Addisons sykdom (Morbus Addison, primær binyrebarksvikt)

Addisons sykdom (Morbus Addison, primær binyrebarksvikt) Eystein Husebye og Kristian Løvås Klinisk institutt 2 og K.G. Jebsen-senter for autoimmune sykdommer, Universitetet i Bergen; Medisinsk avdeling og Nasjonalt register for organ-spesifikke autoimmune sykdommer, Haukeland universitetssykehus Primær binyrebarksvikt er sykdommen som oppstår når binyrebarken evne til å produsere og skille ut kortisol og aldosteron blir kraftig nedsatt eller opphører. Tilstanden kalles også Addisons sykdom etter den engelske legen Thomas Addison som først ga en helhetlig beskrivelse av sykdommen. Kortisol er et stresshormon som frigjør energi og ellers setter kroppen i stand til å møte påkjenninger. Aldosteron er helt avgjørende for å opprettholde normal vann- og saltbalanse og dermed normalt blodtrykk både i hvile og ved belastninger. Begge er helt nødvendige for at kroppen skal fungere. Årsaker I Norge er den dominerende årsaken til Addisons sykdom hos ungdom og voksne autoimmunitet. Ved autoimmun binyrebarksvikt brytes immunsystemets toleranse mot binyrevev, slik at immunceller angriper og til slutt ødelegger binyrebarken. Årsaken til at dette skjer er fremdeles ufullstendig kjent. Vi vet om en rekke gener som disponerer for autoimmun binyrebarksvikt. Vi vet også at immunceller reagerer på et protein 21-hydroksylase i binyrebarkcellene og danner antistoffer som kan måles i blodet. Videre antar vi at ulike miljøfaktorer er med på å utløse angrepet, blant annet virus. De siste årene er det også forsket mye på tarmfloraens betydning for immunsystemets oppbygning. Det viser seg at bakteriesammensetningen har mye å si for hvilke immunceller som dannes. Dermed kan kostholdet via tarmbakteriene påvirke immunsystemet og bidra til å autoimmunitet mot binyrevevet. Bruk av en ny type kreftmedisiner, de såkalte immunologiske sjekkpunkthemmerne som har vist seg svært effektive mot føflekk- lunge- og nyrekreft, har som mekanisme at de aktiverer immunsystemet til å bekjempe kreftceller. Disse medikamentene gir en rekke autoimmune sykdommer som bivirkninger, blant annet Addisons sykdom. Dette har lært oss at det finnes celler i kroppen som kan angripe eget vev. Om disse «vekkes til liv» enten ved medikamenter eller andre miljøfaktorer kan autoimmunitet oppstå. 1

Foruten autoimmunitet finnes en rekke andre årsaker til binyrebarksvikt. Blant nyfødte og små barn dominerer genetiske årsaker, blant annet medfødt binyrebarkhyperplasi (CAH) der maskineriet (enzymene) som lager kortisol og aldosteron ikke fungerer normalt. I noen tilfeller må binyrene fjernes, for eksempel i behandlingen av Cushings sykdom. Hos eldre kan kreft i binyrene eller blødninger i binyrene som bivirkning av blodtynnende medisiner være årsaker. I andre land er infeksjoner som tuberkulose og HIV dominerende, men omfanget er lite kjent. En annen viktig årsak til binyrebarksvikt er langvarig behandling med store doser steroidmedikamenter (glukokortikoider som kortison, prednisolon, deksametason) brukt for andre sykdommer som for eksempel leddgikt og astma. Slik behandling undertrykker binyrebarkens egen produksjon av kortisol, og over tid kan produksjonsevnen bli varig svekket. Dette kalles sekundær binyrebarksvikt og omtales ikke nærmere her. Symptomer og funn Primær binyrebarksvikt gir seg til kjenne med en rekke symptomer som hver for seg er vanlige, men hvor opphopningen og graden av symptomene kan gi mistanke om sykdommen. De vanligste er slapphet eller trøttbarhet, vekttap, kvalme, oppkast, magesmerter og diaré. Salthunger er et mer spesifikt symptom som kan gi mistanke om binyrebarksvikt. Salthunger oppstår fordi man ved mangel på aldosteron taper salt i urin. Dette gir lavt blodtrykk som kan merkes som svimmelhet, spesielt når en reiser seg opp raskt. Et annet typisk funn er en unormal brunpigmentering i huden, spesielt på steder med soleksponering og stor hudslitasje (Figur 1). Pigmenteringen kan også ses på tannkjøttet og i furene i håndflaten. Dette skyldes høy ACTH (adrenokortikotropt hormon), som stimulerer pigmentcellene i huden til å danne mer pigment. Sykdommen utvikler seg ofte snikende, og blir gjerne fastslått ved en tilfeldighet eller når en akutt binyrebarksvikt oppstår. Åse Bjorvatn Sævik i vår forskningsgruppe har nylig undersøkt om man kan se tegn til binyrebarksvikt i de blodprøvene en allmennlege vanligvis tar når pasienter klager over at de ikke føler Figur 1: Hyperpigmentering ved Addisons sykdom 2

seg bra. Vi fant at de aller fleste hadde lav natriumkonsentrasjon i blodet, mens høy kalium var mindre vanlig. Halvparten av de undersøkte hadde også høy TSH (thyrotropt hormon) som utskilles av hypofysen og som ofte tas for å undersøke stoffskiftet. Uforklarlig lav natrium, spesielt i kombinasjon med tendens til høy kalium og forhøyet TSH, bør føre til undersøkelse av binyrefunksjonen. Om diagnosen ikke stilles i tid kan en akutt binyrekrise oppstå, utløst for eksempel av en infeksjon eller traume. Dette er en livstruende tilstand som kan ha dødelig utgang om ikke behandlingen startes raskt. Vi fant at en tredjedel av norske og svenske pasienter først fikk diagnosen i samband med en binyrekrise. Derfor må vi bli bedre på diagnostikk. Diagnostikk Diagnostikken av Addisons sykdom er enkel, problemet er at diagnosen ikke blir vurdert. Ofte kan diagnosen stilles ved måling av kortisol og ACTH i en enkelt prøve, eventuelt supplert med renin og aldosteron. Gir ikke disse testene et entydig svar, gjør vi en stimuleringstest en såkalt synacthentest som tester produksjonsreserven av kortisol. Grethe Ueland i vår forskningsgruppe har nylig definert nytt normalområde for testen ved bruk av nye målemetoder for kortisol (massespektrometri), noe som er viktig for at testen skal tolkes på korrekt måte. Når diagnosen er satt, er det også viktig å finne årsaken. Diagnosen autoimmun binyrebarksvikt stilles ved funn av 21-hydroksylaseantistoffer i en blodprøve. Er slike antistoffer ikke tilstede må en utrede for andre årsaker. Oftest gjør man da billeddiagnostikk (oftest CT) av binyrene. Autoimmune polyendokrine syndromer I opptil halvparten av tilfellene forekommer autoimmun Addisons sykdom sammen med andre autoimmune sykdommer som ledd i såkalte autoimmune polyendokrine syndromer (APS) som deles inn i APS type 1 og APS type 2. APS type 1 er en svært sjelden arvelig tilstand som vanligvis gir seg til kjenne i barneårene. I tillegg til en autoimmun polyendokrin svikt, finner man typisk en kronisk soppinfeksjon i hud og slimhinner (mukokutan candidiasis), samt forandringer i tenner og negler. De vanligste hormonsykdommene ved APS type 1 er svikt i biskjoldbruskkjertlene (hypoparatyreoidisme), 3

binyrebarksvikt (Addisons sykdom) og svikt i østrogenproduksjonen i eggstokkene (ovarieinsuffisiens), men også diabetes mellitus type 1, hypotyreose og hypertyreose kan forekomme. Defekter i emalje (emaljehypoplasi) finnes hos 3 av 4 pasienter, og mange har flekkvist eller totalt tap av hode og kroppshår, samt utbredt tap av hudpigment (vitiligo). APS type 1 skyldes mutasjoner i genet autoimmun regulator (AIRE). Nesten alle pasientene har antistoffer mot proteinet interferon omega. Siden sykdomsbildet kan være svært variert har det vist seg at analyse av interferonantstoffer er en effektiv screeningmetode. APS type 1 følger autosomal recessiv arv. Det betyr at begge eksemplarene av AIRE-genet må være endret for å bli syk. Mor og far er friske bærere (med et mutert og ett normalt gen hver), mens det syke barnet har arvet begge de muterte genene. Sjansen for dette er 25 prosent. Bergithe Oftedal i vår forskningsgruppe har nylig funnet at noen av mutasjonene i AIRE-genet gir et protein som ødelegger funksjonen til det friske AIRE-proteinet. Dette gir ofte en mildere form for sykdom, men da er det tilstrekkelig med ett mutert gen for å bli syk. Dette kalles autosomal dominant arv. I slike tilfeller kan det være mange tilfeller i en familie fordi 50 % av barna vil arve genvarianten og kan bli syke. Hvor utbredt dette er gjenstår å undersøke. Pasienter med APS type 2 har binyrebarksvikt kombinert med svikt i ett eller flere andre hormonproduserende organer. De vanligste kombinasjonene er binyrebarksvikt kombinert med autoimmun sykdom i skjoldbruskkjertelen (hypo- og hypertyreose) og/eller diabetes mellitus type 1. Ved denne tilstanden produseres også en rekke antistoffer. Til APS type 2 bidrar variasjoner i en rekke gener, men miljøfaktorer spiller sannsynligvis en større rolle enn ved APS type 1. Arveligheten er likevel stor. Martina Erichsen i vår forskningsgruppe fant at 10 prosent av de norske Addisonpasientene hadde en slektning med Addisons sykdom. Nå har våre svenske kollegaer med Jakob Skov i spissen undersøkt Addisons sykdom i det svenske tvillingregisteret. De fant at arveligheten ved Addisons sykdom er større enn ved type 1 diabetes og på linje med cøliaki (glutenintoleranse). Behandling og oppfølging Behandlingen sikter mot å tilføre binyrehormoner i de mengdene som kroppen selv produserer og å tilpasse doseringen til kroppens rytmer og skiftende behov. Det er derfor viktig at pasientene har god kunnskap om sykdommen sin, spesielt om hvordan man håndterer en 4

binyrekrise. Med kunnskap og kyndig oppfølging er det nå mulig å leve et normalt liv med Addisons sykdom. Glukokortikoider (kortisol) I Norge er det tradisjon for å erstatte mangelen på kortisol med kortisonacetat (Cortison, Cortone ), som omdannes i leveren til det aktive hormonet kortisol, mens det i mange andre land er vanlig å gi hydrokortison (= kortisol). Døgnbehovet er omlag 25 mg kortisonacetat fordelt på tre doser (12,5 mg + 6,25 mg + 6,25 mg) med inntak av medisin ved oppvåkning, ved lunchtid og på sen ettermiddag. Om man velger 2 døgndoser taes dose nummer 2 et stykke ut på ettermiddagen. Noen anbefaler justering av dosen etter vekt, men det er store individuelle forskjellen i opptak og virking av medikamentene. Derfor må behandlingen individualiseres der man etterstreber minst mulig dose uten symptomer på hormonmangel. Det finnes en spesialutviklet hydrokortisontablett (Plenadren ), som tas én gang daglig, som kan være aktuelt å forsøke dersom vanlig behandling ikke virker tilfredsstillende. Det finnes også kunstig framstilte glukokortikoider (prednisolon, deksametason) som har kraftigere og mer langvarig virkning enn kortisonacetat, men med mye større risiko for overdosering. Generelt frarådes bruk av disse medikamentene på grunn av fare for bivirkninger. I enkelte tilfeller benyttes pumpebehandling der hydrokortison tilføres kontinuerlig via en insulinpumpe. I første rekke bedømmes responsen på behandling med glukokortikoider rent klinisk, etter symptomer og tegn på lav kortisoleffekt (slapphet, magesymptomer, vekttap) eller høy kortisoleffekt (vektoppgang, muskelsvakhet). Det finnes ingen laboratorieprøver som er godt egnet til å bestemme doseringen. Måling av kortisol i spytt etter inntak av tablettene kan av og til være nyttig for å finne ut om tablettene tas opp i tarmen slik de skal. Mineralkortikoider (aldosteron) Nesten alle pasienter med primær binyrebarksvikt trenger å erstatte tapet av aldosteron, men dette behøves ikke ved sekundær binyrebarksvikt. Mineralkortikoider gis i form av fludrokortison (Florinef ), som er et syntetisk rent mineralkortikoid, i døgndoser på 0,05-0,2 mg per døgn som en morgendose. Doseringen må ses i sammenheng med saltinntaket (høyt saltinntak gir lavere behov for Florinef). Ved fysisk aktivitet og varme dager med stort salttap gjennom svetting må saltinntaket eller florinefdosen økes. Doseringen av Florinef bestemmes på 5

bakgrunn av tilstedeværelse av salthunger, og tegn til svimmelhet ved oppreisning. Doseringen kan tilpasses etter målinger av natrium og kalium i blod. Virkestoff Medikament Dosering* Merknad Kortisonacetat Cortone 25 (37,5) mg per døgn, fordelt på 2-3 doser Hydrokortison Cortef 20 mg per døgn, fordelt på 2-3 doser Ved sykdom, feber og stress, doble eller tredoble dosen Ved sykdom, feber og stress, doble eller tredoble dosen Plenadren 20 mg, morgendose Ved sykdom, feber og stress, ta en ny morgendose hver 8. time Fludrokortison Florinef 0,5-0,15 mg per døgn, morgendose Ved økt salttap, øk dosen (varmt klima, mye svetting) Tabell 1 Medikamentell behandling av binyrebarksvikt Binyreandrogener (DHEA, DHEAS) Pasienter med binyrebarksvikt mangler i tillegg de såkalte binyreandrogenene dehydroepiandrosteron (DHEA) og dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), som egentlig er forstadier til mannlige kjønnshormoner. Det er ikke vist sikker nytte av behandling med DHEA ved binyrebarksvikt. Behandling i akutt fase Akutt binyrebarksvikt (Addisonkrise) er en livstruende tilstand, som må behandles raskt med glukokortikoider. I sykehus gis hydrokortison (Solu-Cortef ) intravenøst, enten i repeterte doser á 50-100 mg hver 6. time, eller som kontinuerlig infusjon, samt rikelig med intravenøs væske i form av fysiologisk saltvann. Så lenge det gis hydrokortisondoser over 50 mg per døgn er det ikke nødvendig å gi mineralkortikoider, siden kortisol også har litt mineralkortikoid effekt. En kjent binyrebarksvikt som er under tablettbehandling kan i visse situasjoner forverres og ende med Addisonkrise. Ved kraftige infeksjoner og andre ekstraordinære stressituasjoner (store skader, kirurgiske operasjoner, ekstrem fysisk aktivitet) kan kroppens behov for kortisol være flere ganger økt, med behov for ekstra tilførsel. Det er derfor svært viktig at alle pasienter er opplært til å øke dosene kortisonacetat i slike situasjoner. En tommelfingerregel er å doble dosen ved feber med temperatur over 38,5ºC og tredoble dosen ved temperatur over 39,5ºC. Alle skal være utstyrt 6

med et steroidkort, som forteller hva som skal gjøres i en krisesituasjon (Figur 2). Ved oppkast og/eller diare må glukokortikoider gis som injeksjon. Derfor bør pasienter med binyrebarksvikt ha tilgjengelig Solu-Cortef 100 mg, som settes intramuskulært ved sykdom hvor tilstrekkelig dose ikke kan tas i tablettform. Det er spesielt viktig at denne medisinen må medbringes på utenlandsreiser. Det er ingen fare med slik behandling, men det kan være livstruende å vente for lenge. Når en dose er satt er det tid til å kontakte lege for videre behandling. Kontroller og oppfølging Det er velkjent at glukokortikoider innvirker på beinstoffskiftet, hovedsakelig ved å hemme beinnydanning. Behandling med høye doser gir således risiko for beinskjørhet (osteoporose). De Figur. 2 Norsk steroidkort for voksne og barn til bruk for å informere helsepersonell dosene som benyttes i behandlingen av Addisons sykdom gir ikke stor risiko for beinskjørhet, men det kan være andre faktorer hos den enkelte som bidrar. Tidlig overgangsalder, røyking og høyt alkoholkonsum og arv bidrar alle til økt risiko. Vi anbefaler derfor å gjøre beintetthetsmålinger av pasienter med binyrebarksvikt for å identifisere pasienter med spesiell 7

risiko for beinbrudd, og overvåke effektene av hormonbehandlingen over tid avhengig av risikoprofil. Ufysiologisk glukokortikoidbehandling kan i teorien gi uheldige effekter på glukosetoleranse, insulinnivå og fettstoffskifte, som kunne bidra til økt forekomst av hjerte/kar-sykdom og diabetes mellitys. Dette er ikke godt nok studert og noe vi arbeider med å utrede. Forskning og kvalitetsarbeid Register for organ-spesifikke sykdommer (ROAS) har siden opprettelsen i 1996 arbeidet med forsking og kvalitetsarbeid med sikte på bedre diagnostikk behandling og oppfølging av pasienter med binyrebarksvikt. Arbeidet skjer i nært samarbeid med Morbus Addison Foreningen og ikke minst har alle med Addisons sykdom vært helt enestående støttespillere med å stille opp i ulike studier. Dere med sykdommen er også en svært viktig premissleverandør for hva som skal prioriteres i forskning. ROAS ble et nasjonalt kvalitetsregister i 2014. Dette betyr stabil finansiering av kvalitetsarbeidet og muligheten til å arbeide langsiktig. For at kvaliteten på registeret skal bli best mulig er det også viktig at så mange som mulig deltar. Bare da kan vi få representative og gode data. Nå arbeider vi blant annet med å se på langtidseffekter av sykdommen, blant annet på kardiovaskulær risiko, med tanke på å bli flinkere til å forebygge. Vi er også opptatt av å finne ut om det er pasienter som har en viss restfunksjon i binyrene som kan egne seg for behandling som tar sikte på å gjenopprette binyrebarkfunksjonen. Konklusjon Addisons sykdom er ensjelden sykdom som kan være vasnskelig å diagnostisere raskt på grunn av diffuse symptomer. Dog er salthunger, lavt blodtrykk, svimmelhet og magesmerter vanlig. Diagnosen er lett å stille med laboratorieprøver. Behandlingen må tilpasses den enkelte og opplæring i akuttbehandling må gis til alle. Videre forskning er viktig for at vi skal få bere diagnostikk og behandling. Internettressurser ROAS: www.haukeland.no/roas Morbus Addison Foreningen: www.addison.no 8