Kron.hepatitt B: Er vi de siste 3 år kommet videre i behandlingen? Bent von der Lippe 2014 1
HBeAg-reversjon spontant og etter beh.. HBsAg-tap etter NA-beh.. HBeAg-reversjon etter spontan serokonversjon: 17 % Ann Intern Med. 2001;135:759-68. (McMahon BJ et al) HBeAg-reversjon etter IFN : 13% ( USA ) 4 mnd. beh.ann Intern Med.-91.114: 629-34(J.Korenman) 5% ( Paris ) 48 u beh. J.Hep 50;1084-92. 2009.(R.Moucari et al.) HBeAg-reversjon etter NA-behandling: 69 % (Holland) > 6 mnd.beh..gastroenterol.2010;139:491-8 ( 10-70% reversjon i andre studier) Relapse etter avsluttet 4-5 års Adefovir hos HBeAg-neg.: 45% relapse ( > 2000 HBVDNA/ ALAT forh.) 55% SR og 39% HBsAg-tap (Gastroenterol. 2012;143:629-36) 2
Følgende problemstillinger belyses 1a) SVR : karakterisere non-responder og derved redusere kostnader og bivirkninger 1b) SVR : karakterisere respondere 2) karakterisere de sanne HBsAg-bærere 3) karakterisere risiko for HCC-utvikling 3
I det følgende fokuseres på qhbsag = kvantitert HBsAg 4
qhbsag = kvantitert HBsAg God korrelasjon til intrahepatisk ccc-hbv DNA (genetisk substrat) 5
HBsAg-forekomster i blod 1) Hefter til overflaten av Dane-partikkelen (S, M og L proteinvarianter) 2) Fritt forekommende non- infeksiøse partikler 3) Subviralt HBsAg fra integrerte sekvenser. NB : Antistoffene i qhbsag-testene kan ikke skjelne mellom disse 3 forskjellige former og måler alt HBsAg. 6
7 7
Dane-partikler og subviralt HBsAg 8 Ott MJ et al. J Pediatr Health Care 1999; 13(5):211 216 Ribeiro RM et al. Microbes Infect 2002; 4:829 835 CDC. MMWR 2003; 52:1 33
99
IFN-beh. av 97 pas. med HBeAg-pos. KHB Beh.tid : 5,5 mnd ( 1,2-15.1 ) SVR : HBe-serokonversjon og neg.pcr 48 uker etter EOT 26% oppnådde SVR 12 SVR ble fulgt med qhbsag J Hepatol 2009; 50:1084-92 ( R.Moucari et al.) 10
11
12 12
forts.. Moucari-studien (2009) PegIFN hos HBeAg+ 13 Klinisk status etter 14 (median ) års oppfølging: 29% HBsAg neg / antihbs + 6/97 pas. utviklet HCC Ingen av disse hadde oppnådd HBsAg serokonversjon, men 2 pas hadde SVR (fortsatt neg.hbv DNA), alle 6 hadde cirrhose. (4 døde)
Genotypiske forskjeller ved LAM /entecavir-beh. av HBeAg+ pas.. HBsAg-tap og genotype: A: 15 (194) Beh. opptil 96 uker, B: 3 (145) resultater 6 mnd. off-treatment C: 1 (201) D: 7 (86) Res.: HBsAg-tap: gen. A : 7,7%, B : 2,1 % C : 0,5%, D : 8,1% J viral hepatitis 2010, 17; 16-22 14
qhbsag hos CHB med entecavir 0,5mg (HBeAg-pos /HBeAg-neg) HBeAg-pos.: 57 HBeAg-neg.: 38 ALT > 2 x ØNV eller signifikant fibrose/cirrhose (dekomp. exklud.) HBV genotype C HBV DNA > 2000 IU/ml Beh.tid minst 2 år, ingen f-u Hepatol 2011;53 (5):1486-93 15
... definisjoner VR ( = upåviselig HBV DNA ved 24 mnd.) SR ( Serolog. R = eag-tap hos HBeAg+ etter 24 mnd.) Primær non-respons: HBV DNA-reduksjon < 2 log ved 6 mnd. behandling. 16
Resultater VR etter 12 og 24 mnd.: 29 (50,9%) og 38 (66,7%) hos HBeAg-pos 33 (86,8%) og 36 (94,7%) hos HBeAg-neg 4 (7,0%) og 5 (8,8%) HBe- serokonverterte 3 (5,3%) fikk HBeAg-tap ALT normalisert hos 93,8% hos dem med forh.verdi ved baseline Ingen pasient ble HBsAg-negativ, 1 pas. var primær non-responder 17
qhbsag resultater Etter 2 års behandling: HBeAg-pos (57): log-fall fra baseline 3,73 til 3,49 HBeAg-neg (38): log-fall fra 3,42-3,21 Gradvis qhbsag-reduksjon i begge grupper I VR-gruppen for HBeAg+: Signifikant større reduksjon av qhbsag. 18
Prediktorer for VR og SR hos HBeAg-pos beh. med entecavir VR sign. hyppigere dersom: Høyere ALT,lavere HBV DNA,lavere qhbsag (91 vs 61, 6,68 vs 7,92, 3,48 vs 4,22 ) SR : relatert til qhbsag baselineverdi og til større reduksjon av qhbeag 19
HBeAg+ :Tenofovir serokonversjon Etter 4 års kontinuerlig Tenofovir-behandling: HBe-serokonversjon: 29% HBs-serokonversjon 7,7 % (HBsAg-tap hos 10,8 %) 20
EASL guidelines 2012 PegIFN ved HBeAg+ : Stopping rule HBeAg+ -pas. som etter 3 mnd. PegIFNbehandling ikke oppnår: A) HBsAg nivå < 20 000 IU/ml eller B) noen reduksjon i HBsAg-titer, bør vurderes for sep. av behandling 21
PegIFN beh. av HBe-neg. KHB: genetiske forskjeller i qhbsag-respons Ved baseline sign. forskjeller i qhbsag-titer: Gen.A > gen.d > gen.b > gen. C Genotypene A,B og D: større titerfall i qhbsag hos respondere enn hos non-respondere under beh. Hos gen.c: ingen forskjell i titerfall mellom resondere og non-respondere Etter 48 u beh. ble pas. fulgt i 5 år (J Hepatol. 2013;59: 1153-59. MR Brunetto et al) 22
EOT qhbsag relatert til long-time virological response = LVR Definisjon : LVR = HBV DNA <1786 IU/ml etter 5 år f-u Resultater: Gen.A :Av pas.med qhbsag < 400 IU/ml ved EOT oppnådde 75% (3/4 pas) LVR vs. 0 % (0/9) Gen.B:<50 IU/ml: 47% (7/15) vs 0% (0/49) Gen.C:<75 IU/ml: 71% (12/17) vs. 20% (15/74) Gen.D:<1000 IU/ml: 75% (6/8) vs 17% (4/23) (J Hepatol.2013, 59: 1153-59 ) 23
Guideline recommendations HBeAg- neg. CHB Peg-INF anses som førstelinje- behandling for HBeAg-neg. CHB: Høyere sustained off- treatment respons etter 1 års behandling enn NA Guidelines gir ingen anbefalinger om hvilken type pasienter som er best egnet 24
HBeAg negative: Marcellin-studien 5 år post-treatment med PegIFN ( 2009) Resultater i pasient-armen PegIFN-alfa 2a: HBsAg-tap 24 u etter EOT : 4,3% HBV DNA < 2 000 IU/ml : hos 21% (51/230) HBV DNA < 100 IU/ml : hos 17% (38/230) ALT normal (< 30 U/l ) : hos 22% (51/230) HBsAg tap : 12,2%, s-serokonversjon 7,0% Med < 100 IU/ml hadde 72% av pas. HBsAg-tap 25
Peg@2a-INF-beh. HBeAg-neg. CHB 3 studier er nå sluttført ( den siste 2012) og data fra disse er entydige. Inkluderte pas. i de 3 studier ( 102-85 - 75) Genotype/antall: A : 24 B : 18 C : 36 D : 172 Andre : 12 J Hepatol 2012; 56: 1006-1011 26
Inklusjonskriterier,beh.tid og SR Inklusjonskrit.: HBsAg-pos. > 6 mnd. HBeAg-neg/ antihbe-pos. ALT > 1-10 x ØNV HBV DNA > 20 000 IU/ml Beh.tid: 48 eller 96 uker SR (sustained response) 24 uker etter beh.slutt: Normal ALT HBV DNA < 2000 IU/ml 27
Resultater av de 3 studier SR i de 3 studier : 25%-38%-33% (genotypene var forskjellig fordelt i de 3 studier) SR hos genotype D: Beh.varighet 48 vs 96 uker ( studie 3 med 70/75 : 27% vs 41% SR 28
resultater forts.. SR hadde mer uttalt red. av qhbsag ( fall fra baseline til EOT :1,26+/- 1,43 vs 0,24+/-0,59 Fra uke 8 falt qhbsag betydelig mer hos SR-pas. enn hos non-sr pasienter. HBV DNA: ikke entydighet i de 3 studier.men generelt større red. i SR-gruppen. 29
HBeAg-neg og Peg_INF: EASL guidelines 2012 Stopping rule HBeAg-neg. pasienter (spesielt genotype D) som under PegIFN-behandling etter 3 mnd. ikke oppnår: noen reduksjon i HBsAg-titer og minst > 2 log reduksjon av HBV DNA, bør vurderes for behandlingsavbrudd 30
Ved anvendelse av stoppregelen: < 2 logs red. av HBV DNA og ingen red. av qhbsag etter 12 u beh NPV : 100% i PARC-studien og 95% de 2 valideringsstudier ( kun 1(gen.A )/22 fikk SR) PPV: 30% og 41% Data for kun genotype D : NPV: 100% i alle 3 studier PPV : 36% og 34 % 31
Stoppregelen relevant også for genotype D med 96 u beh.tid Kun 1 av studiene beh. denne genotype i 96 uker (PegBeLiver study), ialt 32 pasienter. 32
Anvendelsen av stoppregelen for HBeAg-neg-CHB Kan anvendes for genotyper A D, best dokumentasjon for genotype D 33
PegIFN hos HBeAg-neg KHB qhbsag < 100 IU/ml etter 48 u beh. korrelerte godt med HBV DNA < 400 kopier/ml 6 mnd. f-up og med vedvarende HBsAg-tap 3 år etter beh.slutt Hepatol 2009; 49: 1141-50 ( MR Brunetto et al) 34
Avtagende qhbsag predikerer serokonversjon hos pas. med inaktiv CHB ( ubeh. pas.. genotype B+C) Reduksjonen av HBsAg kons. aksellererer over en 3- års periode før HBs- serokonversjon inntrer. HBsAg-kons. < 200 IU/ml : høy prediktiv verdi for HBs-serokonversjon i løpet av kommende år Og > 1 logs reduksjon av HBsAg i løpet av 2 år kombinert med minst 1 kvantitering < 200 IU/ml ga PPV 100% Clin Gastroenterol Hepatol 2012 ; 10: 297-302 ( 46 pas. inkludert ) 35
Årlig HBsAg-tap ved minimal virusmengde HBeAg-neg. pasienter med HBV DNA < 60 IU/ml hadde årlig HBsAg-tap på 5,76% ( REVEAL,Taiwan) 36
qhbsag og HCC AASL-guidelines: HBeAg-neg. patients with HBV DNA < 2000 IU/ml and persistently normal ALT can be regarded as inactive HBsAg carriers,who may not need antiviral therapy owing to thier low risk of HCC. 37
qhbsag og HCC 2688 taiwanesere > 28 år med CHB (genotype B og C) fulgt over 14,7 år, 191 utviklet HCC Levercirrhose ekskludert ved baseline Menn, høyere alder, høyere ALT, HBeAg+, høyere HBV DNA og genotype C predikerte HCC Årlig insidens for HCC dersom HBV DNA <2000 vs. 2000-19,999 :180/ vs 369 /100 000 personår Gastroenterol 2012; 142: 1140-9 38
qhbsag og HCC av de 191 med påvist HCC i løpet av follow up var 3 pasienter med HBsAg < 1000 og HBV DNA < 2000 (baseline og etter 3 år) 39
Komb. av HBV DNA< 2000 og qhbsag: god prediktor for HCC-utvikling Ved subanalyse : Hos HBeAg-neg. med HBV DNA < 2000 IU var qhbsag en uavhengig prediktor for for HCC-utvikling. Med HBV DNA < 2000 + HBsAg < 1000 vs HBsAg > 1000: 58,2 vs 326,1 (meget liten risiko) (like stor risiko som med HBV DNA 2000-19.999 alene) 40
Inaktiv HBsAg+ / eag- bærer (EASL anbefaling) HBsAg-konsentrasjon gjenspeiler mengden av HBV ccc-dna intracellulært Anbefalt oppfølging: Livslang oppfølging. Første året kontroll med ALT og HBV DNA hver 3-4 mnd, deretter ALThver 6 mnd. og periodisk måling av,hbv DNA og qhbsag. ----------------------------------------------------------------------------------------- Sann inaktiv HBsAg-bærer karakteriseres ved : HBV DNA < 2000 IU/ml + HBsAg titer < 1000 IU/ml (Kun data fra non-cirrhotiske pasienter!) 41
Oppsummering: qhbsag og NA-terapi 42 1) HBsAg-reduksjon mindre uttalt enn ved Peg-IFN-terapi 2) HBsAg reduksjon mer uttalt hos HBeAg+ enn hos HBeAg-neg pasienter 3) HBsAg-reduksjon oftest mest uttalt det første året,deretter relativt stabilt under terapi med tenofovir hos HBeAg+ - pas. 4) Tidlig HBsAg-reduksjon hos dem som får HBeAg-seokonversjon
Oppsummering: qhbsag og NA-terapi hos HBeAg+ En rask HBsAg-reduksjon (i løpet av det første året) har vært relatert til høyere HBeAg-tap (under behandling med telbivudine og tenofovir). 43
Konklusjoner ved å inkludere qhbsag: 1) Anvende stoppregelen hos HBeAg-pos/eAg.-neg etter 3.mnd. beh. 2) Peke ut de fleste (alle?) non-cirrhotiske sanne inaktive bærere: (qhbsag < 1000 og HBV DNA < 2000) 4) Peke ut non-cirrhotiske med minimal risiko for progressiv leversykdom og HCC (qhbsag < 1000 og HBV DNA < 2000) 44
Uavklart problemstilling Mhp SVR og relapse: Entydelige qhbsag-data mangler mht predikering av SVR og relapse av NApasienter som avslutter behandling 45