Ibuprofen versus mecillinam for uncomplicated cystitis in adult, non-pregnant women A randomized controlled trial Morten Lindbæk, professor, prosjektleder Ingvild Vik, Oslo legevakt Antibiotikasentret for primærmedisin (ASP)
Oversikt presentasjon Bakgrunn for studien Opplegg for hovedstudien Erfaringer fra pilot Revisjon av protokollen med 2 mindre tilleggstudier SWOT-analysen
Bakgrunn Ukomplisert cystitt er en overflatisk bakteriell infeksjon i urinblærens mucosa. Det er den vanligste bakterielle infeksjonen hos kvinner og utgjør 3-4% av alle konsultasjoner i allmennpraksis I Norge fører den til 400.000 antibiotikaforskrivninger hvert år
Bakgrunn Tilstanden er for det meste selvbegrensende, men fortsatt vil flest kvinner som går til legen få antibiotikabehandling Tilstanden er ofte smertefull, antibiotikabehandling gir som oftest en rask lindring av symptomene. I Norge anbefaler de Nasjonale faglige retningslinjene for antibiotikabruk i primarhelsetjenesten en 3 dagers behandling med antibiotika. Retningslinjene foreslår 3 ulike antibiotika som likeverdige 1. håndspreparater, mecillinam 200 mg x 3, nitrofurantoin 50 mg x 3 eller trimetoprim 160 mg x 2 / 300 mg x 1(vesp).
Er antibiotikabehandling nødvendig? I dette prosjektet vil vi undersøke om et NSAID (ibuprofen) kan være like effektivt som et antibiotika i behandlingen av ukomplisert cystitt hos voksne, ikkegravide kvinner. Vår hypotese er at symptomatisk behandling med NSAIDs ikke er dårligere (non-inferior) i fht antibiotika behandling i denne gruppen. Et annet ubesvart spørsmål er om NSAIDs (ibuprofen) kan ha en antimikrobiell effekt.
Er antibiotikabehandling nødvendig? Hvis vår hypotese viser seg å være korrekt, kan dette bidra til å redusere antibiotikabruk og dermed også redusere antibiotikaresistens blant urinveispatogener nasjonalt og globalt. Det kan også bidra til redusert miljøbelastning og redusere kostnader til helsetjenester internasjonalt. Det vil også gi kvinner økt mulighet til egenomsorg ved denne tilstanden.
Tidligere forskning En pilotstudie som sammenliknet behandling av ukomplisert cystitt med ciprofloxacin vs ibuprofen ble nylig publisert. (Ref.: Bleidorn et al. Symptomatic treatment or antibiotics for uncomplicated urinary tract infections? Results of a randomized controlled pilot trial. BMC medicine 2010) Studien inkluderte 69 pasienter. 58% av pasientene som fikk ibuprofen og 52% av pasientene som fikk ciprofloxacin ble symptomfrie etter 4 dager. Urindyrkning tatt på dag 7 viste flere negative prøver blant pasientene som fikk ciprofloxacin (72% vs. 49%), men differansen var ikke statistisk signifikant.
Vårt prosjekt Vi vil gjennomføre en randomisert kontrollert dobbel blind studie hvor vi sammenlikner ibuprofen og mecillinam i behandlingen av ukomplisert cystitt hos voksne ikke-gravide kvinner. Vi vil inkludere totalt 500 pasienter, inkludert pilotstudier, basert på en styrkeberegning på en forskjell på 85% mot 75%, non-inferiority. Prosjektet er et samarbeid mellom er et samarbeid mellom forskningsmiljøer i: Norge: U Oslo (M. Lindbæk), U Bergen (A. Bærheim) Sverige: U Lund (S. Mølstad og T. Neumark, Kalmar) Danmark: U Copenhagen (L. Bjerrum) I tillegg Nils Grude mikrobiolog, SiV.
Metoder Potensielle pasienter blir screenet med et spørreskjema tilsvarende det som brukes til delegering på Oslo legevakt. Spørreskjemaet vil bli besvart av pasienten sammen med en erfaren forskningssykepleier eller en lege som kan besvare de spørmålene pasienten måtte ha i fht studien. Studien er godkjent av REK og av Statens legemiddelverk vår 2013. Skal nå behandles av tilsvarende myndigheter i Danmark og Sverige
Metoder Pasientene blir randomisert til to grupper. En gruppe vil få behandling med mecillinam 200 mg x 3 i tre dager, og den andre gruppen vil få behandling med ibuprofen, 600 mg x 3 i 3 dager. Urin dyrkning vil bli innhentet på dag 1 og dag 14, i Norge i samarbeid med mikrobiologen RH. Pasientene vil få en dagbok hvor de skal registrere symptom styrke, mulige komplisjoner eller bivirkninger og hvilken dag de føler seg helt friske. Telefonoppfølging etter 2 og 4 uker.
Utkommemål Primært utkommemål: Andel pasienter som føler seg friske på dag 4, registrert I pasient dagboka. Sekundære utkommemål: Pasientens symptombelastning I fht spesifikke symptomer. Andel pasienter som som trenger en ny konsultasjon I løpet av studieperioden. Andel pasienter som utvikler en øvre urinveisinfeksjon (pyelonefritis). Andel pasienter som får bivirkninger av behandlingen Andel pasienter som får alvorlige bivirkninger av behandlingen Andel pasienter som får nye symptomer på cystitt innen 4 uker etter inklusjon. Andel pasienter med positiv urindyrkning etter 2 uker.
Framdriftsplan Pilot studie Oslo: vår 2013, 30 pasienter Bergen, Sverige, Danmark: høst 2013, 10 pasienter hvert sted Hovedstudie Oslo: Juni 2013 - Desember 2014, 230 pasienter Danmark: November 2013 - Juli 2014, 70 pasienter Bergen: Januar 2014 - Juli 2014, 70 pasienter Sverige: Januar 2014 - Jul 2014, 70 pasienter Håndtering av data/artikkelskriving 2014-2017 To PhD planlagt ferdig innen 2017
Pilotstudie En pilotstudie har blitt gjennomført på Oslo Legevakt. 30 pasienter ble inkludert Logistikk har fungert tilfredsstillende i fht dagbøker og inklusjonsskjemaer. 2 drop outs 8 pasienter fikk ny konsultasjon med fortsatt symptomer på ukomplisert cystitt, ingen utviklet en øvre UVI. Vi mangler fortsatt dagbok/dyrkning på 4 pasienter som vi prøver å få inn. Har fått svar fra alle om de følte seg friske på dag 4
Revisjon av protokollen 1. søknad NFR vår 2012. Det ble også søkt midler hos Allmennmedisinsk forskningsutvalg og Legevaktssentret som gav midler 2 tilleggsprosjekter: RCT for å evaluere bruk av delegeringsskjema på LV i Oslo, dvs sykepleierhåndtering opp mot vanlig legekonsultasjon. Denne er gjennomført. Mikrobiologisk studie av potensiell antibiotisk effekt av ibuprofen på E Coli lab. studie
SWOT ANALYSE Styrker Svakheter Muligheter Trusler
Styrker Erfaren organisasjon med nøkkelpersoner alle 4 steder. Alle har erfaring med gjennomføring av RCT i allmennpraksis/legevaktsetting. Kjenner de utfordringene dette representerer. I Oslo gjennomført eller pågående 7 RCT Bruker til dels validerte dataskjema som bør kunne gi valide svar på symptombyrde og utvikling på alle 4 steder
Styrker 2 Får inn data fra 4 forskjellige steder, også Sverige og Danmark. Bør kunne gi et godt spektrum mht alder, ulike sosiale lag Stor nok til å kunne besvare spm med tilstrekkelig styrke i fht non-inferiority problemstilling Forankring i allmennmedisinske forskningsmiljøer
Svakheter Svakheter: Kan skape diskusjon om mecillinam 200x3 er tilstrekkelig dose. Men dette er i tråd med norske og danske retningslinjer. På LV i Oslo er det mest unge kvinner med ukomplisert cystitt. Kan få for få pasienter over 50 år til å kunne si noe sikkert i denne gruppen Lite problem med seleksjonsbias, dvs at de pasientene vi rekrutterer er representative? Så langt har ca 50% av spurte svart ja.
Muligheter Kan gi et valid svar på forskningsspm og også analyse av subgrupper i fht alder om det er noen forskjeller i respons. Klinisk viktig prosjekt i en uselektert allmennpraksispopulasjon. Hvis ibux er like godt som selexid eller gir tilstrekkelig effekt for en stor andel av pasientene, kan dette få stor betydning for håndtering av ukomplisert cystitt hos kvinner nasjonalt og globalt Kan bidra til å redusere antibiotikabruk nasjonalt og globalt og bidra til å redusere abresistens
Trusler Oppfølging blir krevende. Har hatt noen frafall i pilot, vanskelig å purre på pasienter i fht både dagbok og på kontrollprøve etter 2 uker. Viktig å ha komplette data på minst 80%, helst 90%. 4 ulike sites med noe ulik setting, 2 har legevakt, og 2 er i allmennpraksis. Kan åpne for ulike tolkninger i tvilssituasjoner i fht drop outs, brudd av koden. Pasientsikkerhet. God oppfølging i Oslo og Bergen med 24 timers tilgjengelighet. I København og i Kalmar blir det etablert kontakt med infeksjonsmedisiner på sykehus som er i beredskap ved behov.