Bevacizumab ved behandling av ovariecancer Av Professor Gunnar Kristensen
Den amerikanske studiegruppe GOG vurderte i studie GOG218 tillegget av bevacizumab til standard kjemoterapi (karboplatin pluss paklitaxel) hos pasienter som var operert for avansert ovariecancer. Studien hadde 3 armer, en kontrollarm med standardbehandling, 6 kurer med karboplatin AUC=6 samt paklitaxel 175 mg/m2 gitt hver 3. uke, en arm der pasienter fikk bevacizumab samtidig med kjemoterapien (ren konkomitant), og en arm der pasienter fikk bevacizumab 15 mg/m2 iv samtidig med kjemoterapien etterfulgt av en vedlikeholdsbehandling med samme dose og hyppighet gitt til en sammenlagt behandlingstid på 15 måneder (konkomitant + vedlikehold). Den mediane PFS var 10,3 mdr i kontrollarmen, 11,2 mdr i den konkomitant gruppe og 14,1 i gruppen med konkomitant og vedlikehold. Forlengelse av PFS var signifikant for sistnevnte gruppe med RH på 0,717 og p<0.001. I en parallell internasjonal studie (ICON7) sammenliknet man tillegget av bevacizumab 7,5 mg/m 2 til standard kjemoterapi (6 kurer) etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med samme dose og hyppighet. Den mediane PFS var 22,4 mdr i kontrollarmen og 24,1 mdr i bevacizumab armen, RH 0,81, p=0,004. I ICON 7 var det ingen forskjell på overlevelse for pasienter uten gjenværende tumor eller gjenværende tumor på maksimum 1 cm, mens det var en klar forskjell i høyrisiko gruppen (stadium IV eller gjenværende tumor på minst 1 cm) der PFS for kontroll gruppen var 14,5 mdr mot 18,1 mdr i bevacizumab gruppen. Den mediane overlevelse i denne høyrisikogruppen var henholdsvis 28,8 og 36,6 mdr. Den mediane overlevelse var altså 7,8 mdr lengere i bevacizumab armen. De vesentligste forskjeller mellom de 2 studier var at GOG studien var dobbelt blindet mens ICON7 var ublindet. GOG studien hadde en vesentlig høyere andel pasienter med dårlig prognose, hvilket avspeiles i forskjellen på PFS i de 2 kontrollarmer. I GOG studien hadde 40 % av pasientene resttumor på >1 cm etter operasjonen mot 26 % i ICON7. Det foreligger ingen modne overlevelsesdata fra GOG studien, men i publiserte foreløpige data er det ingen forskjell. I GOG studien var det en betydelig overkrysning til bevacizumab etter progresjon hvilket vil redusere en eventuell forskjell i OS. I ICON7 studien var det ingen overkrysning. Oppdaterte overlevelsesdata for ICON7 studien ble presentert på ESGO13 konferansen. For totalgruppen var det ingen forskjell, men for høyrisiko gruppen bestående av stadium IV samt stadium IIIC med >1 cm resttumor eller inoperable var median PFS signifikant forlenget fra 30,3 til 39,7 mdr, RH 0,78. Dette må betegnes som en forlengelse av vesentlig betydning.
Statens legemiddelverk har vurdert resultatene av de kliniske studier og merverdien som ligger i vunne livskvalitets justerte leveår mot økte kostnader ved behandling og har funnet at ved bruk av de doser som ble anvendt i ICON7 vil merkostnaden per QALY (livskvalitets justert leveår) bli ca. 500.000 NOK ved bruk på den i ICON7 definerte høyrisikogruppe. Dette er innenfor hva som vanligvis anses som kostnadseffektivt. Det er viktig å merke seg at behandlingen bare vil være kostnadseffektiv ved anvendelse av 7,5 mg bevacizumab per kilo hver 3. uke og ikke ved anvendelse av 15 mg per kilo hver 3. uke som Roche sin markedstillatelse foreskriver. Videre er det en forutsetning at den totale behandlingstiden er som i ICON7, altså 12 måneder. Fagmiljøet har overfor SLV tilkjennegitt at vi i Norge vil anvende opplegget fra ICON7, altså en dosering på 2,5 mg/kilo per uke tilsvarende 7,5 mg/kilo ved dosering hver 3. uke med total behandlingstid på 12 måneder. Varigheten av vedlikeholdsbehandlingen med bevacizumab er uavklart. Den var 3 mdr lengere i GOG studien enn i ICON7. Bevacizumab virker ved å bremse tilveksten av tumor, så muligens bør vedlikeholdsbehandlingen fortsette inntil progresjon. Dette spørsmål vurderes i Boost studien der resultatet tidligst kan foreligge om et par år. I behandlingen av residiver har man testet nytten av behandling med bevacizumab, dels ved sensitive residiver (Ocean studien) og dels ved resistente residiver (Aurelia). I Ocean studien ble pasienter med første eller annet residiv senere enn 6 måneder etter avsluttet platinum basert kjemoterapi randomisert til behandling med enten kjemoterapi alene eller kjemoterapi supplert med bevacizumab gitt samtidig med kjemoterapien og fortsatt inntil progresjon. Bevacizumab ble dosert med 15 mg/m2. Den anvendte kjemoterapi var karboplatin AUC=4 pluss Gemcitabine 1000 mg/m2 dag 1 og 8 gitt med 3 ukers intervall med minst 6 kurer. Median PFS var 8,4 mdr med kjemoterapi alene og 12,4 mdr med kjemoterapi pluss bevacizumab. RH=0,484, p<0.0001. Data på totaloverlevelse er ennå umodne, men tyder ikke på noen forskjell. I denne vurdering må man være oppmerksom på at i alt 88 % av pasientene fikk videre behandling etter progresjon og at 31 % av pasienter i placeboarmen fikk bevacizumab etter progresjon. Det er interessant å se at responsraten økte fra 57,4 % i kontrollarmen til 78,5 % i bevacizumab armen. Aurelia studien vil ikke bli nærmere omtalt her.
Bivirkninger Bivirkningene ved behandling med bevacizumab var især hypertensjon som ble sett hos ca. 20 % av pasientene, men dette er vanligvis lett å behandle med antihypertensive medikamenter. Proteinuri forekommer av klinisk betydning forekommer hos et par prosent av pasientene. Måling av blodtrykk samt stix av urinen for protein må alltid utføres før man ordinerer bevacizumab. Gastrointestinale perforasjoner er en fryktet komplikasjon som kan medføre dødsfall. I førstelinjebehandlingen rapporterte GOG studien perforasjoner, fistler, nekrose eller anastomose lekkasje hos 2,6 % av pasienter som fik bevacizumab mot 1,2 % av pasienter i kontroll armen. I ICON 7 var hyppigheten 2,1 % i bevacizumab armen mot 1,3 % i kontroll armen. Risikoen var altså økt, men ganske minimalt. I OCEAN studien var det 1,6 % fistler eller abscesser, men ingen rapporterte perforasjoner. Behandling med bevacizumab vanskeliggjør sårtilhelingen. Det må derfor gå 4 uker fra operasjon til start på behandling med bevacizumab og man bør ikke starte behandling med bevacizumab hos pasienter der det planlegges kirurgisk intervensjon.
Referanser Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer. Burger RA, Brady MF, Bookman MA et al. New Engl J Med 2011;365:2473-83 A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J et al. New Engl J Med 2011;365:2484-96 OCEANS: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Chemotherapy With or Without Bevacizumab in Patients With Platinum-Sensitive Recurrent Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancer Aghajani CA, Blank SV, Goff BA et al. J Clin Oncol 2012;30:2039-45