Analytisk strategier for persontilpasset medisin og helseovervåkning

Transkript

1 Analytisk strategier for persontilpasset medisin og helseovervåkning Olav M. Kvalheim Universitetet i Bergen Høgskulen i Sogn and Fjordane Helse Førde

2 Plan for dette foredraget Hypotesetesting, p-verdier og styrkeberegninger p-verdier når det er mange tester Er økt populasjon (N) eller flere variabler (mønster) best for å økt signifikans? Lipoproteiner, fettsyrer & hjerte/kar-helse Kjønnsforskjeller og effekt av aldring Andersens løpstest for barn som surrogatmarkør for lipoprotein-helse

3 Hypotesetesting og p-verdier 1. Vi ønsker å teste om middelverdien for kvinner og menn er like for en målt variabel f.eks. nivå i blod av HDL (nullhypotese). 2. Ved å utføre en test (f.eks. en t-test når data er normalfordelt både for kvinner og menn) kan vi beregne en sannsynlighet p for at nullhypotesen er korrekt. 3. Dersom p blir mindre enn en valgt grenseverdi, ofte 0.05 eller 0.01, forkastes nullhypotesen, og vi konkluderer med at det er en signifikant forskjell mellom kvinner og menn i HDL-nivå.

4 Hva bestemmer signifikans (p-verdi)? Forskjellen i middelverdi og spredning (standardavvik) av HDL-nivå for kvinner og menn. Ved å øke antall observasjoner blir spredningen (standard avvik) mindre og signifikans av testen øker. => Signifikans øker med kvadratroten av antall observasjoner, N kvinner og N menn. Små forskjeller kan bli signifikante (liten p) dersom antall målinger er stort!

5 Hva om vi har flere variabler som skal testes for signifikans? Vi ønsker å sammenligne om middelverdien for kvinner og menn er like for nivå i blod av TC, LDL, HDL og TG (nullhypotese). Siden sannsynligheten for å finne forskjeller øker når antall tester øker, må vi korrigere for multippel testing. Dette kan gjøre på to måter, Bonferroni eller «false discovery rate», FDR.

6 Korrigerte p-verdier for Bonferroniog FDR For Bonferroni med 4 tester kreves p-verdi mindre eller lik for å forkaste nullhypotesen for hver enkelt variabel svarende til 0.05-nivå for en test. For FDR sorteres p-verdiene i stigende rekkefølge. For variabelen med lavest p-verdi må p være mindre eller lik for at noen av variablene skal være signifikant på 0.05-nivå, men hvis første er under så er neste signifikant på 0.05-nivå dersom p er mindre eller lik osv.

7 Hvilke konsekvenser har denne strategien for design av eksperimenter i medisinsk forskning? Måling av mange variabler => styrkeberegninger viser større N => Kostnad av prøveinnsamling og analyser øker! Fokuserer på en variabel om gangen siden testing av flere variabler krever sterk økning i antall pasienter og kontroller; 2 variabler impliserer 4N, 3 variabler 9N osv. for å opprettholde samme signifikansnivå (p) forutsatt omtrent samme forskjell i middelverdi på de målte variablene.

8 Tradisjonelt en variabel om gangen I tradisjonell «univariat» tilnærming brukes verdi på en variabel (markør) for å skille mellom to grupper individer. Grå sone viser område der det kan være vanskelig å si hvilken gruppe en person tilhører.

9 Finnes det en alternativ strategi? Måling av mange variabler samtidig med kjemiske analyseinstrumenter => Lav pris sammenlignet med å øke N. Finnes det en strategi som kan gi høy signifikans med forholdsvis få pasienter og kontroller, men mange variabler?

10 Bedre alternativ mønster av flere variabler I «multivariat» tilnærming brukes flere variabler (markører) sammen for å gi et mønster som hjelper for å se forskjellene mellom de to gruppene av individer.

11 Bedre alternativ mønster av flere variabler Høy korrelasjon mellom variablene betyr høy signifikans med lav N!

12 Lipoprotein- og fettsyremønster i friske voksne og implikasjoner for hjerte/karhelse Lin et al. (2016) Metabolomics, 12:6.

13 24 lipoproteinvariablerved å kombinere TG & Kolesterol & subklasser Seks hovedklasser: CM, VLDL, LDL, HDL, TC, TG Tretten subklasser: VLDL-VL, VLDL-L, VLDL-M, VLDL-S (IDL), LDL-L, LDL-M, LDL-S, LDL-VS, HDL- VL, HDL-L, HDL-M, HDL-S & HDL-VS Gjennomsnittlig partikkelstørrelse: VLDL-Size, LDL-Size & HDL-Size Apolipoproteiner: ApoA1 & ApoB Lin et al. (2016) Metabolomics, 12:6

14 Lipoprotein-og fettsyremønster -kvinner

15 Modellering Vi har kvantifisert konsentrasjonene av de fleste biologisk viktige fettsyrene i blod og knyttet disse til lipoproteinene (transportørene) vha matematisk modellering. Denne tilnærmingen gir modeller som kan brukes til å undersøke hvordan elementer i diett (f. eks. de marine fettsyrene EPA og DHA) påvirker lipoproteinmønsteret, og, i neste steg, hvordan de påvirker hjerte/kar-risiko.

16 Kjønnsforskjeller i lipoprotein og fettsyremønster i friske prepubertale barn og voksne Lin et al. (2016) Metabolomics, 12:6. Rajalahti et al. (2016) Metabolomics, 12:51.

17 SR plott som viser kjønnsforskjeller i lipoproteinmønsteri friske voksne nordmenn Chol TG ApoA1 ApoB CM VLDL LDL HDL VLDL-VL VLDL-L VLDL-M VLDL-S LDL-L LDL-M LDL-S LDL-VS HDL-VL HDL-L HDL-M HDL-S HDL-VS VLDL-Size LDL-Size HDL-Size Selectivity Ratio (SR) Positive stolper => større i kvinner Negative stolper => større i menn

18 Diskriminerende variabel (DIVA) plott for menn og kvinner som viser hvor godt lipoproteinvariablene diskriminerer med økende SR Rank sum Classification rate (RSCR) Selectivity Ratio (SR) Bonferroni korrigert p-verdi er 7x10-11 for HDL-Size som har SR=8.0 and 83% korrekt klassifisering av kjønn!

19 Kjønnsforskjeller i forandringer i lipoproteinmønster fra prepubertet til voksen og ved aldring Rajalahti et al. (2016), Metabolomics, 12:51. Rajalahti et al. (2016) Metabolomics, 12:81.

20 Lipoprotein-og fettsyremønster for barn Små kjønnsforskjeller Gutter har høyere HDL konsentrasjon enn jenter Jenter har høyere VLDL (og TG) konsentrasjoner enn gutter Forklaring: Gutter er mer fysisk aktive enn jenter

21 Forandring i lipoproteinmønsterfra prepubertet til voksen Blå => menn, rød => kvinner

22 Forandringer i lipoproteinmønstermed aldring Blå => menn, rød => kvinner

23 Kardiorespiratorisk form som prediktor av lipoproteinmønster i prepubertale sunne barn Resaland et al. (2016), in prep.

24 SR plott som viser lipoproteinmønsterrelatert til kardiorespiratorisk form (Andersen løpstest) Kjønn BMI TC TG ApoA1 ApoB CM VLDL LDL HDL VLDL-VL VLDL-L VLDL-M VLDL-S LDL-L LDL-M LDL-S LDL-VS HDL-VL HDL-L HDL-M HDL-S HDL-VS VLDL-Size LDL-Size HDL-Size Selectivity Ratio (SR) Korrelasjon mellom målt og beregnet meter løpt: R2Y=0.72

25 Prediktiv vsmålt resultat fra Andersen 10 minutters løpstest intervall sekunder Predicted vs Measured,(3 Comp), RMSEP = _G Predicted (Andersen_BEST) _J 50_G 110_J 47_G 24_G 58_G 54_G 59_G55_G 113_G 109_G 41_G 48_G 60_G 35_G 38_J 104_G 145_G 141_G 28_J 106_G 1_G 9_J 127_G 138_G 142_G 26_G 25_J 29_J 155_G 36_J 144_G 37_J 119_G 147_G 10_J 3_G 15_G23_G 7_G 21_G 52_J 105_G 6_J 102_G 136_G 12_J 17_J 134_G 42_G 107_J 56_G 43_J 125_G 135_J 162_J 139_J 108_G 128_J 148_J 160_G 143_G 159_J 18_G 30_G 126_J 153_J 39_J 51_J 149_G 34_G 112_G 116_G 103_J 151_J 117_J 146_J 132_J 13_G 5_G Slope = Interc. = Bias = R = R2 = Adj. Corr. = *103 Measured (Andersen_BEST) Created: 01/29/16 23:45:14

26 SR plott som viser lipoproteinmønsterrelatert til fysisk form(vo 2max tredemølletest) Kjønn BMI TC TG ApoA1 ApoB CM VLDL LDL HDL VLDL-VL VLDL-L VLDL-M VLDL-S LDL-L LDL-M LDL-S LDL-VS HDL-VL HDL-L HDL-M HDL-S HDL-VS VLDL-Size LDL-Size HDL-Size Selectivity Ratio (SR)

27 SR plott som viser lipoproteinmønsterrelatert til fysisk form (VO 2max tredemølletest) -zoomet Kjønn BMI TC TG ApoA1 ApoB CM VLDL LDL HDL VLDL-VL VLDL-L VLDL-M VLDL-S LDL-L LDL-M LDL-S LDL-VS HDL-VL HDL-L HDL-M HDL-S HDL-VS VLDL-Size LDL-Size HDL-Size Selectivity Ratio (SR)

28 SR plott som viser lipoproteinmønsterrelatert til 6 minutters gangtest, voksne kvinner BMI Chol TG ApoA1 ApoB CM VLDL LDL HDL VLDL-VL VLDL-L VLDL-M VLDL-S LDL-L LDL-M LDL-S LDL-VS HDL-VL HDL-L HDL-M HDL-S HDL-VS VLDL-Size LDL-Size HDL-Size Selectivity Ratio (6 minutters gangtest) Korrelasjon mellom målt og beregnet meter gått: R2Y=0.57

29 Samarbeidspartnere Tarja Rajalahti (LP) Chenchen Lin (FA) Svein Are Mjøs (FA) Geir Kåre Resaland (PA) Eivind Aadland (PA) John Roger Andersen (livsstil/fedme) Villy Våge (bariatrisk kirurgi)