Interaksjonsproblematikk som årsak til variabel effekt av kardiovaskulære legemidler Espen Universitetet i Oslo og Diakonhjemmet Sykehus [espen.molden@farmasi.uio.no] Norsk Cardiologisk Selskap, 18. oktober
Farmakologisk variasjon ulike årsaker! Kosthold, livsstil (røyking m.m.)! Alder, kjønn! Organfunksjon (nyrefunksjon/gfr m.m.)! Inflammasjon, kritisk sykdom! Farmakogenetikk (medfødte mutasjoner)! Interaksjoner (legemidler/naturmidler) + etterlevelse/compliance
Praktiske utfordringer legemiddelinteraksjoner! Ulike leger - den som initierer ny eller endrer behandling har et spesielt ansvar! Automatiserte deteksjonssystemer + informasjonsflyt! Enkle kliniske løsninger
JAMA 1998; 279:1200 BMJ 2001: 517-519 Pharmacoep Drug Saf 2007:16: 641 651 Pharmacotherapy 2007;27:603-7.! 5-10X økt dose av simvastatin med Ery Max eller Klacid! Case 1: infeksjonslege (Ery Max), case 2: fastlege (Klacid)! Tilsammen 40 dager på Ullevål sykehus
Kontraindiserte interaksjoner mer og mer vanlig Simvastatin utdrag fra preparatomtale Kontraindikasjoner:...Samtidig administrasjon av potente CYP3A4-hemmere (f. eks. itrakonazol, ketokonazol, HIV-proteasehemmere, erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon). Brilique (ticagrelor) utdrag fra preparatomtale Kontraindikasjoner:...Samtidig administrering av sterke CYP 3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, klaritromycin, nefozodon, ritonavir og atazanavir), da samtidig administrering kan gi betydelig økning i ticagreloreksponeringen. Inspra (eplerenon) utdrag fra preparatomtale Kontraindikasjoner:... Samtidig behandling med kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller sterke CYP 3A4-hemmere (f.eks. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycin, telitromycin og nefazodon)..
CYP-interaksjoner aktuelle kombinasjoner Enzym Hemmere Indusere Påvirkes av hemmere/indusere ( effekt/bivirk.) CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem) Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan) Grapefruktjuice Granateplejuice Itrakonazol (Sporanox) Ketokonazol (Fungoral) Klaritromycin (Klacid) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir) Verapamil (Ispotin) Bupropion (Wellbutrin) Fluoksetin (Fontex) Metadon Paroksetin (Seroxat) Terbinafin (Lamisil) Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin) Omeprazol (Losec) Vorikonazol (Vfend) Amiodaron (Cordarone) Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl) Trimetoprim/sulfa Ciprofloxacin (Ciproxin) Fluvoksamin (Fevarin) Bosentan (Tracleer) Fenytoin (Epinat) Johannesurt Karbamazepin (Tegretol) Rifampicin (Rimactan) [ingen kjente] Fenytoin (Epinat) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Bosentan (Tracleer) Johannesurt Rifampicin (Rimactan) Tobakksrøyking Rifampicin (Rimactan) Alprazolam (Xanor), Apixaban (Eliquis), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (Ppiller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Repaglinid (Actos), Risperidon (Risperdal), Rivaroksaban (Xarelto), Sildenafil (Viagra, Revatio), Saxagliptin (Onglyza), Simvastatin (Zocor), Sitagliptin (Januvia) 1, Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Ticagrelor (Brilique), Vardenafil (Levitra) Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera), Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein* (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tramadol* (Nobligan), Venlafaksin (Efexor) Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium), Klomipramin (Anafranil), Klopidogrel* (Plavix), Moklobemid (Aurorix) Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glibenklamid, Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Irbesartan (Aprovel), Losartan* (Cozaar), Nateglinid (Starlix), Warfarin (Marevan) Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan) *Omdannes til aktiv form via det aktuelle enzymet
! Rivaroksaban (Xarelto) og Apixaban (Eliquis): Hovedmetabolisme via CYP3A4, forsiktighet med potente hemmere (inntil X2 i konsentrasjonsøkning)! Dabigatran (Pradaxa): Kontraindikasjoner -> Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR<30). Samtidig behandling med følgende sterke P-gp-hemmere: Systemisk ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, takrolimus og dronedaron 2.4X økning av dabigatrankonsentrasjon P-glykoprotein, Pgp:! Barriereprotein i GI + BBB (, TDNLF 2004)
Warfarin-interaksjoner Plateplugg Sårheling Koagulasjon Protrombin (faktor II) Platehemmere NSAIDs 1, ASA SSRIs 2 Klopidogrel, ticagrelor ++ CYP2C9-hemmere 3 Amiodaron (Cordarone) Flukonazol (Diflucan) Metronidazol (Flagyl) Trimetoprim/Sulfa (Bactrim) Vorikonazol (Emend) CYP2C9-indusere Bosentan (Tracleer) Rifampicin (Rimactan) Johannesurt/hyperikum VKORC1 Vit K [Antibiotika] 1 Blødningsrisiko med NSAIDs: OR 2.6 (1.6-4.2) 2 Blødningsrisiko med SSRIs: OR 2.6 (1.5-4.3) 3 Blødningsrisiko med CYP2C9-hemmere: OR 3.6 (2.4-5.6) Hauta-Aho M, et al. Ann Med. 2009;41(8):619-28.
Interaksjon metoprolol (Selo Zok) + antidepressiva + Paroksetin (Seroxat): 5X økt dose av metoprolol pga. hemmet CYP2D6-metabolisme Clin Pharmacol Ther 2000;67:283-91 - Tilsvarende CYP2D6-hemming med fluoksetin (Fontex) og bupropion (Wellbutrin/Zyban) - Escitalopram/citalopram (Cipralex/Cipramil) og sertralin (Zoloft) snillere mot metoprolol
Betydning interaksjoner vs. genetikk for metoprolol! Fra Reseptregisteret (2012): 266 000 metoprolol-brukere [25 % av brukere >80 år]! ~10% kombinert behandling med antidepressiva - 26 000 metoprolol + antidepressiva [Fluoksetin/Fontex, paroksetin/seroxat eller bupropion/wellbutrin: totalt 11,5%] ~ 2 800 pasienter metoprolol + CYP2D6-hemmende antidepressiva! ~ 7 % av befolkningen har medfødt defekt CYP2D6-metabolisme ~ 18 500 pasienter naturlig overdosert på metoprolol (!?) CYP2D6 poor metabolizers (PMs) [arvet defekt gen fra både mor og far]
! Naturalistisk studie Rotterdam study - >1500 pasienter - CYP2D6 PMs: 20% lavere dose signifikant lavere puls/blodtrykk 4 ganger økt risiko for bradykardi
Kasuistikk hjertepasient! Type 2 diabetes, hyperkolesterolemi, infarkt -> postinfarkt hjertesvikt! Legemidler - Amaryl (glimeperid); 4 mg daglig [CYP2C9] - Simvastatin; 40 mg daglig - Plavix (klopidogrel); 75 mg daglig [CYP2C19] - Diural (furosemid); 20 mg daglig - Cozaar (losartan)*; 50 mg daglig [CYP2C9] - Selo Zok (metoprolol); 25 mg daglig [CYP2D6] - Marevan (warfarin); etter skjema [CYP2C9] *byttet fra ramipril (Triatec) p.g.a. tørrhoste! CYP-test - 2C9*3 homozygot (defekt metabolisme) - 2D6*4 homozygot (defekt metabolisme) - 2C19 normal Kamal, Norstad &. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 1677 9
! Haukeland, St Olav, OUS og Diakonhjemmet NAV-takst: 75,- per analyse/mutasjon
Hovedpoenger! Interaksjoner (og genetikk!) viktig årsak til bivirkninger og mangelfull effekt av kardiovaskulære legemidler! Den som initierer ny behandling eller endrer forskrivning har et spesielt ansvar for å sjekke mulige interaksjoner - NB! CYP-hemmere/indusere (forsiktig/restriktiv bruk)! Tips til klinisk praksis - Husk noen viktige legemidler - Benytt elektroniske hjelpemidler/databaser - Farmakogenetisk CYP-analyse nyttig verktøy for individtilpasset behandling av hjertepasienter (ikke dyrt, engangstest)
Aktuelle interaksjonsdatabaser/verktøy! DRUID: www.interaksjoner.no Akademisk interesse Ta forhåndsregler Bør unngås! FEST-database, nytt verktøy med løsninger - SLV-initiert - vil kunne integreres i EPJ-systemer