Klassifikasjon av kroniske benmargssykdommer

Transkript

1 Klassifikasjon av kroniske benmargssykdommer

2 Diagnostikk av kroniske benmargssykdommer Tellinger av hvite blodlegemer, røde blodlegemer, blodplater Mikroskopi av blod Mikroskopi av benmarg Benmargsbiopsi Billeddiagnostikk (stor milt?) Kromosomforandringer i benmargsceller Molekylærbiologiske funn i benmargsceller (mutasjoner)

3 Ben- benmarg-benmargsvev

4 Modning av celler i benmargen Myeloblast (1-3%) Benmarg Promyelocyt (2-3%) Myelocyt Metamyelocyt Blod Segmentkjernetg ranulocytt = vanlige hvite blodlegemer Røde blodlegemer Umodne celler stamceller (< 1%) Proerytroblast Tidlig, intermediær og nær moden erytroblast (15-30%) Tidlig Moden Sen Megakaryocytter- blodplateproduserende celler (< 1%) Blodplater

5 Prøvetaking fra benmarg aspirat og biopsier Mikroskopisnitt Benmargsbiopsi (sylinder), snittes, legges på glassplate og farges) Benmargsaspirat (suger ut benmargs - suppe, og stryker det ut på en glassflate) Mikroskopi

6 Benmargsbiopsi

7 Hvordan ser blod ut i mikroskopet? Normalt blodutstryk

8 Kroniske myeloproliferative sykdommer (MPN). Polycytemia vera, essensiell trombocytemi og primær myelofibrose er sykdommer som oppstår i en umoden benmargscelle som kan utvikle seg både til røde blodlegemer, hvite blodlegemer og blodplater. gir uregulert/ukontrollert økning i antallet røde blodlegemer, hvite blodlegemer eller blodplater, alene eller i kombinasjon. Funnet i benmargen domineres av den involverte cellen og tilhørende cellelinje (røde blodlegemer, blodplater, hvite blodlegemer). Fram til 2005 var årsaken til disse sykdommene helt ukjent, ingen bakenforliggende mekanisme/drivkraft var påvist.

9 Årsaker til høyt blodplatetall (trombocytose) Harrison CN. Br J Haematol 2010; 149: 352

10 Årsaker til og klassifisering av absolutt erytrocytose (høy hemoglobin/ hematokrit) Medfødt høy hemoglobin (erytrocytose) a. Associated with reduced p50 High oxygen-affinity haemoglobin 2,3-Biphosphoglycerate mutase deficiency Methemoglobinemia b. Assosiated with normal p50 VHL mutation incl. Chuvash erythrocytosis Erythropoietin receptor-mutations (Other congenital causes) Leukemia (2009) 23, Akvirert høy hemoglobin (erythrocytose) a. Kronisk benmargssykdom (polycythemia vera) b. Secondary Erytropoietin-mediated Hypoxia-driven Chronic lung disease Right-to-left cardiopulmonary vascular shunts Carbon monoxide poisoning Smoker s erythrocytosis Hypoventilation syndromes including sleep apnoea Renal artery stenosis End-stage renal disease Hydronephrosis Renal cysts (polycystic kidney disease) Pathologic EPO production Tumors Hepatocellular carcinoma Renal cell cancer Renal cysts Cerebellar haemangioblastoma Parathyroid carcinoma/adenomas Uterine leiomyomas Pheochromocytoma Meningioma Exogenous EPO Drug associated Treatment with androgen preparations Postrenal transplant erythrocytosis c. (Idiopathic erythrocytosis)

11 Normale kromosomer

12 Kromosom og gen Enkeltbyggestener= Nucleinbaser: T=thymin A= adenin G= guanin C= cytosin Rekkefølgen av T,A,G og C representer den genetiske koden

13 Genetiske kode Enkeltbyggestener= Nucleinbaser: T=thymin A= adenin G= guanin C= cytosin Gen

14 Aminosyrer: minste byggesten i proteinene Fra genetisk kode til protein

15 Proteiner kveiler seg opp til tredimensjonale molekyler og samarbeider.

16 Funn av mutasjonen Jak2 V617F Guanin thymin mutasjon i exon 14 i nucleotid 1849 i genet på 9p24 substitusjon av valine med phenylalanin i posisjon 617 i JAK2 (V617F) Phenylalanine Valine Mutasjonen opphever hemningen og gjør Jak2 aktiv. 617 Jak2 V617F Gly Val Cys Phe Cys Gly. 9p24 exon 14 GGA GTA TGT TTC TGT GGA. 9p24 exon 14 GGA GTA TGT GTC TGT GGA. Jak2... Gly Val Cys Val Cys Gly. 617

17 JAK/STAT signalveien JAK2 er en intracytoplasmatisk ikke-reseptor tyrosinkinase. 1)Inaktiv villtype JAK2-reseptor på overflaten av de hematopoetiske cellene blir stimulert når erytropoietin eller trombopoietin binder seg til den (2). Aktivering av reseptoren fører til konformasjonsendring av denne og binding av fosfat (P) og aktivering av den intracytoplasmatiske delen av reseptoren med påfølgende aktivering av diverse signalveier som STAT (signaltransduser og aktivator av transkripsjon), PI3K (phosphatidylinositol 3- kinase) og MAPK (mitogenaktivert proteinkinase) som fører til celleproduksjon og differensiering. I celler med mutert JAK2 (3) pågår det en konstant signalering av signalveier og dermed økt produksjon av hematopoietiske celler. Ref.: Tidsskr Nor Legeforen nr. 18, 2013; 133:

18 Molekylærpatologi ved PV, ET og MF (MPN) Kromosom 19p13.2 Kromosom 9p24 exon 14. Kromosom 9p24 exon 12 Kromosom 1p34 exon 10 N Engl J Med 2013;369:

19 Forekomst og årsaker til MPN ET forekomst: / /år. Variabel rapportering. Økende senere år pga automatiske celletellere PV foremkomst: / /år PMF forekomst: Anslagsvis /100,000/år. Ingen kjent årsak, selv om molekylærpatologien stort sett er kjent. Familiær disposisjon: 5-7 x større risiko for MPN blant førstegrads slektninger av MPN pasienter. Ola Landgren. Blood2008;112:

20 Komplikasjoner til MPN (ET og PV) Hovedrisikoen er trombotiske (blodpropp) komplikasjoner (småkarssykdom: akroparestesier, erytromelalgi, akrocyanose, synsforstyrrelser, atypiske TIA (forbigående små hjerneslag); dels tilstopping av større blodårer med hjernetrombose, hjerteinfarkt, miltinfarkt, portvenetrombose (blodpropp i mageblodårer) og lungeblodpropp) Over tid risiko for transformasjon til sekundær myelofibrose (benmargsfibrose), økende miltstørrelse (splenomegali), ekstramedullær hematopoiese (benmarg andre steder i kroppen) og akutt leukemi.

21 Graviditet og MPN Graviditet ved MPN ledsages av økt risiko for komplikasjoner, både for mor og barn. For mor økt risiko for trombose/blødning pre- og postpartum, preeklampsi For foster økt risiko for spontanabort (særlig abort før 3 mnd), morkake-løsning, veksthemning, for tidlig fødte barn.

22 Symptomer ved MPN Geyer og Mesa. Blood. 2014;124:

23 Symptomer ved MPN Geyer og Mesa. Blood. 2014;124:

24 Symptomskjema MPN-SAF-TSS

25 Komplikasjoner og overgangsformer mellom MPN sykdommene Trombotiske komplikasjoner ET Transformasjon: à 10 år: <4 % Transformasjon: à 10år: <10% PV Sek AML à 10 år:<2% Myelofibrose etter ET/PV Primær myelofibrose Sek AML à 10 år:<5% Sekundær AML

26 Essensiell trombocytemi (ET) ET er en kronisk myeloproliferativ sykdom karakterisert av en vedvarende økt produksjon av megakaryocytter (blodplateforstadier), som medfører økt antall blodplater (> 450 x 10*9/l). Det er en sterkt økt megakaryocytt mengde i benmargen, ofte forstørret milt (splenomegali), og et klinisk forløp med blødninger og blodpropp-komplikasjoner. Over lang tid vil noen utvikle sekundær myelofibrose og sekundær akutt myelogen leukemi. Mange pasienter får påvist sykdommen pga tilfeldig påvist, vedvarende høyt blodplatetall (trombocytose) uten symptomer.

27 WHO 2008 kriterier for ET

28 Essensiell trombocytemi Perifert blod: Økt antall blodplater med vekslende størrelse Benmargsbiopsi: Markert økt mengde av megakaryocytter i grupper

29 Diagnostisk algoritme

30 Molekylærpatologi ved PV, ET og MF (MPN) Kromosom 19p13.2 Kromosom 9p24 exon 14. Kromosom 9p24 exon 12 Kromosom 1p34 exon 10 N Engl J Med 2013;369:

31 Hyppigheten av blodpropp komplikasjoner Flere studier har vist at frekvensen av blodpropp Er normal hos yngre, men klart økt > 60 år Øker hvis det tidligere har forekommet blodpropp Øker ved røking, høyt BT, diabetes. Ved behandling etter moderne retningslinjer reduseres frekvensen betydelig, til < 2%/år, lavere hos yngre, høyere hos eldre.

32 Risiko vurderingen ved PV og ET er basert på tromboserisiko Barbui T. Blood 2013;122(13):

33 Internasjonal Prognostisk Skår for trombose ved trombocytemi (IPSET-thrombosis) Low risk implies a score 0-1; (thrombosis risk 1,03 per 100 person years) intermediate risk, score 2; (thrombosis risk 2,35) and high risk, (thrombosis risk 3,56) Barbui T. Blood. 2012;120(26):

34 Behandling med Hydroxyurea ved høyrisiko ET Karakteristiska/ Komplikasjoner Alder Blodplater Tidligere trombose Tidligere kjemoterapi Hydroksyurea 56 pas 67 ( 40-82) 809 ( ) 30 (54%) 13 (23%) Kontroller 58 pas 69 (50-85) 747 ( ) 22 (38%) 15 (26%) Kun en randomisert studie har vist signifikant effekt av behandling av høyrisikopasienter med HU. (114 pasienter med kriteriene > 60 år ( no 62) tidligere trombose (17 pasienter) eller begge kriterier (35 pasienter) blodplatetall < x109/l ble randomisert til behandling (56) eller ingen behandling (58). Behandlingsgruppen fikk HU for å holde platetallet under 600 x109/l. Komplikasjoner (med. obs. tid 27 mnd) Arterielle tromboser Venøse 2 (1 hjerneslag, 1 hjerteinfarct) 0 11 (5 TIA, 5 digital ischemi, 1 slag) 3 Konklusjon Statistisk signifikant forskjell (0.003) i trombosefrekvens mellom hydroksyurea armen og observasjons armen. Cortelazzo, N Engl J 1995; 332:1132

35 Hydroxyurea sammenlignet med Anagrelide ved høyrisiko ET (PT-1 studien) Færre arterielle blodpropper i HU armen, men flere venøse tromboser. Flere blødninger i anagrelid armen. Flere med sekundær myelofibrose i anagrelid armen. C. Harrison, N Engl J Med 2005.

36 ANAHYDRET studien Anagrelide versus Hydroxyurea ved ET (WHO-kriteriene) ANA n = 122 HU n= 131 Ingen forskjell i platereduserende effekt. Ingen forskjell i ET relaterte hendelser Ingen forskjell i major events (Arteriell major, venous major, severe bleedings) Ingen forskjell i minor events (arteriell minor, venous minor, minor bleedings) Bivirkninger (viktigste) Palpitasjoner Leukopeni Ingen forskjell i beh. avbrudd Eventfree survival for ET-related events for patients who were rediagnosed as WHO- ET. Our study suggests that in patients with WHO-ET, anagrelide represents a nonchemotherapeutic alternative to hydroxyurea as first-line therapy for the prevention of thrombotic complications. Gisslinger. Blood 2013;121:

37 The renaissance of interferon therapy for the treatment of myeloid malignancies - ET Kiladjian. Blood. 2011;117:

38

39 Risikokategori (for trombose og blødning) Lavrisiko uten ekstrem trombocytose (< 65 år, ikke tidligere trombose) PV og ET 2015 : Aktuell behandingsstrategi Anbefaling ET/prefibrotisk MF Albyl E lavdose (ev hos selekterte pasienter med CV risiko eller JAK2+). (Ved trc : vw aktivitet >30%) Anbefaling Albyl E lavdose Venesectio Hct <45 PV Lavrisiko med ekstrem trombocytose (> 1500) Ikke Albyl E Cytoreduktiv behandling (se under) Ikke Albyl E Cytoreduktiv behandling (se under) Høyrisiko <60 (65)? år (tidl trombose) Høyrisiko > år (med eller uten trombose) Høyrisiko > 75 år 1.INF 2.Hydroxyurea eller Anagrelid 1.HU eller INF. 2.Anagrelid 1.HU 2. Kombinasjon HU/anagrelid? 2. Intermitterende Busulfan 1.INF 2. Hydroxyurea (3.Anagrelide(kun ved trombocytose) 1.HU eller INF (2. Anagrelide) HU 1. Intermitterende Busulfan Høyrisiko som er refraktær eller intolerant mot HU 1. INF (<75 år) 2. Anagrelid 1. Intermitterende Busulfan (>75 år) 1. Jakavi godkjent des /2. INF (<75 år) 3. Intermitterende Busulfan (>75 år)

40 Polycytemia vera PV er en kronisk, progressiv myeloproliferativ sykdom. Ofte langsom debut Karakterisert av absolutt økning av rødcellemasse og vanligvis også av leukocytose (høyt antall hvite blodlegemer), trombocytose (høyt blodplatetall) og splenomegali (forstørret milt). Den utvikles ofte gjennom flere faser: (symptomfri à erytrocytisk/ proliferativ à inaktiv à PV relatert myelofibrose à og sekundær akutt myelogen leukemi). Forekomst 2,3 2,8 per per år.

41 Hematokrit Hematokrit

42 WHO kriterier for PV

43 WHO 2016? Tefferi. Leukemia 2014.

44 Polycytemia vera Markert økt cellemengde og økt mengde umodne røde blodlegemer og megakaryocytter (blodplateproduserende celler)

45 Hyppigheten av alvorlige tromboser ved PV Flere studier har vist at frekvensen av blodpropp Øker hvis det tidligere har forekommet blodpropp Alder over 65 Øker ved høyt BT, diabetes. Ved behandling etter moderne retningslinjer reduseres frekvensen betydelig, til < 3%/år.

46 Risiko stratifisering ved PV og ET er basert på tromboserisiko Barbui T. Blood 2013;122(13):

47

48 Hematokrit og tromboserisiko < In patients with polycythemia vera, those with a hematocrit target of less than 45% had a significantly lower rate of cardiovascular death and major thrombosis than did those with a hematocrit target of 45 to 50%.

49 Åpen fase 3 studie hos pasienter med inadekvat respons eller uakseptable bivirkninger av Hydroxyurea. Ruxolitinib 10 mg x 2 (110 pasienter), standardbehandling (112 pasienter). Primærmål: Hematokrit kontroll og reduksjon av miltstørrelsen med minst 35% ved uke 32. N Engl J Med 2015;372:426-35

50 Resultat: Bedre hematokrit kontroll (60% versus 20%), og miltreduksjon (20 versus 1%). Komplett hematologisk remisjon hos 24% versus 9%. Reduksjon i total symptomscore med minst 50% hos 49% versus 5%. N Engl J Med 2015;372:426-35

51 The renaissance of interferon therapy for the treatment of myeloid malignancies - PV Blodtapping Kiladjian. Blood. 2011;117:

52 Risikokategori (for trombose og blødning) PV og ET 2015 : Aktuell behandingsstrategi ET/ tidlig (prefibrotisk) MF Anbefaling Anbefaling PV Lavrisiko uten ekstrem trombocytose (< 65 år, ikke tidligere trombose) Albyl E lavdose (ev hos selekterte pasienter med CV risiko eller JAK2+). (Ved trc : vw aktivitet >30%) Albyl E lavdose Venesectio Hct <45 Lavrisiko med ekstrem trombocytose (> 1500) Ikke Albyl E Cytoreduktiv behandling (se under) Ikke Albyl E Cytoreduktiv behandling (se under) Høyrisiko <60 (65)? år (tidl trombose) Høyrisiko > år (med eller uten trombose) Høyrisiko > 75 år 1.INF 2.Hydroxyurea eller Anagrelid 1.HU eller INF. 2.Anagrelid 1.HU 2. Kombinasjon HU/anagrelid? 2. Intermitterende Busulfan 1.INF 2. Hydroxyurea (3.Anagrelide(kun ved trombocytose) 1.HU eller INF (2. Anagrelide) HU 1. Intermitterende Busulfan Høyrisiko som er refraktær eller intolerant mot HU 1. INF (<75 år) 2. Anagrelid 1. Intermitterende Busulfan (>75 år) 1. INF (<75 år) / Jakavi 2. Intermitterende Busulfan (>75 år)

53 Graviditet og ET. Komplikasjoner. Harrison C. Hem Oncol Clin North Am 2011

54 Graviditet og PV. Komplikasjoner. Harrison C. Hem Oncol Clin North Am 2011

55 Graviditet ved MPN -høyrisikokriterier Tidligere venøs eller arteriell trombose Tidligere blødning relatert til MPN Tidligere svangerskapskomplikasjon relatert til MPN -Uforklart tilbakevendende første trimester abort -Intrauterine vekstretardasjon -Intrauterine død eller dødfødsel -Alvorlig prekeklampsi -Abruptio placenta -Alvorlig antepartum eller postpartum blødning Betydelig økning av blodplatetallet til >1, /L Barbui & Finazzi. Curr Hematol Malig Rep 2011; 6:28 35

56 Graviditet ved MPN -behandlingsstrategi Lavrisiko graviditet 1. Hematocrit ved polycythemia vera < 45% (<42%?) 2. Lav dose salicylat (Albyl E) gjennom hele graviditeten 3. Profylaktisk LMWH (heparin) etter fødsel og i 6 uker. Høyrisiko graviditet Som ovenfor, og i tillegg 1. Hvis tidligere alvorlig trombose eller alvorlig svangerskaps komplikasjon: LMWH gjennom hele graviditeten (avslutte salicylat ved blødningskomplikasjoner) 2. Hvis platetallet >1, /L: vurder interferon alfa 3. Hvis tidligere alvorlig blødning: unngå salicylat og vurder interferon alfa for å redusere trombocytosen. Barbui & Finazzi. Curr Hematol Malig Rep 2011; 6:28 35

57 Primær myelofibrose MF er en kronisk benmargssykdom karakterisert av økt produksjon av blodceller i benmargen, leder til utvikling av økt mengde bindevev i benmargen (benmargsfibrose), stor og økende milt (splenomegali), og nydannelse av blod i andre organer (lever, milt, bukhulen - ekstramedullær hematopoiese). Det kommer etter hvert økt bennydannelse (osteosclerose) i benmargen, og utvikling av benmargssvikt med blodmangel (anemi).

58 Primær myelofibrose - symptomer 25 % får påvist sykdommen uten at de har symptomer. Noen av disse får sykdommen påvist fordi de har noe nedsatt blodprosent, eller får tilfeldig påvist lett forstørret milt. Noen har symptomer som tretthet (fatigue), redusert almenstilstand pga anemi. Andre har lettgradig feber, nattesvette, hudkløe, bensmerter og vekttap. Noen har symptomer pga forstørret milt med mageubehag, smerter etter måltid, tidlig metthet. Noen kan debutere med alvorlig blodpropp, ofte i maven, men det er sjelden med blodpropp (trombose) som første symptom.

59 Myelofibrose Hva gjør vi for å stille diagnosen? Klinisk undersøkelse (miltforstørrelse?) Blodtellinger (hemoglobin, hvite blodlegemer, blodplater), mikroskopi av blod, jernstatus, vitamin B12 og folat. Benmargsbiopsi nødvendig for diagnosen Ultralyd av milt og lever Molekylærgenetisk us Eventuelt kromosom undersøkelse av benmargen

60 Komplikasjoner ved primær myelofibrose Det er økt hyppighet av arteriell og venøs trombose (blodpropp), ofte på sjeldne steder (levervenetrombose, mesenterialkar (blodårer fra tarm), miltvene etc.) Benmargssvikt med blodmangel (anemi), lave blodplater. Almensymptomer med tretthet, vekttap, nattesvette, hudkløe, maveubehag, redusert livskvalitet Få kan få overgang til akutt myelogen leukemi.

61 WHO kriterier for Primær myelofibrose DiffDiagn

62 MF benmarg Ben-nydannelse Uttalt fibrose (bindevevs nydannelse) Bindevev Fibrotic phase of idiopathic myelofibrosis Late osteosclerotic phase of idiopathic myelofibrosis

63 Skåringssystemer ved MF Anvendbarhet Prognostiske Faktorer Skåringssystem Risikoskår Risikoskår IPSS (Cervantes. Blood 2009; 13: ), Ved diagnose Alder > 65 år 1 Lav risiko (skår 0), Anemi (Hb< 10g/dl) 1 Intermediær- 1 risiko (skår 1), Leukocytter > 25 1 Intermediær- 2 risiko (skår 2), Blaster i blod 1 % 1 Høyrisiko (skår 3), Konstitusjonelle symptomer 1 DIPSS (Passamonti. Blood 115: , 2010) Under hele sykdomsforløpet Alder > 65 år 1 Lav risiko (skår 0), Anemi (Hb< 10g/dl) 2 Intermediær-1 risiko (skår 1-2), Leukocytter > 25 1 Intermediær-2 risiko (skår 3-4), Blaster i blod 1 % 1 Høyrisiko (skår 5-6), Konstitusjonelle symptomer 1 DIPSS pluss * (Gangat. J Clin Oncol 2010:29: ). Under hele sykdomsforløpet DIPSS lav risiko 0 Lavrisiko (skår 0), DIPSS intermediær-1 1 Intermediær-1 risiko (skår 1), DIPSS intermediær-2 2 Intermediær-2 risiko (skår2-3), DIPSS høyrisiko 3 Høyrisiko (skår 4), Transfusjons-avhengighet 1 Ugunstig cytogenetikk 1 Trombocytter < * Kalkuler først DIPSS skår, og legg deretter til skår for transfusjonsavhengighet, cytogenetikk og trombocytopeni for å kalkulere endelig DIPSS pluss skår. Prognostisk ugunstige karyotyper er kompleks karyotype eller ett eller to avvik som inkluderer +8, -7/7q-, i(17q), -5/5q-, 12p-, inv(3), eller 11q23 rearrangering.

64 Behandlingsmessige alternativ Stamcelle-transplantasjon: Yngre pasienter med begrenset levetid iht prognostisk score. For ikke- transplantable pasienter er behandlingen symptomatisk. Tradisjonelle medikamentelle alternativ: Hydroxyurea første valg ved proliferativ sykdom Interferon-α hos yngre pasienter i tidlig proliferativ fase av sykdommen. Anagrelide kan brukes ved behandlingstrengende trombocytose og intoleranse for andre konvensjonelle medikamenter. Anemibehandling: Danazol, steroider, thalidomid, erytropoietin. Begrenset og kortvarig effekt. Det er ingen sammenlignende studier. Strålebehandling av milt kan gi symptomatisk bedring, men effekten varer kun 3-6 måneder. Splenectomi Tidsskr Nor Legeforen nr. 18, 2013; 133:

65 Jakavi (Ruxolitinib) Ruxolitinib: JAK1/JAK2 inhibitor: I Comfort I /Comfort II studiene (N Engl J 2012) ga behandling med Ruxolitinib betydelig reduksjon i miltstørrelsen, reduksjon i almensymptomer, og noe bedring i overlevelse. Godkjent av SLV i 2012 til behandling av sykdomsrelatert splenomegali eller symptomer ved MF.

66 COMFORT-I Key Inclusion Criteria PMF or PPV- MF, or PET- MF Intermediate- 2 or High Risk by IWG- MRT Palpable spleen 5 cm Platelet count 100 x10 9 /L JAK2V617F posi've or nega've 1:1 R A N D O M I Z E Ruxoli'nib 15 or 20 mg BID Placebo Reduksjons i miltstørrelse

67 COMFORT-I Reduksjon i symptomer: Håvar Knutsen

68

69 COMFORT-II Key Inclusion Criteria PMF or PPV- MF, or PET- MF 2 IWG risk factors (IPSS) 2:1 R A N D O M I Z E Ruxoli'nib 15 or 20 mg twice daily 146 Best available therapy 73 Betydelig bedring av symptomer og livskvalitet, og noe bedring i overlevelse. Forandringer i miltvolum og lengde

70

71 Algoritme for behandling av MF Vurder behandling (salicylat, Hydroxyurea Interferon Anagrelide) Anemibehandling Diagnostikk av MF Kalkuler risikoscore Vurder symptomer (MPN 10) JAK2 inhibitorer (avh av sykd spt og splenomegali) Lavrisiko Lite symptomer Lavrisiko Mye symptomer Intermediær til høyrisiko Vurder eventuell stamcelle tx og timing Rask stamcelletransplant Stamcelle tx uaktuelt/ ev senere Behandlings svikt Observasjon (versus studie) Mulig JAK2 hemmer eller interferon/hu (studier om mulig) Planlegg Stamcelletransplant JAK2 hemmer Andre cytored medikamenter Klinisk studie Kombinasjonsbeh Andre JAK2 inhib Nye medikam Geyer og Mesa. Blood 2014;124: )

72 Noen av studiene vi venter på Pegylated Interferon Alfa-2a vs Hydroxyurea in Polycythemia Vera (PV) and Essential Thrombocythemia (ET) Low Dose Interferon Alpha vs Hydroxyurea in Treatment of Chronic Myeloid Neoplasms (DALIAH). Dansk studie Ruxolitinib ved Hydroxyurea resistent ET (fase II studie) Pacritinib (Jak2 hemmer) ved myelofibrose: Sammenlignes med beste alternative behandling i 2 fase 3 studier ved myelofibrose

73

74 Slutt

75 Medikamentelle alternativ Hydroksy- Urea (HU) Anagrelide Interferon Pegylert interferon Busulfan/ Myleran Ruxolitinib/ Jakavi Medikament -klasse Antimetabolitt (cellegift) Imidazoquinazolin (ikke cellegift) Biologic agent (ikke cellegift) Biologic agent (ikke cellegift) Cellegift Jak2 hemmer Virkningsmekanisme Hindrer DNA reparasjon Leukemi-risiko : liten eller ingen når det gis alene. Hemmer megakaryocytt modningen (ikke leukemirisiko) Myelosuppressiv e (ikke leukemirisiko) Myelosuppressiv (ikke leukemirisiko) Myelosuppressivt Leukemirisiko når gis med andre leukemogene nmedikamenter. JAK1 og JAK2 hemmer Spesifisitet Affiserer alle cellelinjer Affiserer kun blodplateproduksjonen Affiserer alle cellelinjer Affiserer alle cellelinjer Affiserer alle cellelinjer Affiserer alle cellelinjer Farmakologi Halveringstid ca 4 t, utsk. i nyrer Halv.tid ca 1 ½ time, utsk.i nyrer Metaboliseres i nyrer Passerer ikke placenta Metaboliseres i lever. Startdose mg daglig 0,5 mg 2 ganger daglig. F.eks 3 mill IE 3 ganger per uke µg ukentlig 4 mg x mg x 2 Tid til effekt 3-5 dager 6-10 dager Dager til få uker Dager til få uker Få dager Få dager Bivirkninger hos >10% av pasientene Cytopeni,munnsår hyperpigmentering, utslett, negleforandringer Leggsår, lichen planus lign. forandr. i munn og hud, kvalme, Hodepine, palpitasjoner, diare, væskeretensjon, anemi Pulmonal hypertensjon, lungefibrose Influenza-lign. sympt., fatigue, anorexi, vekttap, alopecia Kløe hyperlipidemi, transaminasestigning Influenza-lign. sympt, fatigue, anorexi, vekttap, alopesi. Kløe, hyperlipidemi, transaminasestigning Lite subjektive bivirkninger i vanlig dosering Kan gi anemi, trombocytopeni, nøytropeni Kontraindikasjoner Graviditet, mulighet for graviditet, amming. Hjertesvikt, graviditet, mulighet for graviditet Kasuistikker antyder relativ sikkerhet under graviditet. Ikke ved amming Kasuistikker antyder relativ sikkerhet under graviditet. Ikke ved amming Graviditet, mulighet for graviditet, amming. Økt leukemirisiko i sekvens med Hydroxyurea Graviditet, amming