Oslo 26.03.19 Bruk av tyrosinkinasehemmer i behandling av FLT3-mutert akutt myelogen leukemi Vi ber om metodevurdering av bruk av tyrosinkinasehemmer i behandling av akutt myelogen leukemi (AML) med mutert FLT3. Behandling av AML er i rask endring med bedring av behandlingsresultater og bedrede utsikter til kurasjon. Behandling av akutt leukemi baseres i hovedsak på intensiv kjemoterapi med mål å oppnå komplett remisjon uten påvisbar leukemi i blod eller benmarg etter behandling og deretter konsolidering med videre kjemoterapi, autolog stamcelletransplantasjon eller allogen stamcelletransplantasjon. Ved OUS, som ved øvrige større behandlingssentre, ser vi en bedring av remisjonsrater uten at dette så langt har ført til vesentlige forbedringer i langstidsoverlevelse. Dette skyldes at en signifikant andel av pasientene får residiv etter avsluttet behandling, også etter allogen stamcelletransplantasjon. AML er en heterogen gruppe sykdommer med varierende utsikt til langtidsoverlevelse eller kurasjon avhengig av molekylærgenetiske avvik. Basalforskning har avdekket leukemogene mekanismer hos stadig flere grupper av AML, og kunnskapen videreføres til klinisk behandling. Eksempler på dette er tyrosinkinasehemmere ved FLT3-mutert AML og hemmere av mutert isocitratdehydrogenase (IDH) ved IDH-mutert AML. Både FLT3-hemmere og IDH1 og IDH 2-hemmere er godkjent av FDA for behandling av AML med relevante mutasjoner og er i utprøving i store fase 3 studier, hvor også OUS deltar. Mutasjon i FLT3 forekommer hos mellom 30 35 % av pasientene med AML. En undergruppe av AML med mutert FLT3 har vært klassifisert som en risikopopulasjon med svært høy risiko for residiv med ofte behandlingsresistent sykdom. Den initiale komplette remisjons (CR) - raten skiller seg ikke fra andre undergrupper AML. Behandlingsmulighetene ved FLT3-mutert AML er blitt bedre etter innføring av første- og andregenerasjons tyrosinkinasehemmere, og dette ser ut til å påvirke langtidsutfallet gunstig med lavere risiko for residiv. Sorafenib er dokumentert i denne settingen, men uten at preparatet har markedsføringstillatelse for denne indikasjon (1-5). Midostaurin har dokumentasjon og godkjent indikasjon i USA og Canada. Andregenerasjons tyrosinkinasehemmere (quizartinib, gilteritinib, crenolanib) er godkjente eller er i ferd med å godkjennes, og det er for øyeblikket 154 studier registrert på clinicaltrials.gov. med disse medikamentene. På Annual Meeting of American Society of Hematology (ASH) i desember 2018, ble det presentert data fra en randomisert, placebokontrollert studie med sorafenib vs placebo ved FLT3-mutert AML som vedlikeholdsbehandling etter allogen stamcelletransplantasjon. Median sykdomsfri overlevelse i placebogruppen var 30,9 måneder og ikke nådd i gruppen som ble behandlet med sorafenib. Dersom man velger å avstå fra tilleggsbehandling med tyrosinkinasehemmer, er residivrisikoen dokumentert høyere og ved et eventuelt residiv vil det hos en stor del av pasientene kunne bli
aktuelt med reinduksjon med kjemoterapi og eventuelt også retransplantasjon til en betydelig merkostnad. I påvente av at det startes opp studier i Norge for FLT3-mutert AML, både i førstelinje og ved residiv, er det ønskelig at man så fort som mulig starter opp med tyrosinkinasehemmer i tillegg til konvensjonell kjemoterapi både i induksjon og som vedlikehold etter konsoliderende behandling med kjemoterapi eller stamcelletransplantasjon. Basert på den foreliggende dokumentasjonen, kan det ikke lenger ansees som etisk riktig å avstå fra slik behandling eller ikke informere om at det eksisterer behandling som signifikant reduserer risiko for residiv og øker mulighetene for langtidsoverlevelse. Økonomiske konsekvenser av bruk av sorafenib i behandling av FLT3-ITD mutert AML: Tilstrebet dosering er 400 mg x 2. Nexavar (sorafenib) koster 34 412,20 NOK i LIS AUP inkl pakningstillegg og MVA. 200 mg tabletter 112 pk. Totalt må man regne 112 tabletter i hhv induksjon 1 og 2. Oppstart av vedlikeholdsbehandling fra dag 30 60 etter allogen stamcelletransplantasjon og med ønsket varighet 18 måneder etter allogen stamcelletransplantasjon. Dersom alle pasienter tolererer full dose, gir dette et maksimalt forbruk på 20 måneder med en estimert maksimalkostnad på NOK 688 304,-. Dersom avdelingen mottar 40 pasienter med nydiagnostisert AML/år, vil opp til 12 pasienter/år være aktuell for slik behandling. Bakgrunnsdata fra hematologisk avdeling OUS Rikshospitalet August 2013 Mai 2018: Figur 1: Forløp for FLT3-ITD3+ AML etter diagnose med estimert behandlingstid med sorafenib* *Sorafenib gis i dose 400 mg x 2.
Tabell 1: Remisjonsrater for FLT3-mutert AML, FLT3-ITD og FLT3-TKD. 57 Pasienter behandlet med standard induksjonskjemoterapi. Remisjonsrate 94,7 %. Dette medfører at disse pasientene er å anse som midlertidig leukemifrie, men ikke kurert, og har mulighet for ytterligere konsoliderende behandling. Frequency angir antall pasienter i tidsperioden. Tabell 2: Residiv etter behandling av FLT3-mutert AML, FLT3-ITD og FLT3-TKD. Residivrate for alle AML med FLT3-mutasjon 26,3 %. Tabell 3: Allogen stamcelletransplantasjon etter induksjonsbehandling av FLT3-mutert AML, FLT3-ITD og FLT3-TKD. Allogen stamcelletransplantasjon tilstrebes gjennomført som konsoliderende behandling dersom pasientens kliniske tilstand tillater det og det er identifisert en egnet donor.
Tabell 4: Residiv etter behandling av FLT3-mutert AML med FLT3-ITD. FLT3-ITD mutasjon gir en høyere risiko for residiv. Allogen stamcelletransplantasjon tilstrebes hos alle dersom forholdene tillater. Residiv Frequency Percent Valid Ja 8 33,3 Nei 14 58,3 Ikke nådd remisjon 2 8,3 Total 24 100,0 Tabell 5: Allogen stamcelletransplantasjon etter induksjonbehandling av AML med FLT3-ITD. Dette viser en høy transplantasjonsrate på 58,3 % hos pasienter med FLT3-ITD og bekrefter at den tilstrebede behandlingsalgoritmen følges hos de fleste som er aktuelle for intensiv konsolidering. Allogen stamcelletransplantasjon Frequency Percent Valid Percent Cumulative Percent Valid Ja 14 58,3 63,6 63,6 Nei 8 33,3 36,4 100,0 Total 22 91,7 100,0 Missing System 2 8,3 Total 24 100,0
Figur 2: Kaplan Meier kurve fra Abstract 661 fra ASH 2018: Sorafenib As Maintenance Therapy Post Allogeneic Stem Cell Transplantation for FLT3-ITD Positive AML: Results from the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Multicentre Sormain Trial Våre egne data fra OUS tilsvarer kurven under uten vedlikeholdsbehandling med sorafenib. https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/paper112614.html Referanser: 1. Antar A, Otrock ZK, El-Cheikh J, Kharfan-Dabaja MA, Battipaglia G, Mahfouz R, et al. Inhibition of FLT3 in AML: a focus on sorafenib. Bone Marrow Transplant. 2017;52(3):344-51. 2. Brunner AM, Li S, Fathi AT, Wadleigh M, Ho VT, Collier K, et al. Haematopoietic cell transplantation with and without sorafenib maintenance for patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia in first complete remission. Br J Haematol. 2016;175(3):496-504. 3. Fathi AT, Chen YB. The role of FLT3 inhibitors in the treatment of FLT3-mutated acute myeloid leukemia. Eur J Haematol. 2017;98(4):330-6. 4. Mathew NR, Baumgartner F, Braun L, O'Sullivan D, Thomas S, Waterhouse M, et al. Sorafenib promotes graft-versus-leukemia activity in mice and humans through IL-15 production in FLT3-ITD-mutant leukemia cells. Nat Med. 2018;24(3):282-91. 5. Sammons SL, Pratz KW, Smith BD, Karp JE, Emadi A. Sorafenib is tolerable and improves clinical outcomes in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukemia prior to stem cell transplant and after relapse post-transplant. Am J Hematol. 2014;89(9):936-8.