Legemidler i svangerskapet

Transkript

1 Legemidler i svangerskapet Roar Dyrkorn Spes. i allmennmedisin og klinisk farmakologi

2 Litt epidemiologi Spesielle forhold hos mor Spesielle forhold hos foster Bruk av: Antipsykotika Antidepressiva Benzodiazepiner Antihistaminer Og litt til..

3 Nonsens-tekster Passerer placenta, og det bør derfor utvises vanlig forsiktighet ved bruk under svangerskap, særlig i 1. trimester Passerer placenta. Før bruk hos gravide må mulig risiko for fosteret tas i betraktning Bør kun gis når den terapeutiske fordelen for pasienten oppveier en potensiell risiko for fosteret

4 Epidemiologi 2-4 % av alle nyfødte har en eller annen medfødt defekt Rundt 50 % (?) av alle kvinner bruker legemidler under graviditeten Kasuistikker Når er det bevist at et legemiddel er trygt eller at det er farlig?

5 Dyreeksperimentelle studier Teratogenisitetsstudier Undersøkelser av peri- og postnatal utvikling Ingen garanti for overensstemmelse Glukokortikoider Talidomid Vitamin A-syre-analoger

6 Risikovurdering Med stor sannsynlighet IKKE teratogent 1. gen. antihistaminer Hepariner Penicilliner Jernpreparater Folat Antacida Usikkert De fleste! Sikkert/overveiende sannsynlig teratogent Talidomid Retinoider Cytostatika

7 Vurdering av risiko Medikament Tidspunkt for eksponering Dose Varighet av eksponering Halveringstid Kumulativ effekt av forskjellige medikamenter Genetisk sårbarhet Widnes og Schjøtt: Advice on drug safety in pregnancy: are there differences between commonly used sources of information? Drug Safety; 2008, : A total of 443 drug. 208 (47%) of the drugs, advice differed between the Drug Information Centres in Norway and Felleskatalogen. Advice from the FK was significantly (p < 0.01) more restrictive than advice from the DICs.

8 Effekter på fosteret Strukturelle misdannelser For tidlig født / lav fødselsvekt Effekter på det nyfødte barnet Langtidsvirkninger

9 Effekt på fosteret avhenger av, forts. Lokal eller systemisk behandling Dose (absolutt og kumulativ) Halveringstid Når i graviditeten Tidlig 1. trimester Sent 1. trimester 2. og 3. trimester Sent 3. trimester

10 Effekt på fosteret avhenger av, forts Tidspunktet og halveringstiden Tidlig i 1. trimester: Ingenting Senere i 1. trimester: Teratogene effekter I 2. og 3. trimester: Fysiologisk påvirkning/ langtidseffekter Sent i 3. trimester: Effekter de første dagene etter fødselen

11 Simonsen et al, Illustrert Farmakologi, 2. utgave

12 Strukturelle/funksjonelle misdannelser Strukturelle misdannelser thalidomid (ameli)) litium (hjertedefekter m.m.) paroxetin (hjertedefekter) fluoksetin (hjertedefekter) ACE-hemmere/AII (renal dysplasi m.m.) valproat (misdannelser se senere!!) Funksjonelle misdannelser aminoglykosider (døvhet) valproat (redusert verbal intelligens?) betareseptorantagonister (hypoglykemi, hypotensjon m.m.) glukokortikoider (binyrebarksuppresjon)

13 Risikovurdering Dose/konsentrasjon kjent sammenheng mellom økt risiko for alvorlige misdannelser og valproatdoser > 1000 mg daglig mulig sammenheng mellom lamotrigindoser > 200 mg daglig og økt forekomst av medfødte misdannelser Kumulative effekter kjent sammenheng mellom bruk av flere antiepileptika og økt risiko for medfødte misdannelser Behandlingslengde spesielt ved langtidsbehandling kan selv sterkt ioniserte stoffer og enkelte makromolekyler passere over placenta

14 Risikovurdering i siste del av svangerskapet Legemidler med virkning på sentralnervesystemet kan gi hypotoni («floppy infant syndrome»), respirasjonsdepresjon, nedsatt sugeevne eller gi lettere psykomotorisk påvirkning av det nyfødte barnet Også andre skadelige effekter kan oppstå ved medisinering sent i svangerskapet Acetylsalisylsyre og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler,nsaids (blødningstendens, rihemmende effekt og ev. lukning av ductus arteriosus in utero) betareseptorantagonister (bradykardi m.m.) glukokortikoider (ev. binyrebarksuppresjon) tetracykliner (skade av tannanlegg) kloramfenikol («grey baby syndrome») perorale antikoagulantia (blødninger)

15 Adaptasjonsforstyrrelser Kan forårsakes av de fleste CNS-aktive legemidler opioider, sedativa/hypnotika, antipsykotika, antidepressiva Postnatale uønskete virkninger muskulær hypotoni, hypotermi, sløvhet, pustebesvær, nedsatt sugeevne Seponeringssyndromer symptomer avhenger av type legemiddel sentralt dempende stoffer, f. eks. benzodiazepiner -agitasjon, uro SSRI -hypertensjon, feber, nysing, skjelving

16 Spesielle farmakokinetiske forhold hos gravide Endringer både i forhold til absorpsjon, distribusjon, metabolisme og eliminasjon GI-motilitet økt opptak av legemidler fra tarm Plasma- og ekstracellulærvæskevolum Levermetabolisme og renal utskillelse Lavere plasmakonsentrasjon hos gravide

17 Økt produksjon av kvinnelige hormoner induserer leverenzymer Renal plasma flow øker og er omtrent doblet i siste trimester dvs økt clearence av legemidler.

18 Serumkonsentrasjon Lavere totalkonsentrasjon, men ikke nødvendigvis så mye lavere konsentrasjon av fritt, aktivt legemiddel, fordi konsentrasjonen av serumproteiner faller Serumkonsentrasjonsmåling gir totalkonsentrasjon av legemiddel Norsk legemiddelhåndbok: sjelden grunn til å øke dosene utover dem som brukes hos ikke-gravide, med visse unntak

19 Placenta

20 Farmakokinetiske forhold over placenta Passiv diffusjon av ubundet legemiddel Konsentrasjonsgradient Diffusjonskonstant Molekylvekt Lipid- / vannløslighet Ioniseringsgrad / ph Proteinbinding Tid Økt nivå av albumin og alfa-1-surt glykoprotein hos fosteret fører til økt bindingskapasitet og økt diffusjon av legemidler over placenta Etter hvert konsentrasjonslikevekt med mor

21 Farmakokinetiske forhold i fosteret Fra 12.uke har fosterets lever en viss aktivitet Men metabolisme/detoksifisering er på et lavt nivå Imidlertid skilles produktene ut i fostervannet og blir igjen drukket av fosteret Lang halveringstid og/eller aktive metabolitter har derfor en betydning for eventuell akkumulering En ufullstendig utviklet blod/hjerne-barriere er også av betydning for føtotoksiske effekter av legemidler

22 Antiepileptika i svangerskapet Europeiske legemiddelmyndigheter forsterker nå advarslene mot bruk av valproat hos jenter og kvinner i fertil alder. Barn av mødre som har brukt valproat i svangerskapet har høy risiko for alvorlige utviklingsforstyrrelser og medfødte misdannelser: Risikoen for medfødte misdannelser er 10 %. Inntil 40 % opplever forsinket psykomotorisk utvikling. Gjennomsnittlig intelligenskvotient (IQ) reduseres med 7 10 poeng. Økt forekomst av autismelignende tilstander og ADHD

23 Råd til leger Valproat skal ikke brukes i behandling av jenter eller kvinner i fertil alder unntatt der det er strengt nødvendig, for eksempel i situasjoner hvor annen behandling ikke har effekt eller ikke tolereres. Fordeler må veies nøye mot risiko ved første gangs forskrivning, når en jente kommer pubertet og når en kvinne planlegger graviditet eller blir gravid. Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under behandling med valproat.

24 Hva med andre antiepileptika?? I EURAP studien fant man at risikoen for medfødte misdannelser hos barnet er firedoblet hvis det forekommer misdannelser i familien. Videre fant man at malformasjonsraten økte med økende doser av alle de fire mest brukte AEDs i svangerskapet, nemlig karbamazepin, lamotrigin, valproat og fenobarbital. Lavest malformasjonsrate ble funnet ved bruk av mindre enn 300 mg lamotrigin daglig og mindre enn 400 mg karbamazepin daglig, henholdsvis 2,0 % og 3,4 %. Den høyeste malformasjonsraten ble funnet blant kvinner som hadde brukt mer enn 1500 mg valproat daglig, 23,2 %. The EURAP Study Group. Seizure control and treatment in pregnancy: obs ervations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Neurology 2006; 66:

25 Psykisk sykdom og graviditet RELIS database 2009; spm.nr. 1927, RELIS Nord-Norge Ved psykisk sykdom hos mor kan manglende behandling eller tilbakefall av grunnlidelse i forbindelse med graviditet i seg selv gi økt risiko for mor og barn. Schizofreni er blant annet assosiert med økt risiko for prematur fødsel, lav fødselsvekt, medfødte misdannelser (spesielt kardiovaskulære) og postnatal mortalitet. Risikoen for impulsiv og selvdestruktiv adferd kan også øke, noe som i verste fall kan få alvorlige konsekvenser for fosteret eller det nyfødte barnet. Risikoen ved ikke å behandle psykisk sykdom hos den gravide vil i mange situasjoner overstige risikoen for potensielle legemiddelassosierte fosterskader. ACOG Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. ACOG Practice Bulletin: Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 92, April 2008 Obstet Gynecol 2008; 111(4):

26 Antipsykotika i svangerskapet RELIS database 2009; spm.nr. 1927, RELIS Nord-Norge Ved planlagt graviditet bør antipsykotikum med mest dokumentasjon på sikkerhet under graviditet foretrekkes, fortrinnsvis perfenazin alternativt olanzapin eller kvetiapin. Adekvat behandling av mors sykdom under graviditet er vesentlig, og ved graviditet hos en kvinne som allerede er stabilisert på og har god effekt av et antipsykotikum anbefaler flere kilder at man fortsetter denne behandlingen.

27 Antipsykotika i svangerskapet/amming Antipsykotikum Svangerskap Amming Trilafon = perfenazin Kan brukes i følge svensk fødselsregister (SFR) 2009 og RELIS ØST 4207/10 Kan brukes RELIS SØR 4544/10 Relativ dose ca 0,1 % Zyprexa = olanzapin Kan brukes RELIS ØST 4160/10 Kan brukes RELIS 2012; spm.nr Relativ dose < 1 % Seroquel = quetiapin Kan brukes i terapeutiske doser RELIS SØR 4807/10 Kan brukes RELIS SØR 4807/10 Relativ dose < 1% Haldol = haloperidol Manges førstevalg pga lang erfaring RELIS ØST 4453/10 Kan brukes RELIS VEST 6241/10 Relativ dose 2-10%

28 Antidepressiva og graviditet Økt risiko for misdannelser? En rekke studier med titusenvis av gravide Erytromycin i 1. trimester gir økt fare for hjertemisdannelser Paroxetin og hjertemisdannelser? To upubliserte studier finner 1,5-2 ganger økning Andre studier finner ingen sammenheng SSRI og pulmonal hypertensjon? 6 ganger økt risiko ved eksponering etter uke 20 i en case-control-studie Tilsvarer en økning fra ca. 1/700 til ca. 1/110

29 Depresjon i svangerskapet Källen B. The safety of antidepressant drugs during pregnancy. Expert opin Drug saf 2007; 6 (4); Man bør da velge enten fluoksetin, sertralin eller citalopram/escitalopram Unngå paroksetin og klomipramin. OBS: Europeiske og norske legemiddelmyndigheter gått ut med en advarsel om at også fluoksetin har vært assosiert med hjertemisdannelser. Risikoen ligger i området 2/100 sammenliknet med en forventet forekomst av slike misdannelser på anslagsvis 1/100 i den øvrige befolkningen.

30 Berle JØ, Steen VM, Aamo TO, Breilid H, Zahlsen K, Spigset O. Breastfeeding during treatment with serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 2004; 65: barn eksponert for SSRI/venlafaxin, 68 matchede kontroller Score fra 0-3 på 10 symptomer Total symptomscore: 5,9 vs. 7,6 Ingen signifikante forskjeller

31 Kliniske symptomer (III) 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Sneeze Regurgitation Antidepressant group (n=20) Control group (n=68) Yawning Loud cry Decr sleep Irritability T remor Incr sleep Decr musc tone Poor feeding / suckling

32 Norwegian Mother and Child Cohort Study gravide ble fulgt opp Nordeng H, Spigset O, et al, Norsk Folkehelseinstitutt 699 (1,1 %) brukte antidepressiva under svangerskapet 1048 (1,7 %) brukte antidepressiva før svangerskapet brukte ikke antidepressiva 39.9 % av kvinnene som brukte AD, hadde symptomer på depresjon i uke 17 versus 6 % av kontrollgruppen 2922 barn (4,6 %) var født med misdannelser 1652 barn (2,6 %) var hadde lav fødselsvekt 1787 barn ( 2,8 %) ble født premature

33 Norwegian Mother and Child Cohort Study,forts. Få tidligere studier har vært i stand til å kontrollere for underliggende sykdom selv om dette kan ha klinisk bestydning. I mange tilfeller er den potensielle risiko ved ubehandlet psykiatrisk sykdom større for mor og det ufødte barnet enn farmakologisk behandling. KONKLUSJON: Denne studien viser ingen økning i medfødte misdannelser, premature fødsler eller lav fødselsvekt hos de som brukte antidepressiver Depresjon og angst forekommer relativt hyppig hos gravide, anslagsvis hos 9-14 %, og serotonin reopptakshemmere (SSRI) anses som førstevalg ved behov for antidepressiva hos gravide (RELIS:SSRI og graviditet hva er status ved årsskiftet 2012/-13?)

34 Antidepressiva Svangerskap Amming Zoloft = sertralin Cipramil / Cipralex Citalopram/ escitalopram Efexor = venlafaksin Depresjon i svangerskap/amming Kort oppsummert anbefales det her at kvinner med alvorlig depressiv lidelse og som planlegger graviditet, eller som allerede er gravide, kan starte med eller fortsette å bruke sine antidepressiva. Chambers C. Selective serotonin reuptake inhibitors and congenital malformations. BMJ 2009; 339(26): Kan brukes, foretrekkes av mange pga lang erfaring RELIS Øst 4592/10 Kan brukes, mest erfaring med citalopram RELIS Nord 2193/10 Kan brukes RELIS Midt 3134/09 I følge flere kilder et av de som foretrekkes Relativ dose < 1-2 % Kan brukes RELIS nord 2357/10 Realtiv dose 3-7,7 % Kan brukes Relativ dose 6-9 % Seroxat = paroksetin Fontex = fluoksetin Bør IKKE brukes pga hjertemisdannaler Statens legemiddelverk Bør IKKE brukes pga hjertemisdannaler Statens legemiddelverk I følge flere kilder et av de som foretrekkes Relativ dose < 1-3 % Bør ikke brukes Relativ dose 10-25%

35 ANTIBIOTIKA I SVANGERSKAPET ( ) LEGEMIDDELVERKET Erytromycin har i mange år vært ansett som sikker brukt ved bakterielle infeksjoner hos gravide, men anbefales nå ikke i første trimester på grunn av risiko for hjertemisdannelser hos fosteret.

36 Cystitt i svangerskap Fra den nasjonale antibiotikaveilederen utg Gravide behandles i syv døgn. Nitrofurantoin og trimetoprim er kontraindisert i første trimester og sulfametoksazol i siste graviditetsmåned. Amoksicillin kan brukes under forutsetning av at dyrkning viser sensitive bakterier. Pivampicillin og pivmecillinam bør ikke gis i mer enn to uker under graviditet. Trimetoprim bør ikke anvendes i første trimester, og sulfonamider bør unngås i siste måned av graviditeten NB! kombinasjonspreparater.

37 KLAMYDIAINFEKSJON I SVANGERSKAPET (og hos ammende) 1. TRIMESTER Amoksicillin 500mg x 3 i 7 døgn 2. OG 3. TRIMESTER Amoksicillin 500 mg x 3 i 7 døgn Azitromycin 1 gr som engangsdose For ikke gravide: Førstevalg: Doksycyklin 100 mg 1x 2 i 7 dager Sekundært: Azitromycin 1 gr som engangsdose, men bør unngås pga resistensutvikling OBS Mycoplasma genitalum! Azitromycin 500 mhx 1, så 250mg x1 i 2-5 dager. Moxifloksacin er kontraindusert hos gravde, men ikke hos ammende

38 NASJONAL ANTIBIOTIKAVEILEDER FOR PRIMÆRHELSETJENESTEN - utg. 2013

39 Benzodiazepiner ved graviditet og amming Budskap graviditet : Risiko for misdannelser sannsynligvis lav, men doseavhengig Dersom bruk ikke kan unngås, er oksazepam førstevalg Mot slutten av svangerskapet kan barnet påvirkes Seponering under graviditet må skje gradvis K.Myhr, Norsk Farmaceutisk Tidsskrift, Budskap amming: RELIS ØST 3210/08: her konkluderes det med at en engangsdose av diazepam er forenlig med amming. Ved et oppdatert søk finner vi at også andre kilder angir at kvinner kan amme etter en engangsdose diazepam. Det er normalt ikke nødvendig å vente med ammingen etter inntak, men hos nyfødte eller premature kan ammingen utsettes 6-8 timer for å være på den sikre siden. Oksazepam er førstevalg ved bruk av benzodiazepiner!

40 Hypertensjonsbehandling St. Olavs Hospital Gyn-Obst. avd I følge Legemiddelhåndboka regnes Metyldopa som førstevalg for behandling av hypertensjon hos gravide I følge overlege Backe ved obst.avd St.Olav er metyldopa gammeldags De bruker labetalol (Trandate ) En godkjent kalsiumantagonist som nifedipin i tillegg, eller betablokkerne metoprolol og propranolol er naturlige andre- og tredjevalgsmidler. Dette er også i samsvar med RELIS anbefalinger pr januar 2015

41 ACE-hemmere og AT-II antagonister OBS OBS!! ACE-hemmere og AT-II antagonister er teratogene hos mennesker,og er derfor absolutt kontraindisert under svangerskap. Risiko for blant annet nyreskade hos fosteret (renal dysplasi), vekstrestriksjon og fosterdød, spesielt ved eksponering i 2. eller 3. trimester, er dokumentert. Nye data tyder også på at bruk i første trimester kan øke risikoen for misdannelser

42 Råd fra RELIS 2016

43 Praktiske råd Spesiell tilbakeholdenhet i 1. trimester Bruk gamle/velprøvde legemidler Bruk minste effektive dose (kortest mulig tid) Er lokalbehandling mulig? Kan serumkonsentrasjonen måles? Veie risiko opp mot nytte i hvert individuelt tilfelle OBS: Epilepsi, astma, depresjon, schizofreni, malaria Ta med den gravide (og gravøren?) i beslutningsprosessen Indikasjonsstillingen må være spesielt streng for symptomatisk behandling. Studien fra Bergen: Uoverensstemmelse i 41 % av tilfellene mellom Felleskatalogen og RELIS

44 Hovedkonklusjoner Bruk av medikamenter i svangerskapet skal unngås så langt råd er. Mange tilstander kan ubehandlet øke risiko for både mor og barn hvis de ikke blir behandlet. Uansett er medikamentell behandling i svangerskap (og ved amming) ferskvare Sjekk derfor: eller

45 Fra Legemidler og bruken av dem, Nordeng og Spigset (red) Legemidler i svangerskapet: Valproat = Orfiril

46 Never give up