and treatment, diagnosis and therapeutic setting. Many papers claim that the subjects are "treatment resistant" without clarifying the criteria used to designate them as such. Internationally recognized criteria for treatment resistance would have made such information useful in the interpretation of the results. rtms was delivered differently in most studies. Along with the shortcomings adressed above, a formal meta-analysis was not feasable. The conclusions must, therefore, be based on a qualitative evaluation of the included studies. In summary rtms is not yet justified as a routine treatment for depression. Antidepressive efficacy is low in most studies, and treatment gains are not sustained beyond the treatment period. Indeed, the antidepressive efficacy is not consistent. Comparisons with ECT indicate superiority for ECT. Some patients have good, albeit short-lived, responses to rtms. The value of such a response can be to give hope in an otherwise hopeless situation, but beyond this there is no certain clinical merit. Conclusions Three out of 12 scientific studies found no clinical effects of rtms on depressions. Seven studies reports clinical effects of limited magnitude (less than 50% reduction of depression measured by accepted instruments at the end of treatment). Two studies demonstrate a clinical response to treatment with rtms (larger than 50% reduction in depression).

24 None of the studies document rtms effects beyond the treatment period. Two studies compares rtms with electroconvulsive therapy (ECT), and these studies finds differences in favour of ECT. The patients were not followed after the treatment period. The cost of ECT and rtms treatment is comparable. rtms is well tolerated and has few side effects. There is presently a lack of clinical documentation that justifies rtms in widespread management of depressed patients.

25 TABELL 2 (EVIDENSTABELL) Studie Berman et al. 2000 A randomized clinical trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depression (9) Grunhaus et al. 2000 Repetitive transcranial magnetic stimulation is as effective as electroconvulsive therapy in the treatment of nondelusional major depressive disorder: an open study (22) Padberg et al. 1999 Repetitive transcranial magnetic stimulation (rtms) in pharmacotherapy-refractory major depression: comparative study of fast, slow and sham rtms Antall behandlede pasienter/antall kontroller Type pasienter 10/10 Behandlingsresistent, meget langvarig, alvorlig depresjon. Ingen av pasientene på samtidig behandling med antidepressiver. 20/20 Behandlingsresistente pasienter, 19 med psykotisk depresjon. Flertallet ble behandlet med antidepressiver og nevroleptika. (6 + 6)/6 Selekterte pasienter med refraktære depresjoner fra universitetssykehus. Alle hadde manglende effekt av tidligere farmakoterapi. Femten brukte antidepressiver mens de var med i studien. Type behandling/ type kontrollbehandling Rask (20 Hz) rtms, 20 pulstog à 2 s pulser med 58 s intervaller, 10 påfølgende ukedager, 80% av MT. Placebo rtms: vinklet 30-45 o tangentialt av skallen. Rask (10 Hz) rtms, 2 s (første åtte pasienter) og 6 s pulstog (siste 12 pasienter), 90% av MT, 20 daglige behandlingssesjoner i fire uker. Kontroll: standard ECT behandling. Seks pasienter fikk rask (10 Hz), 6 fikk langsom (0,3 Hz) rtms, og seks fikk placebo rtms 250 stimuli/dag i fem påfølgende dager. Placebo rtms vinklet 90 o. Resultat Gjennomsnittlig nedgang på 14 HDRS-poeng i behandlet gruppe (4 pasienter sto for mesteparten av nedgangen). Ingen nedgang i placebo rtms-gruppe hvor tre pasienter ikke fullførte. Oppfølging opp til to mnd. Noe hodepine i begge grupper. ECT best på pasienter med psykotisk depresjon. For deprimerte uten psykose hadde pasientene lik nytte av begge behandlinger (ECT og rtms). Rask rtms: 6% nedgang i HDRSpong (ikke signifikant) Langsom rtms: 19% nedgang i HDRS-poeng (statistisk, men ikke klinisk, signifikant. Placebo rtms: ingen endring Utredningsgruppens kommentar/ Type studie Signifikant, men klinisk moderat bedring i behandlet gruppe. Lite pasienttall, men pasientene fulgt også etter behandlingsslutt. Kun en pasient hadde vedvarende respons. Randomiseringsmetode ikke angitt, men ellers godt utført studie. Flere svakheter i studiedesign, bl.a. fikk alle pasienter som fikk rtms, klonazepam (et høypotent benzodiazepin), mens ECT- gruppen kontinuerte sin behandling med antidepressiver, antidepressiver + neuroleptika, neuroleptika eller neuroleptika + antiepileptika. Allokert etter på forhånd oppsatt liste. Pasientene som fikk rask rtms var flest menn og nesten 20 år eldre enn de pasientene som fikk placebo rtms eller langsom rtms. Klinisk respons ikke tilstrekkelig. Pasient og evaluatør var blindet mht. behandling. Dobbelt blind randomisert studie. Ikke beskrevet randomiseringsprosedyre, men ellers godt gjennomført studie. Lavt pasienttall.

26 Studie Loo et al. 1999 Double-blind controlled investigation of transcranial magnetic stimulation for the treatment of resistant major depression (35) Klein et al. 1999 Therapeutic efficacy of right prefrontal slow repetitive transcranial magnetic stimulation in major depression: a double-blind controlled study (29) George et al. 1997 Mood improvement following daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression: a placebo-controlled crossover trial (20) Antall behandlede pasienter/antall kontroller Type pasienter 18 (crossoverdesign) Pasientene behandlet først med enten placebo rtms eller rtms, deretter alle med rtms Alvorlig deprimerte pasienter, åtte med melankolske, tre med bipolare og en med psykotisk symptomer. Tretten av pasientene fikk antidepressiver under TMS-behandlingen. 36/34 Alvorlig deprimerte pasienter (HDRS>15) med kort sykehistorie, ingen behandlingsresistente. Pasientene fortsatte med antidepressiver mens de fikk rtms. 12 (crossoverdesign) I gjennomsnitt hadde pasientene tidligere vært i gjennom 13 andre behandlinger. Tre partielle respondere fortsatte under studien på antidepressiver. Type behandling/ type kontrollbehandling Venstre prefrontal 10 Hz, 110% MT, 30 serier på 5 s separert med 30 s. Placebo rtms: vinklet 45 o på skalpen. Langsom (1 Hz), 110% av MT, 60 serier på 0,1 ms 3 ganger daglig i 10 dager. Placebo rtms: 90 o vinklet på skallen uten fysisk kroppskontakt. Rask (20 Hz), 80% MT, 20 pulstog à 2 s, 10 sesjoner per behandling. Placebo rtms: 45 o på skalpen. Resultat Ingen forskjell på placebo rtms og aktiv gruppe Flere følte rtms som ukomfortabelt (hodepine). Fire ukers oppfølging. Effektmål: 50% reduksjon av HDRS fikk: 49% i rtms-gruppen og 25% i placebogruppen Bivirkninger i aktiv gruppe: 14% med muskelrykninger og 9% med hodepine. Aktiv behandling (-5 HDRS poeng) var signifikant bedre enn placebo (+3 HDRS-poeng). Fire fikk lett hodepine i behandlet gruppe mot ingen i placebogruppe. Utredningsgruppens kommentar/ Type studie Randomisert dobbelt blindt forsøk. Pasient og evaluatør var blindet. Studien viste ikke effekt av rtms. God randomisert studie Flere tilfeller av melankoli, innleggelser og tidligere episoder i rtms-gruppen. God randomisert studie som viste effekt av rtms på denne pasientgruppen. Studien viser at rtms ikke hadde tilstrekkelig effekt til å være klinisk nyttig. HDRS-skåren falt i snitt bare 18% i løpet av behandlingen. Randomiseringprosedyre ikke angitt, ellers en god studie.