Tittel: Indoler og deres terapeutiske anvendelse

Transkript

1 1 Tittel: Indoler og deres terapeutiske anvendelse Denne oppfinnelsen vedrører en klasse indolforbindelser som er ligander til CRTH2-reseptoren (kjemoattraktant reseptorhomologt molekyl uttrykt på T- hjelpeceller type 2, eng.: "Chemoattractant Receptor-homologous molecule expressed on T Helper cells type 2"-CRTH2), og deres anvendelse i behandlingen av sykdommer som responderer på modulering av CRTH2-reseptoraktivitet, hovedsakelig sykdommer som har en signifikant inflammatorisk komponent. Oppfinnelsen vedrører også nye medlemmer av den klassen med ligander og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem. Bakgrunn for oppfinnelsen 1 2 Mastceller er kjent for å spille en viktig rolle i allergiske og immunologiske responser gjennom frigivelse av et antall mediatorer, slik som histamin, leukotriener, cytokiner, prostaglandin D 2, osv. (Boyce; Allergy Asthma Proc., 04, 2, 27-). Prostaglandin D 2 (PGD 2 ) er hovedmetabolitten produsert av virkningen av syklooksygenase på arakidonsyre ved mastceller som respons på allergenprovosering (Lewis et al; J. Immunol., 1982, 129, ). Det er vist at PGD 2 -produksjon er forhøyet hos pasienter med systemisk mastocytose (Roberts; N. Engl. J. Med., 1980, 3, ), allergisk rhinitt (Naclerio et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128, ; Brown et al; Arch. Otolarynol. Head Neck Surg., 1987, 113, ; Lebel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 82, ), bronkial astma (Murray et al; N. Engl. J. Med., 1986, 31, ; Liu et al; Am. Rev. Respir. Dis., 1990, 142, ; Wenzel et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1991, 87, 40-48) og urtikaria (Heavey et al; J. Allergy Clin. Immunol., 1986, 78, ). PGD 2 medierer sin effekt gjennom to reseptorer, PGD 2 (eller DP)-reseptoren (Boie et al; J. Biol. Chem., 199, 270, ) og det kjemoattraktante reseptorhomologe molekylet uttrykt på Th2 (eller CRTH2) (Nagata et al; J. Immunol., 1999, 162, ; Powell; Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids, 03, 69, ). Derfor er det blitt postulert at midler som antagoniserer effektene av PGD 2 ved sine reseptorer, kan ha gunstige virkninger ved en rekke sykdomstilstander. 3 CRTH2-reseptoren er vist å uttrykkes på celletyper som er assosiert med allergisk inflammasjon, slik som basofiler, eosinofiler og Th2-type

2 2 1 immunehjelpeceller (Hirai et al, J. Exp. Med., 01, 193, 2-261). CRTH2- reseptoren er vist å mediere PGD 2 -mediert cellemigrering i disse celletypene (Hirai et al; J. Exp. Med., 01, 193, 2-261), og også å spille en viktig rolle i neutrofil og eosinofil cellerekruttering i en modell med kontaktdermatitt (Takeshita al; Int. Immunol., 04, 16, ). Ramatroban {(3R)-3-[(4- fluorfenyl)sulfonylamino]-1,2,3,4-tetrahydro-9h-karbazol-9-propansyre}, en dual CRTH2- og tromboksan-a 2 -reseptorantagonist, er vist å svekke disse responsene (Sugimoto et al; J. Pharmacol. Exp. Ther., 03,, ; Takeshita et al; op. cit.). Potensialet PGD 2 har til både å forsterke allergisk inflammasjon og å indusere en inflammatorisk respons er vist i mus og rotter. Transgene mus som overuttrykker PGD 2 -syntase utviser en forsterket lungeeosinifili og forhøyede nivåer av Th2-cytokiner som respons på allergenprovosering (Fujitani et al, J. Immunol., 02, 168, ). I tillegg forsterker eksogent administrerte CRTH2-agonister den allergiske responsen hos sensibiliserte mus (Spik et al; J. Immunol., 0, 174, ). Hos rotter forårsaker eksogent påførte CRTH2-agonister en lungeeosinofili, men en DPagonist (BW 24C) eller en TP-agonist (I-BOP) viste ingen effekt (Shirashi et al; J. Pharmacol. Exp Ther., 0, 312, ). Disse observasjonene indikerer at CRTH2-antagonister kan ha verdifulle egenskaper for behandlingen av sykdommer mediert av PGD I tillegg til Ramatroban er en rekke andre CRTH2-antagonister blitt beskrevet. Eksempler inkluderer: indoleddiksyrer (WO08/01211; WO07/06684; WO07/04867; WO06/034419; WO0/094816; WO0/044260; WO0/040114; WO0/040112; GB ; WO0/019171; WO04/62; WO04/078719; WO04/00741; WO03/1981; WO03/1961; WO039798; WO03/097042; WO03/066047; WO03/066046; WO03/022813), indolizineddiksyrer (WO08/11396; WO08/074966; WO07/031747; WO06/13689), pyrroleddiksyrer (WO07/144127; WO06/063763), kinoliner (WO08/122784; WO08/119917; WO07/036743), tetrahydrokinoliner (WO06/091674; US0/2618; WO0/0321; WO0/007094; WO04/0343; WO04/032848; EP14336; EP14136), fenoksyeddiksyrer (WO07/062678; WO07/062773; WO06/1296; WO06/1293; WO06/0672; WO0/11382; WO0/727; WO0/01829; WO04/08988; WO04/089884) og fenyleddiksyrer (WO04/08164).

3 3 WO06/09183 omtaler forbindelser som er nyttige ved behandlingen av inflammatoriske lidelser, inkludert astma, via modulering av CRTH2- reseptoraktivitet. En omtalt forbindelse er {-fluor-2-metyl-3-[1- (fenylsulfonyl)pyrrol-2-ylmetyl]indol-1-yl}eddiksyre. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse er nye forbindelser med formel I 1 2 X er -SO 2 - eller *-SO 2 NR 3 - hvor bindingen markert med en stjerne er festet til Ar 1 ; R 1 er hydrogen, fluor, klor, CN eller CF 3 ; R 2 er hydrogen, fluor eller klor; R 3 er hydrogen, C 1 -C 8 alkyl eller C 3 -C 7 sykloalkyl; Ar 1 er en - eller 6-leddet heteroarylgruppe valgt fra furanyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl, hvor fenyl- eller heteroarylgruppene er valgfritt substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluor, klor, CN, C 3 -C 7 sykloalkyl, -O(C 1 -C 4 alkyl) eller C 1 -C 6 alkyl, der de sistnevnte to gruppene er valgfritt substituert med et eller flere atomer; Ar 2 er en - eller 6-leddet heteroarylgruppe valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl, hvor fenyl- eller heteroarylgruppene er valgfritt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, klor, CN, C 3 - C 7 sykloalkyl, -O(C 1 -C 4 alkyl) eller C 1 -C 6 alkyl, der de sistnevnte to gruppene er valgfritt substituert med et eller flere fluoratomer. Forbindelser (I) som foreliggende oppfinnelse vedrører, er CRTH2- reseptorantagonister, men de kan også ha gunstige effekter ved andre prostanoidreseptorer, slik som PGD 2 -reseptoren eller tromboksan-a 2 -reseptoren.

4 4 Forbindelser med formel (I) ovenfor kan fremstilles eller utvinnes i form av salter og i noen tilfeller som N-oksyder, hydrater og solvater derav. En hvilken som helst referanse heri, inkludert patentkravene heri, til "forbindelser ifølge oppfinnelsen", "forbindelser som oppfinnelsen vedrører" eller "forbindelser med formel (I)" og lignende, inkluderer referanse til salter, spesielt farmasøytisk akseptable salter, N-oksyder, hydrater og solvater av slike forbindelser. Oppfinnelsen inkluderer også (i) anvendelse av en forbindelse som oppfinnelsen vedrører, i fremstillingen av et medikament for anvendelse i behandlingen av tilstander som responderer på moduleringen av CRTH2-reseptoraktivitet og (ii) en fremgangsmåte for behandling av tilstander som responderer på modulering av CRTH2-reseptoraktivitet, som omfatter administrering til en pasient som lider av slik sykdom, en effektiv mengde av en forbindelse som oppfinnelsen vedrører Eksempler på tilstander som responderer på modulering av CRTH2- reseptoraktivitet inkluderer astma, rhinitt, allergisk luftveissyndrom, allergisk rhinobronkitt, bronkitt, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), nasal polypose, sarkoidose, "farmer's lung", fibroid lunge, cystisk fibrose, kronisk hosting, konjunktivitt, atopisk dermatitt, Alzheimers sykdom, amyotrof lateral sklerose, AIDS demens kompleks, Huntingtons sykdom, frontotemporal demens, demens med Lewy-legemer, vaskulær demens, Guillain-Barre syndrom, kronisk demyeliniserende polyradikuloneuropati, multifokal motor neuropati, pleksopati, multippel sklerose, enkefalomyelitt, panenkefalitt, degenerering av lillehjernen og enkefalomyelitt, CNS-traume, migrene, slag, reumatoid artritt, Bechterevs spondylitt, Behçets sykdom, bursitt, karpal tunnelsyndrom, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, dermatomyositt, Ehlers-Danlos syndrom (EDS), fibromyalgi, muskelsmerte, osteoartritt (OA), osteonekrose, psoriatisk artritt, Reiters syndrom (reaktiv artritt), sarkoidose, skleroderma, Sjogrens syndrom, bløtvevssyksdom, Stills sykdom, tendinitt, polyarteritt Nodossa, Wegeners granulomatose, myositt (polymyositt dermatomyositt), urinsyregikt, aterosklerose, lupus erytematose, systemisk lupus erytematose (SLE), type I diabetes, nefrittsyndrom, glomerulonefritt, akutt og kronisk nyresvikt, eosinofili fascitt, hyper IgE-syndrom, sepsis, septisk sjokk, iskemisk reperfusjonsskade i hjertet, allograftavstøtning etter transplantasjoner og graft versus vertssyksom.

5 Imidlertid vedrører oppfinnelsen forbindelser som primært har verdi for behandlingen av astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, rhinitt, allergisk luftveissyndrom eller allergisk rhinobronkitt. Psoriasis, atopisk og ikke-atopisk dermatitt, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt og irritabel tarm-syndrom er andre spesifikke tilstander hvor foreliggende forbindelser kan ha en spesiell anvendelse. Et annet aspekt av oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse som oppfinnelsen vedrører, i en blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens. Terminologi 1 Som anvendt her refererer betegnelsen "(C a -C b )alkyl" hvor a og b er heltall, til et rettkjedet eller forgrenet alkylradikal som har fra a til b karbonatomer. Når for eksempel a er 1 og b er 6, inkluderer dermed uttrykket metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl og n-heksyl. Som anvendt her refererer betegnelsen "sykloalkyl" til et monosyklisk mettet karbosyklisk radikal som har fra 3-8 karbonatomer og inkluderer for eksempel syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og syklooktyl. 2 3 Som anvendt her inkluderer betegnelsen "salt" baseaddisjonssalt, syreaddisjonssalt og kvaternære salter. Forbindelser ifølge oppfinnelsen som er sure, kan danne salter, inkludert farmasøytisk akseptable salter, med baser slik som alkalimetallhydroksyder, for eksempel natrium- og kaliumhydroksyder; jordalkalimetallhydroksyder, for eksempel kalsium-, barium- og magnesiumhydroksyder; med organiske baser, for eksempel N-metyl-Dglukamin, kolintris(hydroksymetyl)aminometan, L-arginin, L-lysin, N- etylpiperidin, dibenzylamin og lignende. Spesifikke salter med baser inkluderer piperazin-, etanolamin-, benzatin-, kalsium-, diolamin-, meglumin-, olamin-, kalium-, prokain-, natrium-, trometamin- og sinksalter. De forbindelser ifølge oppfinnelsen som er basiske, kan danne salter, inkludert farmasøytisk akseptable salter med uorganiske syrer, for eksempel med hydrohalinsyrer slik som saltsyre eller hydrogenbromidsyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre og lignende, og med organiske syrer, for eksempel eddiksyre, vinsyre, ravsyre,

6 6 fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, salisylsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, p- toluensulfonsyre, benzosyre, benzensulfonsyre, glutaminsyre, melkesyre og mandelsyre og lignende. Der hvor en forbindelse inneholder en kvaternær ammoniumgruppe, kan akseptable motioner være for eksempel klorider, bromider, sulfater, metansulfonater, benzensulfonater, toluensulfonater (tosylater), napadisylater (naftalen-1,-disulfonater eller naftalen-1- (sulfonsyre)--sulfonater), edisylater (etan-1,2-disulfonater eller etan-1- (sulfonsyre)-2-sulfonater), isetionater 2-hydroksyetylsulfonater), fosfater, acetater, citrater, laktater, tartrater, mesylater, maleater, malater, fumarater, suksinater, xinafoater, p-acetamidobenzoater og lignende; hvor antallet kvaternære ammoniumarter balanserer det farmasøytisk akseptable saltet slik at forbindelsen ikke har noen nettoladning. 1 Salter er drøftet i "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, selection and use", P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth, Wiley-VCH, 02. Betegnelsen "solvat" anvendes her for å beskrive et molekylkompleks som omfatter forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en støkiometrisk mengde av ett eller flere farmasøytisk akseptable løsemiddelmolekyler, for eksempel etanol. Betegnelsen "hydrat" benyttes når nevnte løsemiddel er vann. 2 Forbindelser som oppfinnelsen vedrører, kan eksistere i en eller flere stereoisomere former på grunn av tilstedeværelsen av asymmetriske atomer eller rotasjonsrestriksjoner, og i slike tilfeller kan de eksistere som et antall stereoisomerer med R eller S stereokjemi ved hvert chiralt senter eller som atropisomerer med R eller S stereokjemi ved hver chirale akse. Oppfinnelsen inkluderer alle slike enatiomerer og diastereoisomerer og blandinger derav. 3 Anvendelsen av prodrugs, slik som estere, av forbindelser som oppfinnelsen vedrører, er også en del av oppfinnelsen. "Prodrug" betyr en forbindelse som kan omdannes in vivo ved metabolske midler (for eksempel ved hydrolyse, reduksjon eller oksidasjon) til en forbindelse med formel (I). For eksempel kan et esterprodrug av en forbindelse med formel (I) omdannes ved hydrolyse in vivo til utgangsmolekylet. Egnede estere av forbindelser med formel (I) er for eksempel acetater, citrater, laktater, tartrater, malonater, oksalater, salisylater, propionater, suksinater, fumarater, maleater, metylen-bis-β-hydroksynaftoater,

7 7 gentisater, isetionater, di-p-toluoyl-tartrater, metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluen-sulfonat, sykloheksylsulfamater og kinater. Eksempler på esterprodrugs er de som er beskrevet av F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 1987, 18, 379. Som anvendt her, er referanser til forbindelsene med formel (I) også ment å inkludere prodrugformene. Strukturelle aspekter av forbindelser som oppfinnelsen vedrører Underlagt forbeholdene i de ovenfornevnte definisjonene av forbindelser som oppfinnelsen vedrører: 1 R 1 er hydrogen, fluor, klor, CN eller CF 3, og R 2 er hydrogen, fluor eller klor. I en bestemt undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er R 1 fluor og R 2 er hydrogen. I en annen undergruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er R 1 klor og R 2 er hydrogen. Alle kombinasjoner av de tillatte substituentene R1 og R 2 er tillatt. Ar 1 er en - eller 6-leddet heteroarylgruppe valgt fra furanyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl og pyrazinyl. I noen tilfeller er Ar 1 tienyl, pyridinyl, pyrimidinylimidazolyl, isotiazolyl eller tiazolyl. 2 Ar 2 er en - eller 6-leddet heteroarylgruppe. Eksempler på slike ringer inkluderer pyrrolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl og pyridazinyl. I noen tilfeller er Ar 2 pyridinyl, tienyl eller pyrimidinyl. 3 I en bestemt underklasse av forbindelser ifølge oppfinnelsen er X *-SO 2 NR 3 -, hvor bindingen som er markert med en stjerne, er festet til Ar 1. Ar 1 og Ar 2 kan valgfritt være substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra fluor, klor, CN, C 3 -C 7 sykloalkyl slik som syklopropyl, O(C 1 - C 4 alkyl) slik som metoksy, C 1 -C 6 alkyl slik som metyl, eller de siste to gruppene er valgfritt substituert med et eller flere fluoratomer, som i tilfellet med trifluormetoksy eller trifluormetyl. For tiden er foretrukne slike substituenter klor, fluor, CN og metyl.

8 8 Radikalet Ar 2 SO 2 - eller Ar 2 N(R 3 )SO 2 - kan være i meta- eller paraposisjonen i ringen Ar 1 i forhold til festepunktet for Ar 1 til resten av molekylet. I dag er det imidlertid foretrukket at radikalene Ar 2 SO 2 - eller Ar 2 SO 2 NR 3 - er i ortoposisjonen til ringen Ar 1 i forhold til festepunktet for Ar 1 til resten av molekylet. Spesifikke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer de i eksemplene heri. Sammensetninger 1 Som nevnt ovenfor er forbindelsene som oppfinnelsen vedrører, CRTH2- reseptorantagonister, og de er nyttige i behandlingen av sykdommer som drar fordel av slik modulering. Eksempler på slike sykdommer blir referert til ovenfor og inkluderer astma, rhinitt, allergisk luftveissyndrom, bronkitt og kronisk obstruktiv lungesykdom. 2 Det vil forstås at det spesifikke dosenivået for enhver bestemt pasient vil være avhengig av en rekke faktorer, inkludert aktiviteten til den spesifikke forbindelsen som anvendes, alderen, kroppsvekten, generell helse, kjønn, diett, tidspunkt for administrering, administreringsmåte, ekskresjonsrate, medikamentkombinasjon og alvorlighetsgraden til den aktuelle sykdommen som gjennomgår behandling. Optimale dosenivåer og hyppigheten for dosering vil bli bestemt ved kliniske forsøk, som det kreves i det farmasøytiske fagfeltet. Generelt vil det daglige doseområdet ligge innenfor området fra omlag 0,001 mg til omlag 0 mg pr. kg kroppsvekt til et pattedyr, ofte 0,01 mg til omlag 0 mg pr. kg, for eksempel 0,1 til mg pr. kg, i enkle eller oppdelte doser. På den andre siden kan det i noen tilfeller være nødvendig å anvende doseringer som ligger utenfor disse grensene. 3 Forbindelsene som oppfinnelsen vedrører, kan fremstilles for administrering på en hvilken som helst måte i overensstemmelse med deres farmakokinetiske egenskaper. Oralt administrerbare sammensetninger kan være i form av tabletter, kapsler, pulvere, granulater, pastiller, flytende eller gelpreparater slik

9 9 1 som orale, topiske eller sterile parenterale løsninger eller suspensjoner. Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdosepresentasjonsform og kan inneholde konvensjonelle eksipienser slik som bindemidler, for eksempel sirup, acaci, gelatin, sorbitol, tragakant eller polyvinyl-pyrrolidon; fyllstoffer for eksempel laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glysin; tablettsmøremiddel, for eksempel magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol eller silika; disintegranter, for eksempel potetstivelse eller akseptable fuktemidler slik som natriumlaurylsulfat. Tablettene kan belegges i henhold til fremgangsmåter som er velkjente i normal farmasøytisk praksis. Orale flytende preparater kan være i form av for eksempel vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan presenteres som et tørt produkt for rekonstitusjon med vann eller annet egnet bindemiddel før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle tilsetningsstoffer slik som suspensjonsmidler, for eksempel sorbitol, sirup, metylcellulose, glukosesirup, gelatin hydrogenerte spiselige fett, emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitanmonooleat eller acaci; ikkevandige bindemidler (som kan inkludere spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeholdige estere slik som glyserin, propylenglykol eller etylalkohol; konserveringsmidler, for eksempel metyl eller propyl p-hydroksybenzoat eller sorbinsyre, og hvis ønskelig, konvensjonelle smaks- og fargemidler. 2 For topisk anvendelse på huden kan medikamentet fremstilles som en krem, lotion eller salve. Krem eller salveformuleringer som kan anvendes til medikamentet, er konvensjonelle formuleringer som er velkjente i fagfeltet, for eksempel som beskrevet i standard tekstbøker for farmasi slik som "British Pharmacopoei". 3 Medikamentet kan også formuleres for inhalering, for eksempel som en nesespray eller tørt pulver eller aerosolinhalatorer. For levering via inhalering er det foretrukket at den aktive forbindelsen er i form av mikropartikler. De kan fremstilles ved en rekke teknikker, inkludert spraytørking, frysetørking og mikronisering. Aerosolgenerering kan utføres ved for eksempel å anvende trykkdrevne jetsprayflasker eller ultrasonisk sprayflasker, fortrinnsvis ved å anvende drivstoffdrevne doserte aerosoler eller drivstoff-fri administrering av

10 mikroniserte aktive forbindelser fra for eksempel inhaleringskapsler eller andre "tørrpulver"-leveringssystemer. Den aktive ingrediensen kan også administreres parenteralt i et sterilt medium. Avhengig av bindemidlet og konsentrasjonen som anvendes kan medikamentet enten suspenderes eller oppløses i bindemidlet. Det er en fordel at adjuvanter slik som lokale bedøvelsesmidler, konserveringsmidler og buffermidler, kan oppløses i bindemidlet Andre forbindelser kan kombineres med forbindelser som oppfinnelsen vedrører, for å forebygge og behandle prostaglandinmedierte sykdommer. Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske sammensetninger for å forebygge og behandle PGD 2 -medierte sykdommer som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og et eller flere andre terapeutiske midler. Egnede terapeutiske midler for en kombinasjonsterapi med forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til: (1) kortikosteroider slik som flutikason, ciklesonid eller budesonid; (2) β2- adrenoreseptoragonister slik som salmeterol, indakaterol eller formoterol; (3) leukotrienmodulatorer, for eksempel leukotrienantagonister slik som montelukast, zafirulast eller pranlukast eller leukotrienbiosynteseinhibitorer slik som Zileuton eller BAY-0; (4) antikolinerge midler, for eksempel muskarin-3 (M3)-reseptorantagonister slik som tiotropiumbromid; () fosfodiesterase-iv (PDE-IV)-inhibitorer slik som roflumilast eller cilomilast; (6) antihistaminer, for eksempel selektive histamin-1 (H1)-reseptorantagonister slik som feksofenadin, citirizin, loratidin eller astemizol; (7) antitussive midler, slik som kodein eller dekstramorfan; (8) ikke-selektive COX-1/COX-2-inhibitorer, slik som ibuprofen eller ketoprofen; (9) COX-2-inhibitorer, slik som celekoksib og rofekoksib; () VLA-4-antagonister, slik som de som er beskrevet i WO97/094 og WO97/02289; (11) TACE-inhibitorer og TNF-α-inhibitorer, for eksempel anti-tnf monoklonale antistoffer, slik som Remicade og CDP-870 og TNFreseptorimmunglobulinmolekyler, slik som Enbrel; (12) inhibitorer av matriksmetalloprotease, for eksempel MMP12; (13) humane neutrofilelastaseinhibitorer, slik som de som er beskrevet i WO0/026124, WO03/039 og WO06/082412; (14) A2a-agonister, slik som de som er beskrevet i EP2264 og EP (1) A2b-antagonister, slik som de som er beskrevet i WO02/42298; (16) modulatorer av kjemokinreseptorfunksjon, for

11 11 eksempel antagonister av CCR3 og CCR8; (17) forbindelser som modulerer virkningen av andre prostanoidreseptorer, for eksempel en tromboksan-a 2 - antagonist; og (18) midler som modulerer Th2-funksjon, slik som PPARagonister. Vektforholdet mellom forbindelsen ifølge oppfinnelsen og den andre aktive ingrediensen kan varieres og vil være avhengig av den effektive dosen av hver ingrediens. Generelt vil en effektiv dose av hver anvendes. Syntese 1 Det er flere syntetiske strategier for syntesen av forbindelsene som oppfinnelsen vedrører, men alle baserer seg på kjemi som er kjent for kjemikeren innenfor organisk syntese. Dermed kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen syntetiseres i henhold til prosedyrer beskrevet i standardlitteraturen og som er velkjente for en fagperson. Typiske litteraturkilder er "Advanced organic chemistry", 4. utgave (Wiley), J. March, "Comprehensive Organic Transformation", 2. utgave (Wiley), R. C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry', 2. utgave (Pergamon), A. R. Katritzky, magasinartikler slik som de som finnes i "Synthesis", "Acc. Chem. Res.", "Chem. Rev.", eller primære litteraturkilder som identifiseres ved hjelp av standard litteratursøk online eller fra sekundære kilder slik som "Chemical Abstracts" eller "Beilstein". Den omfattende litteraturen vedrørende syntesen av indolforbindelser er selvsagt spesielt relevant. 2 Det kan være nødvendig å beskytte reaktive funksjonelle grupper (for eksempel hydroksy, amino, tio eller karboksy) i intermediater anvendt i fremstillingen av forbindelser med formel (I) for å unngå deres uønskede deltakelse i en reaksjon som fører til dannelsen av forbindelser med formel (I). Konvensjonelle beskyttelsesgrupper, for eksempel de som er beskrevet av T. W. Greene og P. G. M. Wuts i "Protective groups in organic chemistry" John Wiley og sønner, 1999, kan anvendes. 3 Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) kan isoleres i form av deres farmasøytisk akseptable salter slik som de som tidligere er beskrevet her ovenfor. Den frie syreformen som korresponderer til isolerte salter, kan genereres ved surgjøring med en egnet syre slik som eddiksyre og saltsyre og

12 12 ekstraksjon av den frigitte frie syren inn i et organisk løsemiddel etterfulgt av evaporering. Den frie syreformen isolert på denne måten kan ytterligere omdannes til et annet farmasøytisk akseptabelt salt ved oppløsning i et organisk løsemiddel etterfulgt av tilsetning av den egnede basen og påfølgende evaporering, presipitering eller krystallisering. 1 Forbindelser med formel (Ia), hvor X, R 1, R 2, Ar 1 og Ar 2 er som definert for formel (I) ovenfor, kan enkelt fremstilles ved reaksjonen mellom et indol med formel (II), hvor E representerer hydrogen eller alkylgruppe og et aldehyd med formel (III) (Skjema 1). Reaksjonen utføres under sure reduktive betingelser, for eksempel en blanding av trifluoreddiksyre og trietylsilan. Det skal forstås at hvis reaksjoner utføres på en beskyttet form av (II), vil et egnet avbeskyttelsestrinn være nødvendig for å oppnå den ønskede forbindelsen ifølge oppfinnelsen (Ia). Forbindelser med formel (II) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter (Kim et al; J. Heterocycl. Chem., 1981, 18, ; Forbes et al; Syn. Commun., 1996, 26, 74-74). Intermediatforbindelser med formel (III), hvor X representerer SO 2 -grupper, kan fremstilles ved oksideringen av forbindelser med formel (IV) med et egnet oksyderingsmiddel slik som kaliumperoksymonosulfat, metaklorperoksybenzosyre eller andre velkjente oksyderingsmidler (Skjema 2). 2

13 13 Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles fra forbindelser med formel (V), hvor T representerer et klor-, brom- eller jodatom eller en trifluormetansulfonyloksygruppe, ved reaksjon med et tiol med formel (VI) i nærvær av en egnet base slik som kaliumkarbonat (Skjema 3). Alternativt kan reaksjonen utføres i nærvær av en passende katalysator slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) i et protisk løsemiddel slik som etanol. Forbindelser med formel (V) og (VI) er kommersielt tilgjenglige eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter. 1 Alternativt kan intermediatforbindelser med formel (III), hvor X representerer SO 2 -gruppe, fremstilles ved reaksjon av forbindelser med formel (V) og (VII) (Skjema 4). Reaksjonen kan utføres i et egnet løsemiddel slik som dimetylsulfoksid ved temperaturer i området fra romtemperatur til C. Forbindelser med formel (VII) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter. 2 Intermediatforbindelser med formel (III), hvor X representerer SO 2 NR 3 -gruppe, kan fremstilles ved reaksjonen mellom en forbindelse med formel (VIII) og et amin med formel (IX) (Skjema ). Reaksjonen kan utføres i nærvær av en egnet base (for eksempel trietylamin eller diisopropyletylamin) og løsemiddel (for eksempel diklormetan eller dikloretan), ved temperaturer i området fra 0 C til tilbakestrømningstemperaturen av løsemidlet, foretrukket ved omlag romtemperatur. Forbindelser med formel (VIII) og (IX) er kommersielt

14 14 tilgjengelig eller kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter. Eksempler 1 H NMR-spektre ble registrert ved omgivelsestemperatur ved å anvende et Varian Unity Inova (400MHz)-spektrometer med et trippel resonans mm probespektrometer. Kjemiske skift uttrykkes som ppm i forhold til tetrametylsilan. De følgende forkortelsene er blitt anvendt: br s = bred singlet, s = singlet, d = dublett, dd = dobbel dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett. Massespektrometri (LCMS)-eksperimenter for å bestemme retensjonstider og assosierte masseioner ble utført ved å anvende de følgende fremgangsmåtene: 1 Fremgangsmåte A: eksperimenter ble utført på et Micromass Platform LCTspektrometer med positiv ioneelektrospray og enkel bølgelengde UV 24 nmdeteksjon ved å anvende en Higgins Clipeus C18 µm 0 x 3,0 mm-kolonne og en 2 ml/minutt strømningshastighet. Det innledende løsemiddelsystemet var 9 % vann som 0,1 % maursyre (løsemiddel A) og % acetonitril som inneholdt 0,1 % maursyre (løsemiddel B) i det første minuttet etterfulgt av en gradient opp til % løsemiddel A og 9 % løsemiddel B i løpet av de neste 14 minuttene. Det endelige løsemiddelsystemet ble holdt konstant i ytterligere 2 minutter. 2 Mikrobølgeeksperimenter ble utført ved å anvende en Personal Chemistry Smith Synthesizer, som anvender en enkelt-modus-resonator og dynamisk feltinnstilling, som begge gir reproduserbarhet og kontroll. Temperaturer fra 40- C kan oppnås, og trykk på opptil bar kan nås. To typer rør er tilgjengelige for denne prosessoren, 0,-2,0 ml og 2,0-,0 ml. Revers-fase preparative HPLC-rensinger ble utført ved å anvende Genesis 7 mikron C-18 bundet silika stasjonær fase i kolonner som var cm i lengde og

15 1 som hadde 2 cm indre diameter. Den mobile fasen som ble anvendt var blandinger av acetonitril og vann (begge bufret med 0,1 % v/v trifluoreddiksyre eller maursyre) med en strømningshastighet på ml pr. minutt og typiske gradienter på 40 til 90 % organisk modifikator rampet i løpet av til 40 minutter. Fraksjoner som inneholdt det nødvendige produktet (identifisert med LCMS-analyse), ble slått sammen, den organiske fraksjonen fjernet ved fordampning og den gjenværende vandige fraksjonen lyofilisert for å gi sluttproduktet. Preparatene A til H tilveiebringes for referanse. Preparat A: {-fluor-3-[3-(4-fluorbenzensulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]-2-metylindol- 1-yl}eddiksyremetylester 1 2 En blanding av trietylsilan (0,79 g), trifluoreddiksyre (0,47 g) og 1,2-dikloretan (2,0 ml) ved - C ble behandlet dråpevis med en blanding av (-fluor-2- metylindol-1-yl)eddiksyremetylester (0,1 g), 3-(4-fluorbenzensulfonyl)tiofen-2- karbaldehyd (0,1 g) og 1,2-dikloretan (3,0 ml), og den resulterende blandingen ble omrørt ved - C i 1 minutter og deretter ved romtemperatur over natten. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med en blanding av sykloheksan og diklormetan (1:1 til 0:1 ved volum) for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs gummi (0,17 g). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2,2 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,66 (dd, J = 2,, 9,4 Hz, 1H), 6,87-6,91 (m, 1H), 7,0-7, (m, 2H), 7,23 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J =,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J =,4, 8,9 Hz, 2H). Preparat B: 3-(4-fluorbenzensulfonyl)pyridin-4-karbaldehyd 3 En løsning av 3-fluorisonikotinaldehyd (0,2 ml) i dimetylsulfoksid (2,0 ml) ble behandlet med en løsning av 4-fluorbenzensulfinsyrenatriumsalt (0, g) i dimetylsulfoksid (3,0 ml), og den resulterende blandingen ble omrørt ved 0 C i 3 dager. Blandingen ble nedkjølt til romtemperatur, fordelt mellom vann og etylacetat ( ml), og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. Den

16 16 kombinerte organiske løsningen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med en blanding av diklormetan og etylacetat (1:0 til 4:1 ved volum) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,38 g). Preparat C: 3-(4-fluorbenzensulfonyl)pyridin-2-karbaldehyd 1 En blanding av 3-fluorpyridin-2-karbaldehyd (0,70 g), 4- fluorbenzensulfinsyrenatriumsalt (1,1 g) og dimetylsulfoksid (7,0 ml) ble omrørt ved 0 C i 18 timer. Blandingen ble nedkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann ( ml) og det resulterende presipitatet ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, og det kombinerte organiske ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en blek gul olje (0,67 g). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7,23 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 4,7, 8,0 Hz, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,63 (ddd, J = 0,3, 1,, 8,0 Hz, 1H), 8,97 (dd, J = 1,, 4,7 Hz, 1H),,36 (s, 1H). Eksempel 1: {-fluor-2-metyl-3-[3-(tiofen-2-sulfonyl)tiofen-2- ylmetyl]indol-1-yl}eddiksyre 2 Preparat 1a: 3-(tiofen-2-ylsulfanyl)tiofen-2-karbaldehyd En blanding av 3-klortiofen-2-karbaldehyd (1,0 g), kaliumkarbonat (2,8 g) og N,N-dimetylformamid (6,8 ml) ble behandlet dråpevis med tiofen-2-tiol (0,87 g) og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble helt på vann ( ml) og ekstrahert med dietyleter. Det kombinerte organiske ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet vandig natriumkloridløsning og

17 17 deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en rød olje (1, g). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 6,72 (d, J =,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 3,,,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,3, 3, Hz, 1H), 7,2 (dd, J = 1,3,,3 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 0,9,,2 Hz, 1H),,09 (d, J = 1,0 Hz, 1H). MS: ESI (+ve) (Fremgangsmåte B): Retensjonstid 3,6 min. 1 Preparat 1b: 3-(tiofen-2-sulfonyl)tiofen-2-karbaldehyd En blanding av 3-(tiofen-2-ylsulfanyl)tiofen-2-karbaldehyd (1, g) og diklormetan (68 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (70 % i vann, 4,6 g), og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med mettet vandig natriumtiosulfatløsning (0 ml), ekstrahert med dietyleter og det kombinerte organiske ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonatløsning og mettet vandig natriumkloridløsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et brunt faststoff (1,2 g). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7,1 (dd, J = 3,8,,1 Hz, 1H), 7,3 (d, J =,3 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 1,3,,1 Hz, 1 H), 7,7 (dd, J = 1,3, 4,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 1,4, 3,8 Hz, 1 H),,66 (d, J = 1,3 Hz). 2 MS: ESI (+ve) (Fremgangsmåte B): Retensjonstid 3,3 min. Preparat 1c: {-fluor-2-metyl-3-[3-(tiofen-2-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]indol-1- yl}eddiksyremetylester 3 En blanding av (-fluor-2-metylindol-1-yl)eddiksyremetylester (0,14 g), 3- (tiofen-2-sulfonyl)tiofen-2-karbaldehyd (0,12 g) og dikloretan (,0 ml) ved 0 C ble behandlet dråpevis med en blanding av trietylsilan (1,4 ml), trifluoreddiksyre (0,3 ml) og dikloretan (2,0 ml), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble nedkjølt til 0 C, fortynnet med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan og den kombinerte organiske løsningen ble

18 18 tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med en blanding av sykloheksan og etylacetat (1:0 til 1:1 ved volum) for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (0,17 g). 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 2,23 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,0 (s, 2H),,12 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 2,, 9,7 Hz, 1H), 6,89 (ddd, J = 2,, 9,2, 9,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 3,8, 4,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J =,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,3, 9,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J =,6 Hz, 1H), 7,9 (dd, J = 1,, 3,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 1,, 4,8 Hz, 1H). MS: ESI (+ve) (Fremgangsmåte B): 464 (M+H) +, Retensjonstid 3,9 min. 1 Preparat 1d: (-fluor-2-metyl-3-[3-(tiofen-2-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]indol-1- yl}eddiksyre 2 En blanding av {-fluor-2-metyl-3-[3-(tiofen-2-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]indol-1- yl}eddiksyremetylester (0,17 g), tetrahydrofuran (0,3 ml) og vann (0,3 ml) ble behandlet med litiumhydroksyd (0,088 g), og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble nedkjølt til 0 C, ph ble justert til ved tilsetningen av 1,0 M vandig saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte organiske ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset med preparativ revers-fase HPLC ved å eluere med en blanding av acetonitril og vann (3:7 til 9:1 ved volum) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,089 g). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 2,19 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 2,6, 9,8 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 2,, 9,2, 9,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 4,0, 4,8 Hz), 7,31 (d, J =, Hz), 7,34 (dd, J = 4,4, 4,4 Hz), 7,39 (d, J =,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=1,3, 3, Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 1,3, 4,9 Hz, 1H), 12,96 (br s, 1H). MS: ESI (+ve) (Fremgangsmåte A): 40 (M+H) +, Retensjonstid,7 min. 3

19 19 Eksempel 2: {-fluor-2-metyl-3-[3-(pyridin-2-sulfonyl)tiofen-2 ylmetyl] indol-1-yl}eddiksyre Preparat 2a: 3-(pyridin-2-sulfonyl)tiofen-2-karbaldehyd 1 Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten til Preparat B ved å anvende 2-formyl-3-klortiofen og pyridin-2-sulfinsyrenatriumsalt. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7,2 (ddd, J = 1,2, 4,6, 7, Hz, 1H), 7,8 (d, J =,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,2,,2 Hz, 1H), 7,98 (td, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 8,24 (dt, J = 1,0, 7,9 Hz, 1 H), 8,70 (ddd, J = 0,9, 1,7, 4,7 Hz, 1 H),,70 (d, J = 1,2 Hz, 1 H). Preparat 2b: {-fluor-2-metyl-3-[3-(pyridin-2-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]indol-1- yl}eddiksyremetylester Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten til Preparat A ved å anvende 3-(pyridin-2-sulfonyl)tiofen-2-karbaldehyd og (-fluor-2-metylindol-1- yl)eddiksyremetylester. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2,34 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,82-2 6,9 (m, 2H), 7,01-7, (m, 2H), 7,41 (d, J =,4 Hz, 1H), 7,3 (ddd, J = 1,2, 4,7, 7,7 Hz, 1 H), 7,96 (td, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 8,21 (dt, J = 1,0, 7,9 Hz, 1 H), 8,79 (ddd, J = 0,9, 1,7, 4,7 Hz, 1H). Preparat 2c: {-fluor-2-metyl-3-[3-(pyridin-2-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl] indol-1- yl}eddiksyre En løsning av {-fluor-2-metyl-3-[3-(pyridin-2-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]indol-1- yl}eddiksyremetylester (0,00 g) i tetrahydrofuran (0, ml) ble behandlet med

20 1,0 M vandig litiumhydroksydløsning (1,0 ml), og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble behandlet med,0 M vandig natriumhydroksydløsning (1,0 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter ved 40 C over natten. Blandingen ble surgjort ved tilsetningen av vandig saltsyreløsning og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved preparativ revers-fase HPLC ved å eluere med en blanding av acetonitril og vann (2:3 til 19:1 ved volum) for å gi tittelforbindelsen som er gult faststoff (0,0 g). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 2, (s, 3H), 4,0 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,37 (d, J =,4 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 1,2, 4,7, 7,6 Hz, 1H), 8,13 (td, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 8,19 (dt, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 8,73 (ddd, J = 0,9, 1,7, 4,7 Hz, 1H), 12,96 (br s, 1H). 1 MS: ESI (+ve) (fremgangsmåte A): 44 (M+H) +, Retensjonstid 9,9 min. Eksempel 3: {-fluor-3-[3-(pyridin-3-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]-2- metylindol-1-yl}eddiksyre Preparat 3a: 3-(pyridin-3-sulfonyl)tiofen-2-karbaldehyd 2 En blanding av 3-klortiofen-2-karbaldehyd (0,16 g), pyridin-3- sulfinsyrenatriumsalt (0, g) og dimetylsulfoksyd (2,0 ml) ble varmet ved 80 C i 3 timer og deretter ved 90 C i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat og det kombinerte organiske ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et grått faststoff (0,079 g). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7,0-7,7 (m, 2H), 7,7 (dd, J = 1,2,,2 Hz, 1H), 8,23-8,28 (m, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 9, (s, 1 H),,64 (d, J = 1,2 Hz, 1 H).

21 21 Preparat 3b: {-fluor-3-[3-(pyridin-3-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]-2-metylindol-1- yl}eddiksyremetylester 1 En blanding av trietylsilan (0,42 g), trifluoreddiksyre (0,2 g) og 1,2-dikloretan (2,0 ml) ved - C ble behandlet dråpevis med en blanding av (-fluor-2- metylindol-1-yl)eddiksyremetylester (0,0 g), 3-(pyridin-3-sulfonyl)tiofen-2- karbaldehyd (0,07 g) og 1,2-dikloretan (2,0 ml) og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i timer. Blandingen ble behandlet med mer trietylsilan (0,42 g) og trifluoreddiksyre (0,2 g) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter ved 0 C i timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med en blanding av dietyleter og etylacetat (1:0 til 0:1 ved volum), etterfulgt av triturering med dietyleter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,027 g). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 2,26 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,43 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,67 (dd, J = 2,4, 6,9 Hz, 1H), 6,83 (dt, J = 2,, 9,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J =,7 Hz, 1H), 7,39-7,4 (m, 2H), 8,14-8,18 (m, 1H), 8,79 (d, J=4, Hz, 1H), 9,13 (s, 1H). 2 Preparat 3c: {-fluor-3-[3-(pyridin-3-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]-2-metylindol-1- yl}eddiksyre 3 En blanding av {-fluor-3-[3-(pyridin-3-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]-2-metylindol- 1-yl}eddiksyremetylester (0,02 g) og tetrahydrofuran (0,8 ml) ble behandlet med 2,0 M vandig natriumhydroksydløsning (0, ml), og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble surgjort ved tilsetningen av 1,0 M vandig saltsyreløsning, ekstrahert med etylacetat og det kombinerte organiske ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble triturert med dietyleter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,0 g).

22 22 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 2,17 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 2,, 9,8 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 4,8, 8,1 Hz, 1H), 8,3-8,39 (m, 1H), 8,8 (dd, J =1,8, 4,9 Hz, 1H), 9,13-9,16 (m, 1H), 12,98 (br s, 1H). MS: ESI (+ve) (Fremgangsmåte A): 44 (M+H) +, Retensjonstid 9, min. Eksempel 4: {-fluor-2-metyl-3-[3-(pyridin-4-sulfonyl)tiofen-2- ylmetyl]indol-1-yl}eddiksyre Preparat 4a: 3-(pyridin-4-ylsulfanyl)tiofen-2-karbaldehyd 1 En blanding av 4-merkaptopyridin (1,0 g), kaliumkarbonat (3,7 g) og dimetylsulfoksyd ( ml) ved 0 C ble behandlet med 3-klortiofen-2-karbaldehyd (1,3 g), og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann, og den organiske fasen ble vasket med vann og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med en blanding av etylacetat og petroleumeter (1:9 til 3:2 ved volum) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (1,3 g). 1 HNMR (CDCl 3 ) δ 7,01 (m, 2H), 7,16 (d, J =,0 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 1,3,,0 2 Hz, 1H), 8,44 (d, J =,0 Hz, 2H),,12 (s, 1H). Preparat 4b: {-fluor-2-metyl-3-[3-(pyridin-4-ylsulfanyl)tiofen-2-ylmetyl]indol- 1-yl}eddiksyremetylester En blanding av 3-(pyridin-4-ylsulfanyl)tiofen-2-karbaldehyd (1,3 g), (-fluor-2- metylindol-1-yl)eddiksyremetylester (1,3 g) og 1,2-dikloretan ( ml) ved - C ble behandlet med en blanding av trietylsilan (,8 ml), trifluoreddiksyre (2,4

23 23 ml) og 1,2-dikloretan ( ml), og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med vandig natriumbikarbonatløsning og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med etylacetat for å gi tittelforbindelsen som gult skum (2,4 g). 1 HNMR (CDCl 3 ) δ 2,28 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,81 (dd, J = 1,6, 4, Hz, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 2,4, 9, Hz, 1H), 7, (d, J =,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 1,6, 4,6 Hz, 2H). Preparat 4c: {-fluor-2-metyl-3-[3-(pyridin-4-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]indol-1- yl}eddiksyremetylester 1 2 En blanding av -fluor-2-metyl-3-[3-(pyridin-4-ylsulfanyl)tiofen-2-ylmetyl]indol- 1-yl}eddiksyremetylester (0, g) og diklormetan (2 ml) ved 0 C ble behandlet dråpevis med en løsning av 3-klorperoksybenzosyre (0,16 g) i diklormetan (0, ml), og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble nedkjølt til 0 C, behandlet med mer 3-klorperoksybenzosyre (0,16 g) og omrørt ved 0 C temperatur i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonatløsning, og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. Den kombinerte organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi en brun olje. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på en silikagel ved å eluere med en blanding av diklormetan og etylacetat (9:1 til 0: ved volum). Ytterligere rensing med revers-fase HPLC ved å eluere med en blanding av acetonitril og vann (1:9 til 9:1 ved volum) ga tittelforbindelsen som et gult faststoff (0,026 g). MS: ESI (+ve) (Fremgangsmåte B): 49 (M+H) +, Retensjonstid 2,4 min. Preparat 4d: {-fluor-2-metyl-3-[3-(pyridin-4-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]indol-1- yl}eddiksyre 3 En blanding av {-fluor-2-metyl-3-[3-(pyridin-4-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]indol- 1-yl}eddiksyremetylester (0,026 g) og tetrahydrofuran (0, ml) ble behandlet med 2,0 M vandig natriumhydroksydløsning (2,0 ml), og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble surgjort ved

24 24 å tilsette 2,0 M vandig saltsyreløsning og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved preparativ HPLC ved å eluere med en blanding av acetonitril og vann (1:19 til 1:1 ved volum) for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (0,01 g). 1 HNMR (CDCl 3 ) δ 1,76 (s, 3H), 3,39 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,2 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,6 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,11 (d, J =,3 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J =,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7,,0 Hz, 1H), 8, (m, 2H). MS: ESI (+ve) (Fremgangsmåte A): 44 (M+H) +, Retensjonstid 6,1 min. 1 2 Preparat D: [3-(3-benzensulfonyltiofen-2-ylmetyl)--klor-2-metylindol-1- yl]eddiksyremetylester En blanding av trietylsilan (2,7 g), trifluoreddiksyre (1,6 g) og dikloretan (8,0 ml) ved - C ble behandlet dråpevis med en blanding av (-klor-2-metylindol- 1-yl)eddiksyremetylester (0,36 g), 3-fenylsulfony-2-tiofenaldehyd (0,39 g) og dikloretan (8,0 ml), og den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur over en periode på 1, timer. Blandingen ble behandlet med mer trietylsilan (2,7 g) og trifluoreddiksyre (1,6 g), og deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble fortynnet med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med diklormetan. Det kombinerte organiske ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med en blanding av diklormetan og etylacetat (1:0 til 0:1 ved volum) for å gi tittelforbindelsen (0, g). MS: ESI (+ve) (Fremgangsmåte B): 474 (M+H) +, Retensjonstid 4,1 min. Preparat E: [3-(3-benzensulfonyltiofen-2-ylmetyl)--klor-2-metylindol-1- yl]eddiksyre 3 En blanding av [3-(3-benzensulfonyltiofen-2-ylmetyl)--klor-2-metylindol-1- yl]eddiksyremetylester (0,47 g), 1,0 M vandig litiumhydroksydløsning (2,0 ml)

25 2 og tetrahydrofuran (2,0 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble surgjort med 1,0 M vandig saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat. Det kombinerte organiske ekstraktet ble tørket ved å anvende en faseseparasjonspatron og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved krystallisering fra en blanding av pentan og etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0,39 g). 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 2,17 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,3 (d, J =, Hz, 1H), 7,39 (d, J =, Hz, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,69-7,74 (m, 1H), 7,98-8,02 (m, 2H). MS: ESI (+ve) (Fremgangsmåte A): 49 (M+H) +, Retensjonstid 11,2 min. 1 Eksempel : {-klor-2-metyl-3-[3-(pyridin-2-sulfonyl)tiofen-2- ylmetyl]indol-1-yl}eddiksyre 2 Preparat a: 3-(pyridin-2-sulfonyl)tiofen-2-karbaldehyd En blanding av pyridin-2-sulfinatnatriumsalt (8, g), 3-bromtiofen-2-karbaldehyd (6, g) og dimetylsulfoksyd (0 ml) (fordelt likt i fire mikrobølgerør) ble varmet ved mikrobølgestråling ved 12 C i 4 minutter. De kombinerte blandingene ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet vandig natriumkloridløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved å eluere med en blanding av diklormetan og etylacetat (1:0 til 0:1 ved volum) for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff (0, g). 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7,2 (ddd, J = 0,8, 4,7, 7,7 Hz, 1H), 7,8 (d, J =,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,0, 4,2 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,7 Hz, 1H),,7 (d, J = 1,0 Hz 1H).

26 26 Preparat b: {-klor-2-metyl-3-[3-(pyridin-2-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl] indol-1- yl}eddiksyremetylester Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten for Preparat D ved å anvende 3-(pyridin-2-sulfonyl)tiofen-2-karbaldehyd og (-klor-2-metylindol-1- yl)eddiksyremetylester. MS: ESI (+ve) (Fremgangsmåte B): 47 (M+H) +, Retensjonstid 3.9 min. yl}eddiksyre 1 Preparat c: {-klor-2-metyl-3-[3-(pyridin-2-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl] indol-1- Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten for Preparat E ved å anvende {-klor-2-metyl-3-[3-(pyridin-2-sulfonyl)tiofen-2-ylmetyl]indol-1- yl}eddiksyremetylester. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 2,22 (s, 3H), 4,2 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,99 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J =,3 Hz, 1H), 7,3 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J =,3 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 1,2, 4,6, 7,6 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 8, (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,76 (m, 1H). MS: ESI (+ve) (Fremgangsmåte A): 461 (M+H) +, Retensjonstid,4 min. 2 Eksempel 6: {-fluor-2-metyl-3-[-(pyridin-2-sulfonyl)tiazol-4-ylmetyl] indol-1-yl}eddiksyre Preparat 6a: -(pyridin-2-sulfonyl)tiazol-4-karbaldehyd Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåten for Preparat B ved å anvende -klor-tiazol-4-karbaldehyd og pyridin-2-sulfinsyrenatriumsalt.