Anne Karen Jenum Prof. MD, MHP, PhD Allmennmedisinsk forskningsenhet, Avdeling for allmennmedisin, Institutt for Helse og samfunn, Universitet i Oslo
Svangerskapsdiabetesalgoritmen «made easy» Men først hvorfor svangerskapsdiabetes (SVD) er viktig (logikken bak) Nye diagnostiske kriterier Hvorfor bør mange flere tilbys glukosebelastning for å finne dem som har SVD? Undervisningsvideo mm https://helsedirektoratet.no/diabetes
Moderne svangerskapsomsorg - hovedformål å forebygge alvorlige komplikasjoner under svangerskap og fødsel, til beste for mor og barn på lang sikt Demografiske og epidemiologiske endringer hos kvinner i fertil alder påvirker komplikasjonsrisikoen og barnets fremtidige helse Tidlig innsats bør helst begynne før konsepsjon
Folkehelseperspektiv Triade med liknende komplikasjoner: Hyperglykemi (SVD) - Pregravid uoppdaget diabetes mer alvorlig enn SVD Høy pregravid BMI Høy vektøkning i svangerskapet Flere faktorer samtidig - mer svangerskapskomplikasjoner Transgenerasjonelle effekter - livsløpsperspektiv Alle 3 faktorene kan gi makrosomi og økt fett-% hos de nyfødte barna øker risikoen for fedme og T2DM senere (vicious circle - via epigenetikk)
Risiko for fosterdød ved økende BMI BMI 35 kg/m 2 : OR 2 BMI 40 kg/m 2 : OR 3-4 omtrent tilsvarende for de andre utfallene BMI > 35 kg/m 2 : Ca 3-7% av gravide i følge Fødselsregisteret Aune D, Saugstad OD, Henriksen T, Tonstad S. Maternal Body Mass Index and the Risk of Fetal Death, Stillbirth, and Infant Death A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA April 16, 2014, Vol 311, No. 15
Svangerskapsdiabetes er viktig fordi Gir økt risiko for Behandling reduserer risiko for Mor på kort sikt: Preeklampsi/hypertensjon, komplisert fødsel inkludert fastsittende skuldre Mor på lang sikt: type 2 diabetes (RR 7) og hjerte-og karsykdom (70% økt risiko) Barnet: Dødfødsel/vanskelig forløsning, makrosomi, LGA, senere fedme og type 2 diabetes Metaanalyser av RCT-er viser: Mor på kort sikt: Preeklampsi med 38% fastsittende skuldre med 58% Barnet: makrosomi (fødselsvekt > 4000 g) med 50% LGA med 58% Hartling 2013 Komplikasjoner som ved diabetes hos gravide, men mildere Behandling: kostråd, fysisk aktivitet, blodsukkermålinger, evt medikament
Hvem får SVD? Hvilken diagnostisk test? Den egentlige svangerskapsdiabetes oppstår i siste halvdel av svangerskapet hos noen kvinner - de som ikke klarer å kompensere for den fysiologiske økningen i insulinresistens Evolusjonsmessig en fordel for fosteret i perioder med sult Diagnosen kan pr i dag kun stilles ved glukosebelastning OGTT anbefales i uke 24-28 for å fange opp så mange som mulig mens det ennå er tid til å få effekt av tiltak HbA1c faller med ca 0,5 % i første trimester Reagerer for sent på glukosestigning i siste halvdel av svangerskapet
Hva skyldes den «egentlige» svangerskapsdiabetes To hovedårsaker samvirker: Mange kvinner har insulinresistens (IR) før svangerskapet Øker med ca 40% fra utgangsverdi hos alle gravide Når betacellene ikke klarer å kompensere for den svangerskapsinduserte insulinresistens i siste halvdel av svangerskapet, oppstår SVD Betacelledysfunksjonen sannsynligvis tilstede før svangerskapet Mange faktorer er assosiert med økt risiko alder, fedme, etnisitet, dårlig sosioøkonomiske forhold gjennom livsløpet, tidligere SVD og store barn Forløp etter svangerskapet: SVD gir svært høy risiko for T2DM (Relativ risiko på 7!) Bellamy L 2019 SVD-hyperglycemien normaliseres oftest postpartum, men ofte fortsatt tegn på betacelledysfunksjonen som progredierer videre Retnakaran DC 2010 Viktig med oppfølging postpartum de fleste «på vei mot T2DM»
Hvordan defineres diagnostiske kriterier for svangerskapsdiabetes? WHO 1999: Basert på kvinnens risiko for type 2 diabetes, men gir også økt risiko for barnet WHO 2013: Basert på risiko for komplikasjoner hos barnet, jfr HAPOstudien, OR 1,75 Nye norske diagnostiske kriterier identifiserer kvinner med doblet risiko Gjør det viktig at diagnosen stilles Da bør ca 70% av gravide tilbys glukosebelastning Mer enn å være en sykdom er SVD en tilstand som erkjennes eller oppstår i svangerskapet, og som gir økt risiko for komplikasjoner for mor og barn, ikke bare på kort, men også på lang sikt (folkehelseperspektivet)
Hvilke glukoseverdier gir diagnosen? WHO 2013 (OR på 1,75 ) Fastende glukose 5,1 mmol/l 2 timers glukose 8,5 mmol/l Nye norske kriterier 2017 (OR på 2,0) Fastende glukose 5,3 mmol/l 2 timers glukose 9,0 mmol/l Vi har lagt en HØYERE risiko enn WHO til grunn for intervensjonstiltak for å motvirke overdiagnostikk og overbehandling Ikke RIKTIGERE, men mer KLINISK VIKTIGE cut-off verdier Obs glukose krever riktig prøvetakning, håndtering og innsending Bred internasjonal debatt om de nye WHO-kriteriene Sverige og Danmark følger WHO, som de fleste andre land Finland tilsvarende som Norge Norske kriterier bygger på en kritisk gjennomgang av konsekvenser av å flytte diagnostiske grenser
1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2016 Hva er forekomsten av SVD? Reflekterer forekomsten av type 2 diabetes (T2DM) i befolkningen forekomsten øker pga økende BMI og alder hos gravide demografisk endring (etniske minoriteter med høy forekomst av T2DM) Forekomst av SVD (% av gravide) avhengig av Glukosekriterer for SDV Risikofaktorbasert eller universell screening for å finne SVD Populasjonen 6 5 4 3 2 1 0 % 2016: 5,2% Uansett definisjon en folkehelseutfordring Forekomst i Norge ca 10 % hos etnisk norske med gamle og nye kriterier Anslagsvis 20% hos flere etniske minoritetsgrupper Meget stor variasjon mellom fylkene som primært skyldes forskjeller i screeningpraksis
Andel med svangerskapsdiabetes i 2016 Finnmark Troms Nordland Nord-Trøndelag Sør-Trøndelag Møre og Sogn og Hordaland Rogaland Vest-Agder Aust-Agder Telemark Vestfold Buskerud Oppland Hedmark Oslo Akershus Østfold Norge 4,92 3,57 4,08 2,96 3,73 5,79 3,91 4,59 4,73 5,16 4,74 3,89 5,18 4,45 5,15 6,66 6,84 6,65 7,24 11,82 4 høyeste: (> 6%) Sogn&FJ 4% opp på 2 år! Østfold - 4% opp på 2 år! Aust-og Vest-Agder Mangler flere fylker med høy BMI Fylker med flest fra Asia/Tyrkia sannsynlig underdiagnostikk 4 laveste: (< 4%) Troms Nord- og Sør Trøndelag N-Trøndelag 0,5% økning på 2 år Hedmark Sanns underdiagnostikk i alle fylker unntatt Sogn og Fjordane
Bør førstegangsgravide over 25 år/med BMI over 25 kg/m 2 ta glukosebelastning i uke 24-28? «Gamle, velfungerende kriterier» ikke velfungerende Ikke akseptabelt at 30-50% med SVD ikke identifiseres
13.11.17 Mjølstad, Brelin, Roksund 16.11.17 Hdirs svar 19.11.17 Arbeidsgruppens svar
Finnes det god evidens for hvem som bør screenes? Nei, klassisk god, DIREKTE evidens foreligger ikke Mangel på gode RCT-er som sammenligner grupper med og uten screening med andre utfall enn SVD Heller ikke kunnskapsoppsummeringer (som Cohrane) gir klare anbefalinger Klinisk medisin har begrenset evidensgrunnlag Hva gjør man da? Fornekter ny kunnskap om hyperglykemi? Dropper all testing? Viderefører ubrukelig praksis? GRADE - bruker indirekte evidens Inkludere erfaring og brukerperspektiv Vurdere alternativer Vekte fordeler og ulemper, verdier og preferanser Dokumentere rasjonalet Åpen, transparent prosess Kan gi ulik konklusjon (fra land til land eks Norden)
Lancet 2017 Kvinnens perspektiv på diagnosen Effekt på angst/depresjon undersøkt i en av behandlingsstudiene Kun kortvarig stress ved diagnosen før mestring Også vist i kvalitative studier Mange kvalitative studier, Systematisk review/metasyntese påpeker behovet for god informasjon, emosjonell støtte og individuelt tilpasset oppfølging Refs i retningslinjen
2017 Screening performance (sensitivity and percentage offered an oral glucose tolerance test (OGTT)) by study and by risk factor method (guideline recommendations, number (No) of risk factors, other method and risk model/score) Farrar D, Simmonds M, Bryant M, Lawlor DA, Dunne F, et al. Risk factor screening to identify women requiring oral glucose tolerance testing to diagnose gestational diabetes: A systematic review and metaanalysis and analysis of two pregnancy cohorts
PLoS One. 2017 Apr 6;12(4):e0175288. Meta-analysis using data from published studies suggests that irrespective of the method used, risk factors do not identify women with GDM well. Using IPD and combining risk factors to produce the highest sensitivities, results in low specificities (and so higher false positives). Strategies that use the risk factors of age (>25 or >30) and BMI (>25 or 30) perform as well as other strategies with additional risk factors included. CONCLUSIONS: Risk factor screening methods are poor predictors of which pregnant women will be diagnosed with GDM. A simple approach of offering an OGTT to women 25 years or older and/or with a BMI of 25kg/m 2 or more is as good as more complex risk prediction models. Research to identify more accurate (bio)markers is needed. I samsvar med vår vurdering og konklusjon
Oversikt premisser Arbeidet og vurderingene bygger på GRADE og WHO-kriterier for screening 1. SVD gir økt risiko for mor og barn 2. Behandling reduserer viktige kliniske utfall 3. Kun OGTT (uke 24-28) kan brukes til å stille diagnosen 4. Nye norske diagnostiske kriterier identifiserer kvinner med doblet risiko Dette er ikke overdiagnostikk Heller ikke overbehandling (av lav risiko) Gjør det viktig at diagnosen stilles 5. Kriterier for hvem som bør tilbys OGTT som diagnostisk test 6. Kvinnenes perspektiv 7. Konklusjon
«Gamle, velfungerende kriterier» ikke velfungerende Vår vurdering: Ikke akseptabelt at 30-50% med SVD ikke identifiseres En rekke enkeltstudier basert på universell screening; dvs diagnostisk test til alle - viser dette Se ref. retningslinje og neste slide Universell screening: utvetydig at mange flere med SVD får riktig diagnose og derved mulighet for behandling Overraskende mange med BMI 25+ får SVD Tilsvarende: mange unge kvinner «Ny» fenotype med SVD! SVD via 1) Økt insulinresistens (overvekt) 2) nedsatt betacellefunksjon 3) kombinasjon SVD hyperglykemien gir doblet risiko for barnet Additiv effekt ved overvekt: BMI 25+ i tillegg «Ny» fenotype med SVD - også vist i norske studier, bl.a. STORK G - nyttige kunnskapskilder Hdir innhentet anslag fra MFR av hvor mange som ville bli omfattet av aktuelle kriterier
Vi har vektlagt: Folkehelseperspektivet ikke bare hyperglykemi Hensynet til mor og barns helse på kort og lang sikt Kvinnens perspektiv Vanskelige fødsler pga ikke erkjent makrosomi fortsatt et klinisk problem i Norge Konsekvenser av å ikke teste På tross av ubehag ved testen (OGTT) for noen Tidsbruk for kvinnen ulemper for helsetjenesten Begrenset økning i direkte utgifter Bred screening av mange førstegangsgravide som angitt gir den beste balansen mellom fordeler og ulemper
Svangerskapsdiabetesalgoritmen «made easy» Særlig viktige kliniske møter: 1. Når svangerskap planlegges 2. Ved første kontakt før uke 16 3. Uke 24 28 4. Planlegging av fødsel uke 36 5. Planlegging av og postpartum oppfølging
1) Når svangerskap planlegges Har kvinnen diabetes (eller andre sykdommer med økt risiko for komplikasjoner)? Har hun stor risiko for uoppdaget diabetes? Har hun særlig høy BMI? Kan slike kvinner ha nytte av rådgiving eller andre tiltak før hun blir gravid? Hvis ja på ett eller flere Spørsmål - ta HbA1c Særlig hos etniske minoriteter
Sjekkpunkter i helsekortet for gravide Ny versjon 2018 ny retningslinje for svangerskapsomsorgen
2) Første møte med den gravide Normale fødsler med normalvektige barn? Eller alvorlige komplikasjoner, tidligere SVD eller store barn? Diabetes, tidligere SVD eller diabetes i familien?
Etnisk minoritetsbakgrunn fra land utenom Europa Alle bør tilbys Tidlig test for hyperglycemi Fortrinnsvis HbA1c (hvis ikke kontraindisert) da OGTT OGTT uke 24-28
Europeisk bakgrunn Flergangsgravide bestått «stress-test»? Nåværende alder og BMI? Høy BMI? > 35 henvisning for ultralyd uke 24? Førstegangsgravid? Ekstra oppmerksomhet
Tidlig samtale om legevaner Viktig for alle Spesielt ved høy BMI Spesielt ved økt risiko for SVD Både høy BMI og SVD? Hvilken vektøkning er ønskelig?
Svangerskap med økt risiko? Legg plan ved første kontroll, også for hvem som bør tilbys glukosebelastning Prøver ved behov: 1) HbA1c tidlig hos de få med særlig høy risiko 2) OGTT vurder dette ved første samtale, informer kvinnen, ved enighet, noter på helsekortet evt med? Ultralyd uke 36 hvis SVD
Finn de med uoppdaget diabetes eller hyperglykemi tidlig De skal til spesialisthelsetjenesten
3) Uke 24-28 sjekk kriteriene og at kvinnen har fastet 1. De med diabetesverdier skal henvises 2. Ved svangerskapsdiabetes gi foreløpig info om viktigste kosttiltak mm (hvem kan gi opplæring i egenmåling?) og avtal rask oppfølging 3. De som har normale prøver skal få vite det og gjentatt OGTT selv ved glukosuri er unødvendig
3) Uke 24-28
Behandlingsmål Hvis kvinnen ikke ønsker eller klarer å gjøre egenmålinger, kan hun som et alternativ på kort sikt tilbys ukentlige målinger av fastende glukose og glukose 2 timer etter måltid. Oppfølging kan skje hos fastlegen ut fra resultat.
4) Henvis til ultralyd i uke 36 for planlegging av fødsel
5) Planlegg postpartum oppfølging av alle med svangerskapsdiabetes/nyoppdaget diabetes i svangerskap
Oppsummering av behandlingsprinsippene for svangerskapsdiabetes Kosttiltak er grunnpillaren i behandlingen. Daglig fysisk aktivitet av moderat intensitet i minst 30 minutters bidrar også til å redusere glukosenivået Behandlingen styres etter glukose-verdier ved egenmåling. Mål: Fastende: <5.3 mmol/l, 2 timer etter måltid: <6.7 mmol/l) Behandling med glukosesenkende legemidler legges til når målene ikke nås gjennom kostendringer og fysisk aktivitet, er nødvendig hos om lag 20-50 % av kvinnene. Dette er en spesialistoppgave Metformin sidestilles med insulin ved behov for glukosesenkende legemidler. Kvinnen bør kunne velge mellom insulin og metformin når begge alternativene er aktuelle
Oppsummering av behandlingsprinsippene for svangerskapsdiabetes Oppfølging i primærhelsetjenesten (dersom behandlingsmålene nås med livsstilsintervensjon) kan gis av fastlege, eller jordmor i samråd med lege. Relevant informasjon må gis muntlig og skriftlig på et språk kvinnen er fortrolig med. Behandlingen må tilpasses kvinnens kulturelle bakgrunn og ta hensyn til hennes forutsetninger og emosjonelle reaksjon på diagnosen
Oppsummering av behandlingsprinsippene for svangerskapsdiabetes Det foreslås at kvinner med svangerskapsdiabetes som behandles med livsstilsintervensjon i primærhelsetjenesten henvises til ultralydundersøkelse ved fødepoliklinikk i uke 36 men dersom både fedme og svangerskapsdiabetes bør hun henvises ved diagnosetidspunkt Kvinner med svangerskapsdiabetes har minst 7 ganger høyere risiko for diabetes (type 2) enn kvinner som ikke har hatt svangerskapsdiabetes. Noen kvinner med svangerskapsdiabetes har en uoppdaget diabetes type 2 Postpartum oppfølging av kvinner med svangerskapsdiabetes bør planlegges i svangerskapet og ansvaret for dette avklares før fødsel. Det bør lages en plan for oppfølging etter fødsel som omfatter informasjon om forebyggende livsstilstiltak og testing med HbA1c
Utarbeidet av ekstern arbeidsgruppe: Prof emeritus Kristian F Hanssen (leder) Overlege Hrafnkell Baldur Thordarson (endokrinolog) Prof Tore Henriksen (gynekolog/obstetriker) Klinisk ernæringsfysiolog Kirsti Bjerkan Jordmor/diabetessykepleier Helene Oeding Holm Fastlege Hilde Beate Gudim Prof Anne Karen Jenum (hovedforfatter av utkast) GRADE-basert, metodestøtte av Per Olav Vandvik Høring, revidert av Hdir, utgitt april 2017 https://helsedirektoratet.no/diabetes
Moderne svangerskapsomsorg - hovedformål å forebygge alvorlige komplikasjoner under svangerskap og fødsel, til beste for mor og barn på lang sikt Demografiske og epidemiologiske endringer hos kvinner i fertil alder påvirker komplikasjonsrisikoen og barnets fremtidige helse Tidlig innsats bør helst begynne før konsepsjon
Hva er farligst fedme eller hyperglykemi? Betydningen av fedme har vært undervurdert Sterk sammenheng med komplikasjoner på kort sikt og fedme mm senere hos mor og barn Fedme rammer flere Hyperglykemi har uavhengig effekt på kort og lang sikt, behandling hjelper Både fedme og hyperglykemi additive effekt
Målehyppighet glukose De første 1-2 uker etter diagnose anbefales målinger daglig; fastende, 2 timer etter frokost og 2 timer etter middag. Deretter vil hyppighet av egenmålinger variere avhengig av om behandlingsmålene oppnås ved livsstilsendring eller ved farmakologisk behandling. Når behandlingsmålene nås ved kun livsstilsendringer, vil egenmålinger av glukose tre ganger daglig 1 til 2 dager i uken som regel være adekvat. Før man går til neste trinn i behandlingstrappen, bør man vanligvis ha to eller flere målinger over behandlingsmålene i løpet av en uke, eller tre eller flere målinger i løpet av to uker.
Er HbA1c-resultatet representativt for gjennomsnittlig glukosekonsentrasjon? Individuell variasjon 11,1 mmol/l 8,3 mmol/l Nathan et al. Diabetes Care 2008;31:1473
HbA1c akkumuleres i de røde blodlegemene med tiden 1 d Tid 120 d
Hvordan sikre god diabetesdiagnostikk med HbA1c? Preanalytisk Vil HbA1c-resultatet være representativt for gjennomsnittlig plasma-glukose hos denne pasienten? Eller kan vi ikke bruke HbA1c? Analytisk Hvor stort avvik fra sann verdi kan vi akseptere? Postanalytisk Hvordan skal resultatet tolkes i forhold til de diagnostiske kriteriene?
Høyere HbA1c enn forventet ut fra blodsukkeret Lavere HbA1c enn forventet ut fra blodsukkeret Redusert syntese av erytrocytter Jernmangel Vitamin B12-mangel Nyresvikt Benmargshemning Kronisk alkoholisme Redusert hemolyse Mangler milt Økt syntese av erytrocytter Jernbehandling Behandling med EPO Økt hemolyse Hemolytisk anemi Thalassemi og hemoglobinopati Splenomegali Kronisk leversykdom Medikamenter
Fordeler og ulemper med HbA1c Fordeler Pasienten slipper å møte fastende Mindre tidkrevende enn glukosetoleransetest HbA1c mer stabilt enn glukose Ulemper HbA1c kan ikke brukes diagnostisk hos alle diagnostisk i svangerskap -egne glukosebaserte kriterier for svangerskapsdiabetes Raske endringer i glukosemetabolismen Endringer i levetid for erytrocyttene Vi mister kategorien IGT (nedsatt glukosetoleranse) Intervensjonsstudier med moderate livsstilstiltak ved IGT har vist at andelen som får diabetes kan reduseres med 58% (DPS 2001, DPP 2002). Diabetes >= 6.5% Referanseområde for HbA1c: 4.0-6.0%. I hvilken grad tilsvarer HbA1c 6.0-6.4% «IGT-pasienter»?
Primo mai 2017 Tilsvar fra Hdir, + arbeidsgruppene 26.10. 2017
Overdiagnosis and «too much medicine»? Benefits versus harm? WHO 2013 kriteriene basert på OR 1,75: Forekomst øker 2-3 ganger Diagnostiske kriterier basert på OR 2 foreslått av flere Nye norske kriterier basert på OR 2: Anslagsvis omtrent uendret forekomst Ca 10% hos etniske norske, ca 20% hos enkelte etniske minoriteter
Relationship between baseline risk and treatment benefit May 15th 2017 JAMA Internal Medicin WHO? Norske kriterier?
Relationship between baseline risk and treatment benefit
Checklist
Hvordan skal HbA1c under diagnostisk grense fortolkes? Kan HbA1c 6,0-6,4% predikere diabetes like godt som IGT (2 timers plasmaglukose 7,8-11,0 mmol/l)? Definisjon Område Konversjonsrate pr 1000 personår 95% CI IGF (ADA) (n=11) F.gluk: 5,6-6,9 mmol/l 35,5 26,6-48,0 IGF (WHO) (n=34) F.gluk: 6,0-6,9 mmol/l 47,4 37,4-59,8 IGT (WHO) (n=46) 2t-gluk: 7,8-11,0mmol/l 45,5 37,8-54,5 IFG og IGT(n=15) Både IFG og IGT 70,4 53,8-89,7 HbA1c (n=6) HbA1c: 6,0-6,4% 35,6 15,1-83,0 HbA1c 6.0-6.4% akseptabelt, men svak evidens