Farmakogenetikk Med hovedvekt på Klopidogrelbehandling og CYP2C19
2
Farmakogenetikk Studerer de genetiske variasjonene som kan påvirke legemiddeleffekter Kunnskapen gir grunnlag for bruk av gentester/biomarkører i klinisk praksis, men - kliniske betydning er ofte uklar Identifisere respondere og non-respondere til medisiner, unngå uønskede hendelser, optimalisere legemiddeldose Genetiske variasjoner, i første rekke såkalte polymorfismer innen cytokrom (CYP) P450-systemet 3
4
CYP De viktigste polymorfe CYP-enzymene: CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 5
CYP-testing tolkning Nedsatt enzymaktivitet => dosen økt effekt/bivirkninger => reduser Økt enzymaktivitet => redusert effekt => ev. øke dosen Promedisiner effekten medieres av aktive metabolitter. Her vil det være motsatt: Nedsatt enzymaktivitet => redusert metabolitt => effekt => ev. øke dosen redusert Økt enzymaktivitet => dosen økt effekt/bivirkninger => reduser 6
CYP-testing CYP2D6 og CYP2C19 undersøkes for både langsom og ultrarask (økt) legemiddelomsetting CYP2C9 undersøkes kun for langsom legemiddelomsetting Hvis metadonbehandling er aktuell: CYP2B6 (langsom legemiddelomsetting) 7
CYP2D6 8 % av befolkningen i Vest-Europa har en langsom metabolisme over enzymet CYP2D6 «Poor metabolizers» av bl.a.: Amitriptylin (Sarotex). Risperidon (Risperdal). Donepezil (Aricept). Flekainid (Tambocor). Kodein (Paralgin Forte)*. Metoprolol (Selo-Zok). Venlafaksin (Efexor) Forhøyede plasmakonsentrasjoner. Økt risiko for bivirkninger og toksisitet 8
CYP2C19 Omfanget av langsomme omsettere ca. 5 % Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil) Escitalopram (Cipralex), Sertralin (Zoloft), Omeprazol (Losec), Pantoprazol (Somac), Lanzoprazol (Lanzo), Esomeprazol (Nexium), Proguanil (Malarone)*, Klopidogrel (Plavix)*, Trimipramin (Surmontil), Vorikonazol (Vfend) 9
CYP2C9 Ca. 4 % har en langsom metabolisme over enzymet Glimepirid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Nateglinid (Starlix), Glibenklamid (Glibenclamid), Fenytoin (Epinat), Fosfenytoin (Pro-Epanutin), Fluoksetin (Fontex), Fluvastatin (Lescol), Losartan (Cozaar)*, Warfarin (Marevan) 10
CYP-panel Marevan-panel - CYP2C9 og VKORC1 Ved blødninger, høy eller svingende INR-verdi (og ved oppstart av warfarinbehandling?) SSRI-panel bl.a. CYP2C19 eller CYP2D6, Ved bivirkning eller mangelfull effekt (og før oppstart av behandling med SSRI-antidepressiva?) Statin-panel bl.a. CYP3A5 Ved bivirkninger (bl.a. muskelsmerter) eller manglende effekt 11
Klopidogrel 2012-28 336 2013-25 608 Inaktivt prodrug - ma aktiveres via CYP-enzymer i lever for a utøve blodplatehemmende effekt Bioaktiveringen skjer i to trinn. Flere enzymer involvert, men CYP2C19 er kvantitativt viktigst og ansvarlig for ca. 2/3 av den totale CYP-medierte bioaktiveringen av klopidogrel Den aktive metabolitten hemmer irreversibelt ADP blodplatene reseptor i 12 Reseptregisteret
CYP2C19 Forskjellige alleler av CYP2C19 er identifisert. Avhengig av allelet til stede, kan den enzymatiske aktiviteten til CYP2C19 være normalt, redusert eller økt * 1 ( stjerne 1") allel er normal kopi som har full enzymatisk aktivitet * 2 ("stjerne 2") og * 3 ( stjerne 3") alleler er vanlige varianter. Kan resultere i tap av enzymatisk aktivitet Bærere av * 2 og * 3 allelene har redusert dannelse av den aktive metabolitten og redusert klopidogrelindusert platehemming 13
CYP2C19 redusert aktivitet Prevalens av *2 og *3 ( defekte ) alleler varierer i forskjellige befolkningsgrupper Andelen pasienter som bærer minst ett eksemplar av *2: Kaukasiere 25 %, afrikanere 30 % og asiater 40-50 % Andelen for *3 er hhv. < 1 %, < 1 % og 7 % Andre varianter, *4 og *5, gir også redusert enzymatisk aktivitet, men disse variantene er sjeldne i alle etnisiteter ( < 1% ) Medscape, Clopidogrel Dosing and CYP2C19, Author: Kyong Chong et al., Updated: Nov 11, 2013 14
CYP2C19 redusert aktivitet Rundt 4-5 % av europeisk befolkningen er homozygote bærere av defekte CYP2C19-alleler Totalt fraværende enzymaktivitet ( poor metabolizers ). Tilsvarende er andelen som bærer heterozygot defekte CYP2C19-alleler er ca. 30 %. ( Intermediate Metabolizers ) Sistenevnte gruppe har en reduksjon i enzymaktivitet ca. 50 % sammenlignet med personer uten mutasjon pa Espen Molden, Farmasøytisk institutt, Hjerteforum N 2/ 2011/ vol 24 15
16
CYP2C19 økt aktivitet Varianten *17 er til stede hos inntil 40 % av pasientene Kan føre til økt CYP2C19-aktivitet, høyere produksjon av aktiv metabolitt og økt platehemming 17
Klinisk betydning 18
Klinisk betydning - stent PCI etter ACS ( 71 % NSTEMI, 29 % STEMI), etterfulgt av klopidogrelbehandling Bærere av minst ett * 2 allel hadde 50 % økt risiko for kardiovaskulær død, MI eller hjerneslag i løpet av ett års oppfølging sammenlignet med ikke-bærere Klopidogrel etter STEMI. Pas.som var bærere av to avvikende alleler (* 2, * 3, * 4, eller * 5) hadde doblet risiko som over Høyest risiko hos yngre (< 45 år) med STEMI (3-ganger øket risiko med minst en * 2 allel) 1. Collet JP. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet. Jan 24 2009;373(9660):309-17. 2. Mega JL,. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes 19 among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. Oct 27 2010;304(16):1821-30.
20
Cerebrovaskulær sykdom Mindre forskning Kinesisk studie. 259 pasienter med akutt iskemisk hjerneslag. 6 mnd. oppfølging. Alle vaskulære hendelser ble registrert ADP-indusert plateaggregasjonstest, NIHSS og modified Rankin Scale (mrs) ble brukt Pas. uten mutasjon hadde bedre utfall enn de med CYP2C19 ( defekte ) alleler, vurdert med NIHSS and mrs skåre 3 og 6 mnd, etter behandling Dong-mei Jia Et alcyp2c19 polymorphisms and antiplatelet effects of clopidogrel in acute ischemic 21 stroke in China. Stroke 2013 Jun 2;44(6):1717-9. Epub 2013 May 2.
22
Cerebrovaskulær sykdom Koreansk studie. 76 pas. med gjenomgått hjerneslag, beh. med klopidogrel Residiv av tidlig iskemisk lesjon : definert som ny lesjon adskilt fra den opprinnelige lesjonen vurdert ved MR Tidlig iskemisk lesjon var vanligt hos PMs (84.6%), deretter IMs (50.0%) og EMs (25.9%). PMs hadde signifikant høyere residiv enn EMs (P <.001) Japansk multisenterstudie (518 pas.) pågår (fra 2014). Planlagt oppfølgingstid 2 år Tae-Dong Jeong, CYP2C19 Genotype and Early Ischemic Lesion Recurrence in Stroke Patients Treated with Clopidogrel, J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015 Feb;24(2):440-6. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.09.014. Epub 2014 Dec 17. Tanaka et al. Impact Of Cytochrome 23 P450 2C19 Polymorphism On High On-treatment Platelet Reactivity In Stroke Patients Treated With Clopidogrel. Stroke. 45(Suppl_1) (Supplement 1):ATP341, February 2014
Dosering Food and Drug Administration oppdaterte pakningsvedlegget til klopidogrel mtp. genetiske variasjoner i juni 2009 I oppdateringen fra mars 2010 er det anbefalt at poor metabolizers tar høyere doser (150 mg daglig ) eller at alternative behandlingsstrategier vurderes Men: Doseringsregime for denne pasientgruppen har ikke blitt etablert i kliniske studier Medscape, Clopidogrel Dosing and CYP2C19, Author: Kyong Chong et al., Updated: Nov 11, 2013 24
Kardiologiske alternativer Prasugrel (Efient): 3. generasjons ADP-reseptorhemmer. Prodrug, men bioaktivitet er mindre avhengig av CYP2C19 Ingen økt risiko for kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller stenttromboser hos bærere av *2 allel Ticagrelor (Brilique) er en non-prodrug P2Y12 inhibitor. Påvirkes ikke av CYP2C19 *2 allel 25
Alternativer i slagbehandling - Ticagrelor? Ticagrelor (Brilique) ble sammenlignet med Klopidogrel i PLATO studien Ticagrelor reduserte total vaskulær dødelighet (P< 0.001), og hjerteinfarkt (P<0.005) Ikke reduksjon av slag (P= 0.22) Inntil 17 % økning av slag med ticagrelor versus klopidogrel. Økt blødningsrisiko DiNicolantonio et al. Comparing Ticagrelor Versus Clopidogrel in Patients With a History of Cerebrovascular 26 Disease. Stroke. 2012; 43: 3409-3410
Alternativer i slagbehandling - Prasugrel? I TRITON-TIMI studien ble prasugrel (Efient) sammenliknet med klopidogrel Primært endepunkt var kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller ikke-fatalt hjerneslag Økt forekomst av hjerneslag Pasienter med lav kroppsvekt (<60 kg), alder >75 år eller tidligere gjennomgått hjerneslag hadde overvekt av alvorlige blødninger. Prasugrel er kontraindisert ved tidligere hjerneslag/tia 27 Wiviott et al, Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes, N Engl J Med 2007; 357:2001-2015November 15, 2007DOI: 10.1056/NEJMoa0706482
Alternativer i slagbehandling - ASA? 28
PPI og klopidogrel PPI metaboliseres også via CYP2C19 Farmakokinetiske og farmakodynamiske studier tyder på at samtidig bruk av klopidogrel og PPI hemmer aktiveringen av CYP2C19 (omdanner klopidogrel til aktiv substans) Klopidogrel i kombinasjon med omeprazol/esomeprazol/lanzoprazol Pantoprazol reduserer ikke omdanning av klopidogrel til den aktive metabolitten RELIS, 2015 29
CYP - testing og kostnad Totalkostnaden for testing av de hyppigste og mest relevante CYP-mutasjonene ligger på ca. 900 kroner Mindre ved rekvirering av enkeltenzymer F.eks. vil kostnaden ved rekvirering av kun CYP2C19 ved oppstart av klopidogrel være ca. 100-200 kr Warfarinpanel ca. 250 kr 30
Prøvetaking Ingen krav til prøvetakingstidspunkt Blodprøver til farmakogenetiske analyser kan tas både forut for eller under pågående terapi EDTA fullblod: 0.5 ml. Oppbevaring: Romtemperatur: maks 3 døgn Kjøleskap: ca. 1 uke. Frossen: år Forsendelse: Ordinær post (romtemperatur). Analyseres ca. ukentlig Oppgi nødvendige kliniske opplysninger, inkludert hvilke andre legemidler som er i bruk 31
CYP - screening CYP2C9 (antidiabetika, antiepileptika, warfarin, losartan) CYP2C19 (SSRI, PPI; klopidogrel, proguanil) CYP2D6 (SSRI, antipsykotika, donepezil, kodein, metoprolol) CYP3A5 (statiner, ciklosporin, takrolimus, midazolam) Spesielt relevant for å utrede behandlingsmessige problemer ved polyfamasi Svarrapporten vil inneholde de ulike genotypeangivelsene for de angitte CYP-enzymene og betydningen for den aktuelle medikamentelle behandlingen og/eller problemstillingen som er oppgitt Avdeling for farmakologi og Avdeling for medisinsk biokjemi, OUS, Ullevål, 201 32
CYP - screening Viktig at det enkelte laboratorium sender ut brukervennlige prøvesvar At informasjonen fra analysen følger pasientene gjennom alle niva er i helsevesenet mtp. optimalisering av annen legemiddelbehandling. Legges inn i CAVE Obs! genetiske forhold kan overstyres av miljøfaktorer, f.eks. legemiddelinteraksjoner 33
Når bør vi ta genotyping Prospektivt: -Langvarig psykofarmakologisk behandling (??) -Hjerteinfarkt/Hjertesvikt (??) - Oppstart av SSRI (??) - Oppstart av Marevan (??) - Oppstart av prodrugs (Klopidogrel, Tamoksifen) (??) Retrospektivt: -Bivirkninger. Manglende effekt T. Haslemo. Interaksjoner og farmakogenetikk, Eldre 34 og legemidler 25.09.14
Fremtiden -Algoritmestyrt legemiddelbehandling? Individrettet fokus både for enkelte legemidler og for kombinerte legemiddelregimer Integrere omfattende datasett opp mot den aktuelle behandlingssituasjon IT-baserte verktøy blir sentrale Økende interesse for å utvikle nye substanser rettet mot intracellulære signalveier og angrepspunkter som kan representere nøkkeltrinn i cellulære funksjoner Individuelt basert terapi 35
Takk for oppmerksomheten! 36