Vaksineprinsipper og immunrespons - Hvordan virker vaksiner på immunforsvaret vårt? Lisbeth Meyer Næss Seniorforsker Divisjon for Smittevern Folkehelseinstituttet Nordisk naturmedisinsk fagkongress 2015
Immunforsvaret Forsvar mot mikroorganismer bakterie virus sopp parasitt forhindre sykdom - Gjenkjenne mikroorganismer - Kvitte oss med mikroorganismer Forsvar mot kreft
Immunforsvaret er nettverk av: Lymfe og lymfoide organer Celler (hvite blodceller) thymus mandlene beinmarg milt lymfeknuter Proteiner (f.eks komplement, cytokiner, antistoff)
Immunforsvaret inndeles i : Medfødt forsvar (naturlig immunitet) Ervervet forsvar - det spesifikke forsvaret (spesifikk immunitet)
Medfødt forsvar Slimhinner - barriere Lysozym, enzym i tårer, spytt Flimmerhår - transporterer mikroorganismer til svelget Lactoferrin i brystmelk Lav ph i magesekk, urinveier, vagina Huden effektiv barriere mot mikroorganismer Normalflora ( commensals ) Antimikrobielle peptider
Medfødt forsvar mikroorganisme epitel vev Hvis mikroorganismen har klart å trenge inn i kroppen støter den på fagocytter ( eteceller ) - Naturlige dreperceller (NK celler ) - Komplementsystemet Bennelse cytokiner (signalstoffer) rødhet varme hevelse ømhet
Det spesifikke (ervervede) infeksjonsforsvaret B-celle T-celle Kjennemerker 1. Spesifisitet 2. Hukommelse 3. Toleranse Spesifikk immunitet mot de mikrobene vi blir utsatt for
B-celler & T-celler millioner av ulike reseptorer for mikroorganismer Antistoff T-celle reseptor B-celle T-celle Gjenkjenne enhver mikroorganisme Gjenkjenner makromolekyler som protein, karbohydrat Antistoff og T-celle reseptor gjenkjenner ANTIGEN
Hva er et antigen? Antigen (Ag) = antistoff generator influensavirus Substans som gjenkjennes av immunsystemet og som kan indusere en immunrespons mikroorganisme (bakterie, virus, sopp, parasitt) makromolekyl (protein, karbohydrat, DNA, RNA, lipid) hemagglutinin svært immunogene = stor evne til å indusere en immunrespons Vaksineantigen = Substans i vaksine som kan indusere en immunrespons
Hva gjør B-celler? antigen Gjenkjenner fritt antigen Hovedfunksjon: lage frie antistoffer B-celle antistoffer hukommelsesceller
Hvordan gjenkjenner T-celler antigen? antigen T-cellen gjenkjenner ikke fritt antigen (slik som B-celler) T-celle T-cellen klarer bare å kjenne igjen protein - ikke karbohydrat T-cellen gjenkjenner antigen i form av små proteinbiter peptider T-cellen gjenkjenner peptider kun når de blir vist fram av MHC molekyler som sitter på overflaten av andre celler (f.eks fagocytter) peptid
MHC (Major Histocompatibility Complex) HLA (Human Leukocyte Antigens), vevsforlikelighetsantigener Overflatemolekyler som finnes på alle celler i kroppen Må matche ved transplantasjoner MHC spiller en viktig rolle i regulering av immunresponsen
Kromosom 6 MHC molekyler mor far MHC molekylene finnes i mange varianter hos en art men ett individ har bare noen få ulike MHC molekyler Funksjon: MHC molekylene binder peptider (fremmed peptid fra Ag) og presenterer de for T-cellene Hvert MHC molekyl kan binde mange ulike peptider (relativt uspesifikk binding) Immunresponsen er genetisk bestemt Vaksinerespons
Bare T-celler som har en antigenreseptor som gjenkjenner MHC + peptid vil dele seg T-celler fagocytt hukommelsesceller
Hvordan virker T-celler? T-celler overvåker kroppens celler T-celler styrer den spesifikke immunresponsen To hovedtyper: dreper T-celler (Tc) & T-hjelpeceller (Th) Dreper infiserte celler (celler som har virus, bakterier eller parasitter inne i seg) Hjelper fagocytter Stimulerer betennelse Hjelper B-celler til å produsere antistoffer Nedregulerer immunresponsen T-celle responser = Celle-Medierte Immunresponser (CMI)
Hvor skjer den spesifikke immunresponsen? B Lymfeknuten den lokale pub en T B B T B T fagocytt
Ervervet forsvar Medfødt forsvar SAMSPILL Best mulig immunrespons
Immunsystem i balanse autoimmunitet kronisk betennelse allergi immunsvikt økt antall infeksjoner vaksiner virker dårligere
Prinsippet for vaksinasjon syk ikke syk - immunitet ved vaksinasjon
Influensavirus
Hva er det som gir beskyttelse ved vaksinasjon? Antistoffer (immunglobuliner) Cellulære immunresponser (CMI) T-celler
Antistoffer (Immunglobuliner) - grunnlaget for beskyttelse for de fleste vaksiner - hovedoppgave: gjenkjenne og binde seg til mikroorganismer (antigen) uskadeliggjøre mikroorganismen - 5 ulike typer antistoffer viktigst ved vaksinasjon
Antistoffresponsen
IgG - Viktigste immunglobulin for bekjempelse av infeksjoner - Viktigste immunglobulin ved vaksinering - Vanligste immunglobulin i blod (ca 80%) - Transporteres fra mor via placenta til foster IgG
Hvordan virker antistoffer? binde seg til antigen (nøytralisasjon) virus, toksin hjelper fagocytter med å gjenkjenne antigen hjelper NK celler til å drepe virusinfiserte celler aktiverer komplementsystemet dreper bakterier og virus stimulerer betennelse
Dagens vaksiner 1. Levende, attenuerte (svekkede) bakterier eller virus 2. Inaktiverte (drepte) bakterier eller virus 3. Subenhetvaksiner
Adjuvans - adjuvere (lat.) = å hjelpe Substans som kan øke den spesifikke immunresponsen til en vaksine Aktiverer det medfødte immunforsvaret Antistoffer styre immunrespons Celle-medierte immunresponser (CMI) - Aluminiumsalter (hydroksid, fosfat, alum) - Brukt i vaksiner i mer enn 80 år - Stimulerer antistoffproduksjon - Sikre, lokalreaksjoner på stikkstedet Brukes i vaksiner mot: Difteri, tetanus, kikhoste, hepatitt A, hepatitt B, pneumokokk, HPV
Nye typer adjuvans Behov for nye adjuvans som stimulerer CMI Monofosforyl Lipid A (MPL) - detoksifisert celleveggkomponent i bakterier AS04 MPL, Aluminiumsalt (Hepatitt B vaksine) Olje-i -vann-emulsjoner MF59 - squalen AS03 squalen (Sesong influensavaksine) (Pandemisk influensavaksine)
Levende, attenuerte bakterier eller virus MMR gulfeber rotavirus (oral) influensa (nesespray) vaksine - én dose vanligvis nok (ikke orale) - adjuvans oftest ikke nødvendig - revertering - kan ikke gis til immunsupprimerte og gravide - ustabile (tåler dårlig lys, varme) Immunrespons: +
Eksempel på levende vaksine 2006 Vaksiner mot rotavirus (diarésykdom) Rotarix, GSK RotaTeq, Sanofi Pasteur Oral, levende, attenuert vaksine genteknologi
Drepte (inaktiverte) bakterier eller virus hepatitt A rabies polio (IPV) influensa japansk encefalitt vaksine - flere doser Immunrespons: - noen trenger adjuvans
Subenhetvaksiner toksoid protein polysakkarid (karbohydrat) konjugat Prinsipp: enkeltkomponenter fra bakterier og virus vaksine
Mange av sykdommene vi vaksinerer mot i dag er borte DIFTERI Foto: CDC
Bakterien Corynebacterium diphteriae (Klebs & Löffler, Berlin, 1883)
1888 Difteri skyldes giftstoff (toksin) (Roux and Yersin, Paris) toksin C. diphteriae
1926 vaksine mot difteri (Ramon & Glenny) toksin formaldehyd 37 C toksoid aluminiumsalt vaksine 1927 vaksine mot tetanus (stivkrampe) (Ramon & Zoeller) Toksoidvaksiner
Toksoidvaksiner (difteri, tetanus) Prinsipp: Uskadeligjøre bakterietoksin toksoidvaksine - 3 doser - god beskyttelse > 10 år - fra 1952 i Norge effektive vaksiner Adjuvans er nødvendig beskyttelse
Difteri i Norge
Spania, 3. juni, 2015 6-årig gutt fra Catalonia innlegges på Universitetssykehus i Barcelona Første difteritilfelle i Spania siden 1986 Vall d Hebron Hospital Gutten dør etter 3 uker på intensivavdeling
Gjennomgått difterisykdom gir ikke immunitet!
Proteinvaksiner Subenhetvaksiner mikroorganisme protein - Hepatitt B - Kikhoste (ap) - HPV (humant papillomavirus)
Vaksineprinsipp for HPV vaksiner VLP- Virus Liknende Partikler tomme viruspartikler uten DNA HPV 16 L1 VLPs Gardasil (Merck) & Cervarix (GSK) JIN W et al. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 2013
Polysakkarid vaksiner (karbohydrat) Subenhetvaksiner Renset polysakkarid fra bakteriekapsel vaksine - vaksine mot pneumokokker - vaksine mot meningokokker (smittsom hjernehinnebetennelse) Ulemper ved polysakkaridvaksiner: virker dårlig i barn < 2 år kortvarig effekt T-celler reagerer ikke dårlig immunologisk hukommelse
Konjugatvaksiner Subenhetvaksiner Hvordan få stimulert T-cellene? protein polysakkarid Haemophilus influenzae type b (Hib) protein tetanus toksoid difteritoksoid CRM - difteriprotein meningokokkprotein Første konjugatvaksinen (1980-tallet) - Effektive vaksiner - Virker hos barn < 2 år - immunologisk hukommelse 1990- og 2000 -tallet får vi konjugatvaksiner mot: Meningokokksykdom (A,C,Y,W) Pneumokokker
Forekomst av invasiv Hib sykdom i Norge Innføring av Hib vaksine Kilde: MSIS
Subenhetvaksiner toksoid (difteri, tetanus) protein (hepatitt B, kikhoste, HPV) polysakkarid (pneumokokk) konjugat (Hib, pneumokokk, meningokokk) Prinsipp: enkeltkomponenter fra bakterier og virus vaksine - Flere doser - Adjuvans Immunrespons:
Andre faktorer som påvirker vaksineresponsen Alder Ernæringsstatus Hvor bra du har det Fysisk aktivitet
Utvidet vaksinebegrep ikke lenger bare rettet mot infeksjonssykdommer kreftvaksiner autoimmune sykdommer (diabetes) allergi rusmiddelavhengighet (nikotin, kokain)
Takk for oppmerksomheten!