(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 38/10 ( ) A61K 38/06 ( ) A61K 38/08 ( ) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , GB, , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR (73) Innehaver Novabiotics Limited, The Cruickshank Building, CraibstoneAberdeen AB21 9TR, GB-Storbritannia (72) Oppfinner O'Neil, Deborah, 6 School RoadKintore, Inverurie, AB61 0UX, GB-Storbritannia (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 0104 OSLO, Norge (54) Benevnelse Peptider og deres bruk (56) Anførte publikasjoner EP-A WO-A-2004/ WO-A1-2007/ WO-A2-2005/ US-A PARK Y ET AL: "A Leu-Lys-rich antimicrobial peptide: activity and mechanism" BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA (BBA) - PROTEINS & PROTEOMICS, ELSEVIER, vol. 1645, no. 2, 21 February 2003 ( ), pages , XP ISSN: POLLOCK JJ ET AL.: "Fungistatic and Fungicidal Activity of Human Parotid Salivary Histidine- Rich Polypeptides on Candida albicans" INFECTION AND IMMUNITY, vol. 44, no. 3, June 1984 ( ), pages , XP LEHRER RI ET AL.: "Modulation of the In Vitro Candidacial Activity of Human Neutrophil Defensins by Target Cell Metabolism and Divalent Cations" JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, vol. 81, June 1988 ( ), pages , XP HONG S Y ET AL: "The effect of charge increased on the specifity and activity of a short antimicrobial peptide" PEPTIDES, ELSEVIER, AMSTERDAM, vol. 22, no. 10, 1 January 2001 ( ), pages , XP ISSN: ZHU J ET AL.: "Synthetic Histidine-Rich Peptides Inhibit Candida Species and Other Fungi In Vitro: Role of Endocytosis and Treatment Implications" ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, vol. 50, no. 8, August 2006 ( ), pages , XP

2 EP B1 PEPTIDER OG DERES BRUK Beskrivelse Oppfinnelsens område [0001] Denne oppfinnelsen er relatert til peptider og deres bruk ved behandling av soppinfeksjoner. Oppfinnelsens bakgrunn [0002] Systemiske soppsykdommer (systemiske mykoser) er generelt kroniske, veldig sakte indusert av opportunistisk utløsende sopp som vanligvis ikke er sykdomsfremkallende, men som representerer en stor trussel mot mottakelige pasienter. Disponerte individer er de med primær (iboende) immunsvikt, de som er innlagt på sykehus eller lever langsiktig med inneliggende kirurgiske enheter (f.eks. katetre, Hickman og sentrallinjer), de som gjennomgår invasive kirurgiske teknikker og de med sekundær immunsvikt som følge av HIV-infeksjon, immunoablativ kjemoterapi eller ioniserende stråling, kortikosteroider eller andre immunosuppressive legemidler, langvarig eksponering for antimikrobielle midler osv. [0003] Livstruende systemiske soppinfeksjoner er de der de sykdomsfremkallende organismene er i blodet, lungene og annet slimhinnevev, leveren og steder i immunsystemet som lymfekjertler og milt. Diagnosen av spesifikke soppsykdommer kan foretas ved isolering av den forårsakende soppen fra spytt, urin, blod eller benmargen, eller med utbredte sopptyper ved bevis på vevsinvasjon. Overfladiske soppinfeksjoner er vanligvis forårsaket av dermatofytter og involverer de ytre lag av hud, hår eller negler. Infeksjonene kan resultere i en mild inflammasjon, og forårsake forbigående remisjoner og eksaserbasjoner av en gradvis utvidende, skallende, hevet lesjon. Gjær- og muggsopp gir ikke gene-

3 - 2 - relt opphav til systemiske infeksjoner hos friske individer, kun hos individer med svekket immunsystem, men friske mennesker kan lide av overfladiske infeksjoner. Gjærinfeksjoner, inkludert oral candidiasis (trøske) er vanligvis begrenset til hud og slimhinner, men gjær-infeksjoner kan også være systemiske. Vanligvis vises infeksjoner som erytematøse, ofte kløende, exudative flekker i axillas, navlen, lysken, mellom tærne, og på huden mellom fingrene. Trøske innebærer en betent tunge eller munnslimhinne og presenteres som hvite flekker av væskende sår, mens kronisk mukokutan candidiasis kjennetegnes av røde, pustulære, fortykkede lesjoner med skrope i pannen eller nesen. C. albicans kan forårsake overfladiske infeksjoner i vaginalhulrommet til friske individer, ja opptil tre fjerdedeler av alle kvinner vil oppleve minst én episode med vaginaltrøske i løpet av livet. De fleste av disse kvinnene opplever sjeldne angrep og responderer godt på medikamentell behandling, men hos noen err infeksjonen tilbakevendende eller vedvarende og responderer ikke på medikamentell behandling. [0004] Behandlingsmulighetene for infeksjoner med bidrag fra eller som er forårsaket av sopp (inkludert gjær) er sterkt begrenset, og det er et presserende behov for å finne nye behandlingsformer som hemmer eller dreper slike organismer. [0005] I vår samtidige søknad, WO 2006/ beskriver vi identifiseringen av peptider som kan brukes til behandling av mikrobielle infeksjoner ved bestemte dermatofytiske infeksjoner som onykomykose. For de peptider som er beskrevet der, ble antimikrobiell aktivitet generelt begrenset til store kationiske peptider som omfatter fra 28 opp til 200 eller flere grunnaminosyrer. Ytterligere peptider som utviser antifungal aktivitet er beskrevet i US 2004/229801, [0006] EP , og Park et, al. (2003), Biochemica et Biophysica Acta 1645:

4 - 3 - Erklæringer til oppfinnelsen [0007] Foreliggende oppfinnelse er delvis basert på det funn at mindre peptider på mellom 5 og 15 argininrester er sterkt fungicidale, og er som sådanne effektive for behandling av visse soppinfeksjoner ved spesielle systemiske sopp- og gjærinfeksjoner. Uten noe ønske om å være bundet av teori, antas det at, i en virkemåte, peptidene kan settes inn i den negativt ladede cytoplasmiske membranen til soppen og føre til cellelyse og/eller et sammenbrudd i membranintegriteten og påfølgende, mikrobiell død. [0008] I henhold til et første aspekt gir oppfinnelsen et lineært peptid for bruk i behandling av en soppinfeksjon, hvor peptidet består av en sekvens med 9 til 15 aminosyrer, hvor alle aminosyrene i nevnte sekvens er arginin underlagt 0, 1 eller 2 substitusjoner til aminosekvensen. [0009] Som anvendt her er "vesentlig" en relativt modifiserer beregnet på å indikere tillatt variasjon til karakteristikken som modifiseres. Nærmere bestemt, ved at "i det vesentlige alle aminosyrene i nevnte sekvens av 9 til 15 aminosyrer er de samme" menes at enten alle eller en stor andel av aminosyrene i sekvensen er identiske. Med "høy andel" er det ment at 1 eller 2 substitusjoner kan foretas i sekvensen. Peptider for bruk ifølge oppfinnelsen har fordeler i forhold til respektive peptider på mer enn 15 aminosyrerester, siden disse peptidene ikke har tilknyttede syntese- og celletoksisitetsproblemer. [0010] I et foretrukket aspekt består peptidet for bruk i oppfinnelsen av en sekvens med 9 til 15, for eksempel 11 til 15, grunnaminosyrer, hvor alle aminosyrene i nevnte sekvens av aminosyrer er arginin. Videre foretrukket består peptidet for bruk i oppfinnelsen av en sekvens med 9 til

5 - 4-13, for eksempel 11 til 13, grunnaminosyrer, karakterisert ved at alle aminosyrene i nevnte sekvens er arginin. [0011] Således gir den aktuelle oppfinnelsen et peptid som består av en aminosyresekvens i henhold til formel (I) (X)n (I) hvor X er arginin, og n er et heltall mellom 5 og 15, for bruk ved behandling av en soppinfeksjon. [0012] I et peptid for bruk i oppfinnelsen kan n være mellom 9 og 15 for eksempel 9, 10, 11, 12, 13, 14 eller 15. I et foretrukket peptid ifølge oppfinnelsen er n et helt tall mellom 11 og 15, for eksempel mellom 11 og 14. Fortrinnsvis er n 13 eller 14, Ytterligere foretrukket er n 13. [0013] I et alternativt foretrukket peptid for bruk i oppfinnelsen, er n et heltall mellom 9 og 13, for eksempel mellom 11 og 13. Ytterligere fortrinnsvis er n mellomg 9 og 11, [0014] I et peptid med formel (I) kan X være en D- eller L- aminosyre. [0015] I et foretrukket aspekt gir oppfinnelsen et lineært peptid som består av aminosyrene i henhold til formel (I) for bruk ved behandling av en fungal infeksjon. [0016] Beskrivelsen inkluderer også kjente isomerer (strukturelle-, stereo-, konformasjons- og konfigurasjons-) og strukturelle analoger av de ovennevnte aminosyrene, inkludert peptidomimetika, og de som er modifisert enten naturlig (f.eks. post-translasjonell modifikasjon) eller kjemisk, inkludert, men ikke utelukkende, fosforylering, glykosylering, sulfonylering og/eller hydroksylering.

6 - 5 - [0017] I tillegg, kan aminosyresekvensen til peptidet modifiseres slik at det fører til en peptidvariant som omfatter substitusjon av minst en (for eksempel ett eller to) aminosyrerester i peptidet for en annen aminosyrerest, herunder substitusjoner som utnytter D- i stedet for L-form, hvor varianten beholder noen (vanligvis minst 10 %) av eller hele den biologiske aktiviteten av det tilsvarende ikkevariant peptidet. Dermed gir oppfinnelsen en peptidvariant hvor en eller to argininrester med formel (I) blir substituert med en eller flere rester av andre rester, for eksempel en grunnrest som histidin. [0018] Betegnelsen "peptid" som anvendt her betyr, i generelle termer, flere aminosyrerester bundet sammen med peptidbindinger. Det brukes om hverandre og betyr det samme som polypeptid og protein. [0019] Peptidene for bruk i henhold til oppfinnelsen er generelt syntetiske peptider. Peptidene kan være isolerte, rensede peptider eller varianter derav, som kan bli syntetisert in vitro, for eksempel ved en fastfase-peptidsyntesemetode, ved enzym-katalysert peptidsyntese eller ved hjelp av rekombinant DNA-teknologi. [0020] Peptidene for bruk i henhold til oppfinnelsen kan eksistere i forskjellige former, som frie syrer, frie baser, estere og andre promedikamenter, salter og tautomerer, for eksempel, og oppfinnelsen omfatter alle variantformer av peptidene. Således omfatter oppfinnelsen saltet eller for-medikamentet til et peptid. [0021] Peptidet kan bli administrert i form av et farmasøytisk akseptabelt salt. Beskrivelsen innbefatter således farmasøytisk akseptable salter av peptidet til bruk i henhold til oppfinnelsen, hvor utgangsforbindelsen er modifisert ved å lage syre- eller basesalter derav, for eksempel konvensjonelle ikke-toksiske salter eller kvaternære ammo-

7 - 6 - niumsalter som dannes, f.eks. fra uorganiske eller organiske syrer eller baser. Eksempler på slike syreaddisjonssalter innbefatter acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamferat, camforsulfonat, syklopentanpropionat, digluconat, dodecylsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glycerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat. Basesalter inkluderer ammoniumsalter, alkalimetallsalter som natrium- og kaliumsalter, jordalkalimetallsalter som kalsium- og magnesiumsalter, salter med organiske baser som disykloheksylamin-salter, N-metyl- D-glutamin og salter med aminosyrer som arginin, lysin og så videre. Dessuten kan de grunnleggende nitrogenholdige gruppene kvaterniseres med slike midler som lavere alkylhalogenider, som metyl, etyl, propyl og butylklorid, bromider og jodider, dialkylsulfater som dimetyl, dietyl, dibutyl; og diamylsulfater, langkjedede halogenider som decyl, lauryl, myristyl og stearylklorider, bromider og jodider, aralkylhalogenider som benzyl og fenetylbromider og andre. [0022] Salter av karboksylgrupper til et peptid eller en peptid-variant, kan fremstilles på vanlig måte ved å kontakte peptid med en eller flere ekvivalenter av en ønsket base som, for eksempel, em metall-hydroksidbase, for eksempel natrium-hydroksyd, et metallkarbonat eller -bikarbonat som for eksempel natriumkarbonat eller -bikarbonat, eller en aminbase som for eksempel, trietylamin, trietanolamin og lignende. Administrasjon og farmasøytiske sammensetninger [0023] Et annet aspekt av beskrivelsen gir en farmasøytisk sammensetning som omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av et peptid ifølge oppfinnelsen.

8 - 7 - [0024] Sammensetningen omfatter også en farmasøytisk akseptabel bærer, eksipient eller fortynningsmiddel. Uttrykket "farmasøytisk akseptable" blir anvendt her for å referere til de forbindelser, materialer, preparater og/eller doseformer som er, innenfor omfanget av sunn medisinsk bedømmelse, egnet for anvendelse i kontakt med vev til mennesker eller, som tilfellet kan være, et dyr uten overdreven toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller andre problemer eller komplikasjoner, i samsvar med et rimelig nytte/risiko-forhold. [0025] For å oppnå ønskede effekt(er), peptidet, en variant derav, eller en kombinasjon derav, kan bli administrert som enkle eller oppdelte doser, for eksempel, på minst ca 0,01 mg/kg til omtrent 500 til 750 mg/kg, på minst omtrent 0,01 mg/kg til omtrent 300 til 500 mg/kg, minst omtrent 0,1 mg/kg til omtrent 100 til 300 mg/kg eller på minst omtrent 1 mg/kg til omtrent 50 til 100 mg/kg kroppsvekt, eller minst omtrent 1 mg/kg til omtrent 20 mg/kg kroppsvekt, selv om andre doser kan gi fordelaktige resultater. [0026] For å fremstille sammensetningen, blir peptider syntetisert eller skaffet på annen måte, renset om nødvendig eller ønsket, og deretter lyofilisert og stabilisert. Peptidet kan deretter bli justert til den passende konsentrasjon og eventuelt kombinert med andre midler. [0027] Således kan én eller flere egnede enhetsdoseformer omfattende de terapeutiske peptider ifølge oppfinnelsen bli administrert ad forskjellige ruter, inkludert orale, topiske, parenterale (inkludert subkutane, intravenøse, intramuskulære og intraperitoneale), vaginale, rektale, dermale, transdermale, intratorakale, intrapulmonære og intranasale (respiratore) ruter.

9 - 8 - [0028] Når de terapeutiske peptidene fremstilles for oral administrering, er de vanligvis kombinert med en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipient for å danne en farmasøytisk sammensetning, eller enhetsdoseform. For oral administrering, kan peptidene være tilstede som et pulver, en granulær sammensetning, en oppløsning, en suspensjon eller en emulsjon. [0029] Farmasøytiske sammensetninger inneholdende de terapeutiske peptidene kan bli sammensatt med vanlige eksipienter, fortynningsmidler eller bærere, og formet til tabletter, kapsler, oppløsninger, suspensjoner, pulvere, aerosoler og lignende. [0030] De terapeutiske peptidene kan også bli satt sammen som eliksirer eller oppløsninger for hensiktsmessig oral administrering eller som oppløsninger egnet for parenteral administrasjon, for eksempel ved intramuskulære, subkutane, intraperitoneale eller intravenøse ruter. [0031] Disse sammensetningene kan inneholde farmasøytisk akseptable bærere, transpportørerr og adjuvanser som er kjent innen teknologien. Det er mulig, for eksempel, å framstille løsninger ved hjelp av ett eller flere organiske løsemiddel (-midler) som er akseptable fra et fysiologisk synspunkt, valgt, i tillegg til vann, fra løsemidler som aceton, eddiksyre, etanol, isopropylalkohol, dimetylsulfoksid, glykoletere som produktene solgt under navnet "Dowanol", polyglykoler og polyetylenglykoler, CrC4 alkylestere av kortkjedede syrer, etyl- eller isopropyl-laktat, fettsyre-triglycerider som de produkter som markedsføres under navnet "Miglyol", isopropylmytrisate, animalske, mineralske og vegetabilske oljer og polysiloksaner. [0032] Også omfattet er produkter som inneholder en eller flere av peptidene i kombinasjon med ett eller flere andre antisoppmidler, for eksempel, polyener som amfotericin B,

10 - 9 - amfotericin B lipid-kompleks (ABCD), liposomalt amfotericin B (LAM) og liposomal nystatin, azoler og triazoler som vorikonazol, flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, pozaconazole og lignende, glukan syntaseinhibitorer som caspofungin, micafungin (FK463), og V-echinokandin (LY303366), griseofulvin; allylaminer som terbinafin, flucytosin eller andre soppdrepende midler. I tillegg vurderes det at peptidene kan bli kombinert med topiske antisoppmidler som ciclopirox-olamin, haloprogin, tolnaftat, undecylenat, topisk nysatin, amorolfin, butenafin, naftifin, terbinafin og andre topiske midler. [0033] For topisk administrering kan de aktive midlene settes sammen som kjent innen teknologien for direkte påføring til et målområde, for eksempel negler og hud. Former hovedsakelig tilpasset topisk påføring i form av for eksempel lakker, kremer, melker, geleer, pulvere, dispersjoner eller mikroemulsjoner, lotions fortykket i større eller mindre grad, impregnerte puter, salver eller pinner, aerosolsammensetninger (f.eks. spray eller skum), såper, vaskemidler, kremer eller såpestykker. Andre konvensjonelle former for dette formålet inkluderer bandasjer, belagte plastere eller polymerbelegg, salver, kremer, lotion, pasta, gelé, spray og aerosoler. Således kan de terapeutiske peptidene i henhold til oppfinnelsen bli levert via plastere eller bandasjer for dermal administrering. [0034] Peptidene kan administreres vaginalt for eksempel i form av et pessar eller en stikkpille. [0035] Peptidene kan også administreres til luftveiene. Således gir foreliggende oppfinnelse også farmasøytiske aerosol-sammensetninger og doseringsformer for bruk i metodene ifølge oppfinnelsen. Generelt omfatter slike doseringsformer en mengde av minst ett av stoffene i henhold til oppfinnelsen som er effektivt for å behandle eller forebygge de kliniske symptomer av en spesiell infeksjon, indikasjon eller sykdom. Enhver statistisk signifikant svekking av ett

11 eller flere symptomer på en infeksjon, indikasjon eller sykdom som har blitt behandlet i henhold til metode ifølge den foreliggende oppfinnelsen anses å være en behandling av en slik infeksjon, indikasjon eller sykdom innenfor omfanget av oppfinnelsen. Bruk [0036] Peptidene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes ved behandling eller forebygging av soppinfeksjoner, inkludert gjær- og mugginfeksjoner. [0037] Således gir et ytterligere aspekt av oppfinnelsen bruk av et peptid ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et medikament for behandling eller lindring av en infeksjon som er bidratt til eller forårsaket av en sopp. [0038] Infeksjonen som skal behandles kan være en dermatofyttinfeksjon som en infeksjon forårsaket av en sopp av slekten Trichophyton spp for eksempel Trichophyton rubrum. [0039] Fortrinnsvis er infeksjonen som skal behandles en ikke-dermatofytt-infeksjon. Soppinfeksjonen kan være forårsaket av, men ikke eksklusivt til, en sopp valgt fra gruppen bestående av Absidia spp, (f.eks. Absidia corymbifera), Aspergillus spp., (f.eks. Aspergillus candidus, Aspergillus niger, Aspergillus tamarii, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus sydowii, Aspergillus terreus, Aspergillus Ustus, Aspergillus versicolor, Aspergillus clavatus, 'Aspergillus glaucus-gruppen, Aspergillus nidulans, Aspergillus oryzae,), Cryptokoksus spp. (f.eks. Crytokoksus neoformans var. neoformans, Crytokoksus neoformans var. gatii, Crytokoksus neoformnans var. grubii), Malassezia spp. (f.eks. Malassezia furfur, Malas-sezia pachydermatis, Malassezia globosa, Malassezia stumpe, Malassezia restricta, Malassezia slooffiae, Malassezia sympodialis), Candida spp.

12 (f.eks. Candida albicans, Candida tropic, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida skyld, Candida guilliermondii, Candida dubliniensis, Candida ciferii, Candida famata, Candida lambica, Candida lipolytica, Candida norvegensis, Candida rugosa, Candida viswanathii, Candida zeylanoides), Rhizomucor spp., (f.eks. Rhizomucor pusillus, Rhizomucor miehei, Rhizomucor variabilis), Sac-charomyces spp., (f.eks. Saccharomycescerevisiae, Saccharomycesboullardii), Hansenula spp, Fusarium spp (f.eks. Fusarium oxysporum, Fusarium solani, Fusarium chlamydosporum, Fusarium moniliforme, Fusarium proliferatum), Mucor spp. (f.eks. Mucor amphibiorum, Mucor circinelloides, Mucor hiemalis, Mucorindicus, Mucorracemosus, Mucorramosis-simus), Trichosporon spp. (f.eks. Trichosporon beigelii, Trichosporon cutaneum, Trichosporon asteroider, Trichosporon ovoides, Trichosporon inikin, Trichosporon asahii, Trichosporon mucoides), Rhodotorula spp., (f.eks. Rhodotorula glutinis, Rhodotorula minuta, Rhodotorula mucilaginosa), Pichia spp., (f.eks. Pichia anomola, Pichia guilliermondii, Pichia norvegensis, Pichia ohmerii), Rhizopus spp.., (f.eks. Rhizopus arrhizus, Rhizopus microsporus), Penicillium spp. (f.eks. Penicillium marneffei, Penicillium verrucosum), Scopulariopsis spp., (f.eks. Scopulariopsis brevicaulis) og Blastoschizomyces spp. (f.eks. Blastoschizomyces capitatus). [0040] Soppen kan være et obligat eller opportunistisk patogen. Fortrinnsvis er soppen et opportunistisk patogen. [0041] I en foretrukket bruk ifølge foreliggende oppfinnelse er den fungale infeksjon forårsaket av en sopp/gjær valgt fra Aspergillus spp.., Fusarium spp.., Candida spp.., Alternaria spp.., Malassezia spp.., Scopulariopsis spp.. Cryptokoksus spp.., eller Penicillium spp..

13 [0042] I en foretrukket bruk ifølge foreliggende oppfinnelse er den fungale infeksjonen forårsaket av en gjær, for eksempel Candida spp.. [0043] I en foretrukket bruk ifølge foreliggende oppfinnelse er den fungale infeksjonen forårsaket av Aspergillus spp. I en foretrukket utførelsesform er den fungale infeksjonen forårsaket av Aspergillus niger eller Aspergillus nidulans. [0044] I en foretrukket bruk ifølge foreliggende oppfinnelse skyldes soppinfeksjonen Fusarium spp. [0045] I en foretrukket bruk ifølge foreliggende oppfinnelse er den fungale infeksjonen forårsaket av Alternaria spp. [0046] I en foretrukket bruk ifølge foreliggende oppfinnelse skyldes soppinfeksjonen Malassezia spp. [0047] I en foretrukket bruk ifølge foreliggende oppfinnelse skyldes soppinfeksjonen Penicillium spp. [0048] I en foretrukket bruk ifølge foreliggende oppfinnelse skyldes soppinfeksjonen Scopulariopsis spp. [0049] I en foretrukket bruk ifølge foreliggende oppfinnelse skyldes soppinfeksjonen Cryptokoksus spp. [0050] Oppfinnelsen gir videre bruk av et peptid ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstillingen av et medikament for behandling eller lindring av en sykdom eller tilstand bidratt til eller forårsaket av en fungal infeksjon. [0051] Sykdom eller tilstanden, her referert til som en "mykose", kan være en overfladisk mykose, en subkutan mykose eller en systemisk mykose. Overfladiske mykoser kan om-

14 fatte tinea infeksjoner (f.eks tinea barbae, tinea capitis, tinea corporis, tinea cruris, tinea favosa, tinea nigra, tinea pedis, tinea manuum, tinea imbricate), pityriasis versicolor, hvit piedra, svart piedra, dermatofytosee (ringorm) og candidiase på hud, negler eller slimhinner. [0052] Subkutane mykoser kan omfatte sporotrichose, kromoblastomykose og mycetoma. [0053] Fortrinnsvis er sykdommen eller tilstanden som skal behandles en systemisk mykose. Eksempler på systemiske mykoser inkluderer candidaemia, histoplasmose, blastomykose, parakoksidioidomykose, aspergillose, candidiase, fusariose, cryptokoksose, faeohyfomykose, hyalohyfomykose, mucormykose og kromomykose. [0054] Den systemiske mykosen er valgt fra gruppen bestående av candidemi, aspergillose, fusariose, candidiasis, altemariosis, fungemia og cryptokoksose. [0055] I et foretrukket aspekt av oppfinnelsen er sykdommen eller tilstanden som skal behandles en opportunistisk systemisk mykose, for eksempel en systemisk mykose valgt fra gruppen bestående av, men ikke begrenset til, candidaemia, aspergillose, altemariose, candidiase, fusariose og cryptokoksose. [0056] Kliniske sykdommer eller tilstander som kan være bidratt til eller forårsaket av mykoser inkluderer, men er ikke begrenset til, candidaemia, lungebetennelse, endokarditt, onychomykose, meningitt, encefalitt, urinveisinfeksjon, mycetoma, pneumothorax, aspergillose, hyalohyfomykosis, cryptokoksose (meningoencefalitt), versicolor, candidiase, dermatitt, follikulitt, postulose (hos nyfødte), blefaritt, hvit piedra, svart piedra, acne vulgaris, septikemi, peritonitt, trøske, vulvovaginitt, empyem, leverabscess, trikosporonose, blastomykose, koksidioidomykose,

15 histoplasmose, parakoksidiomykose, sporotrichose, zygomykose, kromoblastomykose, øyeinfeksjoner, lobomykose, mycetoma, negle-, hår- og hudsykdom, otomykose, osteomyelitt faeohyphomykose, rhinosporidiose, mucormykose. [0057] Alvorlige kliniske sykdommer hos verter med svekket immunsystem som bidras til eller forårsakes av systemiske mykoser inkluderer, men er ikke begrenset til, candidaemia, lungebetennelse, candidiase (inkludert orofaryngeal og øsofageal candidiase), pulmonal aspergillose, cerebral infeksjon, rhinosinusitt, lungecrytokoksose, meningitt, rhinocerebral mucormykose og lungemucormykose. [0058] Sykdom eller tilstander som har blitt bidratt til eller er forårsaket av en infeksjon med Aspergillus spp. inkluderer aspergillose, otomykose, osteomyelitt, sinussykdom, lungesykdom og nasoorbitale infeksjoner. Aspergillus spp. påvirker primært verter med svekket immunsystem som leukemi- eller transplantasjonspasienter (f.eks. benmarg). [0059] Sykdom eller tilstander som har blitt bidratt til eller er forårsaket av en infeksjon av Fusarium spp. inkluderer keratitt, endoftalmitt, mellomørebetennelse, onychomykose, kutane infeksjoner (spesielt brannsår), mycetoma, bihulebetennelse, lungeinfeksjoner, endokarditt, peritonitt, venekateterinfeksjoner, septiskartritt, spredde infeksjoner og fungemi. [0060] Sykdom eller tilstander som har blitt bidratt til eller er forårsaket av en infeksjon av Alternaria spp. inkluderer bronkial astma og alternariose av hud eller lunger. [0061] Sykdom eller tilstander som har blitt bidratt til eller er forårsaket av en infeksjon med Cryptokoksus spp., for eksempel Cryptokoksus neoformans, inkluderer sår eller kutanøs cryptokoksose, lunge cryptokoksose eller cryptokoksal meningitt.

16 [0062] Sykdommene eller lidelsene som skal behandles kan være nosocomiale lidelser. [0063] I en utførelsesform gir oppfinnelsen bruk av et peptid med formel (I) hvor n er et helt tall mellom 11 og 15 (spesielt mellom 11 og 13), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstillingen av et medikament for behandling av opportunistiske systemiske mykoser. [0064] Peptidene ifølge oppfinnelsen kan også brukes ved behandling av gjær- og mugginfeksjoner hos pasienter med svekket immunsystem pasienter uten svekket immunsystem. Flertallet av gjær- og muggsopper er sykdomsfremkallende hos pasienter med svekket immunsystem, for eksempel pasienter kompromittert av HIV-infeksjon, kjemoterapi mot kreft, inneliggende kirurgiske enheter (f.eks. katetre), ioniserende stråling, kortikosteroider, immundempende for eksempel ved organ- eller benmargstransplantasjon, invasive kirurgiske teknikker, forlenget eksponering overfor antibiotika eller ved sykdommer eller tilstander som kreft, leukemi, lungeemfysem, bronkiektasi, diabetes mellitus, brannsår og lignende. [0065] Gjær- og mugginfeksjoner som er patogene hos pasienter med svekket immunsystem inkluderer fungemi (av blodstrøm, lunger, nyrer, lever, milt, hjerne og endocardium), candidaemi, candidainfeksjon, lungebetennelse, ostoemyelitt, discitis, cryptokoksose (lunge, hud, prostata og medullære hulrom), kateterrelaterte infeksjoner, mykoser inkludert meningitt, septikemi og peritonitt, sepsis, hvit piedra og trichosporonose. [0066] Soppinfeksjoner i henhold til oppfinnelsen kan være lokale eller systemiske infeksjoner. Lokale infeksjoner forårsaket av Candida spp. inkluderer trøske f.eks. oral trøske, øsofagitt, kutan candidiase, vaginal trøske. Slike

17 lokale infeksjoner kan behandles med sammensetninger som tabletter, kremer, salver, stikkpiller som består av et peptid, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, i henhold til oppfinnelsen. [0067] Gjær- og mugginfeksjoner som kan behandles med peptidene ifølge foreliggende oppfinnelse kan velges fra hvilken som helst av de infeksjoner, og deres utløsende patogener, som er vist i tabell 2. [0068] Et annet aspekt ved beskrivelsen gir en metode for behandling, forebygging eller forsinkelse av progresjon til en mykose som omfatter å administrere til en pasient en terapeutisk effektiv mengde av et peptid ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [0069] Fortrinnsvis er pasienten et pattedyr, spesielt et menneske. [0070] Mykosene aom kan behandles av en metode til beskrivelsen kan være en systemisk mykose, for eksempel en opportunistisk systemisk mykose. I en foretrukket metode til oppfinnelsen er peptidet, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ment som en sammensetning beregnet for inhalering, oral eller parenteral administrering. [0071] Således, i en utførelsesform, gir beskrivelsen en metode for behandling, forebygging eller forsinkelse av progresjon til en mykose som omfatter å administrere til en pasient en terapeutisk effektiv mengde av en aerosolsammensetning som omfatter et peptid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Beskrivelsen gir videre en aerosolsammensetning, inkludert en inhalator som omfatter nevnte aerosol-sammensetning, som omfatter et peptid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

18 [0072] I en ytterligere utførelsesform gir beskrivelsen en metode for behandling, forebygging eller forsinkelse av progresjon til en mykose som omfatter administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av en parenteral sammensetning som omfatter et peptid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Oppfinnelsen gir videre en parenteral sammensetning (særlig intravenøs) som omfatter et peptid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [0073] I enda et ytterligere aspekt gir beskrivelsen en metode for behandling, forebygging eller forsinkelse av progresjon til en mykose som omfatter administrering til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av en oral sammensetning som omfatter et peptid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Beskrivelsen gir videre en oral sammensetning som omfatter et peptid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. [0074] Diagnosen av spesifikke sykdommer eller tilstander som kan behandles i henhold til beskrivelsen kan lett bestemmes av fagfolk ved isolering av den utløsende soppen fra blod, vev, urin osv., etterfulgt av analysering av fungicid/fungistatisk virkning av peptidet. [0075] Følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen. EKSEMPEL Materialer og metoder: Peptidsyntese [0076] Alle peptider ble produsert enten ved fastfasesyntese under kontrakt med en peptidleverandør, NeoMPS SA (Strasbourg, Frankrike), eller kjøpt fra Sigma-Aldrich Chemical Company Ltd (Poole, UK).

19 Buljongfortynning antifungal mottakelighetstesting [0077] Sensitiviteten til relevante soppstammer for peptider ble bestemt ved hjelp av standarder godkjent av Clinical Laboratory Standard Institute (CLSI, tidligere NCCLS). Fungal mottakelighet ble testet ved hjelp av "Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard M38-P", og gjærens mottakelighet ble testet ved hjelp av "Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard - Second Edition M27-A". Resultater Sekvens av kationiske peptider [0078] Sekvensen av peptidene som ble analysert er vist i tabell 1. Ac representerer en acetylert modifisering av C- terminus av oligopeptidet og NH2 representerer en amidering av N-terminus av oligopeptidet. Tabell 1 Candida spp. type stammer MIC-datatabell (μm) Peptid Aminosyresekvens NP101* Poly-L-Lysine (MW kda) NP108* Poly-L-Lysine (MW kda) NP112* Poly-L-Lysine (MW 0,5-2 kda) NP121* Poly-L-Arginine (MW 5-15 kda) NP213* syklo-kkkkkkk NP301* RVRVR NP302* RRVVR NP303* RRVRR NP304* RRVRVR NP305* RRWRR NP306* RRRVRRR NP307* RRVRVRR NP308* RRRWRRR NP309* RRVRRVRR

20 Peptid NP310 NP311* NP316 NP317 NP318 NP319 NP320* NP321* NP322* NP323* NP324* NP325* NP326* NP327* NP328* NP329 NP330* NP331* NP332* NP333* NP334* NP335* NP336* NP337 NP338 NP339 NP340 NP341 NP342* NP343* NP344* NP345* NP346* NP347* NP348* NP349 Aminosyresekvens RRRRVVRRRR RRVVRRVVRR RRRRRRRRR RRRRRRRRRRR RRRRRRRRRRRRR RRRRRRRRRRRRRRR RWRWR RRWWR RRWRR RRWRWR RRWWRR RRRWRRR RRWRWRR RRRWWRRR RRWRRWRR RRRRWWRRRR RRWWRRWWRR GKKEKPEKKVKK KLTKPKPQAESKKKKK KKKKKEGKKQEKMLD KKKDKVKK KVRQGTLKKAR PKTKAKAKAKKGKGKD RRRRRRRRRRRRR Ac-RRRRRRRRRRRRR-NH2 d RdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRdRd R Ac-d RdRdRdRdRdRdRdRdR drdrdrdr-nh2 d RdRd RdRdRd RdRdRdRd RdRdRdR-CONH KKK KKKKK KKKKKKK KKKKKKKKK KKKKKKKKKKK KKKKKKKKKKKKK KKKKKKKKKKKKKKK RRRRRRRRR

21 Peptid Aminosyresekvens NP350 RRRRRRRRRRR NP351 RRRRRRRRRRRRR NP352 RRRRRRRRRRRRRRR NP353* drdfdwdwdfdrdrdr-conh2 NP354* ilrwpwwpwrrk-conh2 NP355* dadkdrdhdhdgdydkdrdkdfdh-conh2 NP356* RRR NP357* RRRRR NP358* RRRRRRR NP359* dhdhdh NP360* dhdhdhdhdh NP361* dhdhdhdhdhdhdh NP362* dhdhdhdhdhdhdhdhdh NP363* dhdhdhdhdhdhdhdhdhdhdh NP364* dhdhdhdhdhdhdhdhdhdhdhdhdh NP365* dhdhdhdhdhdhdhdhdhdhdhdhdhdhdh * peptider er kun oppført som illustrasjon [0079] Data som viser aktiviteten av peptidene mot en forskjellig soppstammer, inkludert gjær, er vist i tabell 2. Tabell 2 Gjær MIC-data Genus og arter Stamme Peptid MIC (μm) C. albicans ATCC24433 NP C. albicans ATCC24433 NP C. albicans ATCC24433 NP C. albicans ATCC24433 NP C. albicans ATCC24433 NP C. albicans ATCC24433 NP C. albicans ATCC24433 NP337 4 C. albicans ATCC24433 NP338 2 C. albicans ATCC24433 NP340 8 C. albicans NCTC3179 NP342 >2048 C. albicans NCTC3179 NP344 >2048 C. albicans NCTC3179 NP343 >2048 C. albicans NCTC3179 NP344 >2048 C. albicans NCTC3179 NP345 >2048

22 Genus og arter Stamme Peptid MIC (μm) C. albicans NCTC3179 NP346 >2048 C. albicans NCTC3179 NP347 >2048 C. albicans NCTC3179 NP348 >2048 C. albicans NCTC3179 NP C. albicans NCTC3179 NP C. albicans NCTC3179 NP351 4 C. albicans NCTC3179 NP352 4 C. albicans NCTC3179 NP356 >2048 C. albicans NCTC3179 NP357 >2048 C. albicans NCTC3179 NP358 >2048 C. albicans ATCC90028 NP C. albicans ATCC90028 NP C. albicans ATCC90028 NP C. albicans ATCC90028 NP C. albicans ATCC90028 NP C. albicans ATCC90028 NP337 4 C. albicans ATCC90028 NP338 4 C. albicans ATCC90028 NP340 2 C. albicans 73/034 NP C. albicans 73/034 NP C. albicans 73/034 NP340 2 C. albicans AM NP337 4 C. albicans AM NP338 4 C. albicans AM NP340 2 C. albicans AM NP C. albicans AM NP C. albicans AM NP340 2 C. albicans AM NP C. albicans AM NP C. albicans AM NP340 2 C. albicans AM NP C. albicans AM NP C. albicans AM NP340 4 C. albicans AM NP337 2 C. albicans AM NP338 1 C. albicans AM NP340 4

23 Genus og arter Stamme Peptid MIC (μm) C. albicans AM NP337 2 C. albicans AM NP338 1 C. albicans AM NP340 4 C. albicans AM NP C. albicans AM NP C. albicans AM NP340 2 C. albicans HUN68 NP337 4 C. albicans HUN68 NP338 1 C. albicans HUN68 NP340 4 C. albicans IHEM3742 NP C. albicans IHEM3742 NP338 4 C. albicans IHEM3742 NP340 2 C. albicans IHEM16614 NP C. albicans IHEM16614 NP C. albicans IHEM16614 NP340 2 C. albicans IHEM16945 NP C. albicans IHEM16945 NP C. albicans IHEM16945 NP340 4 C. albicans IHEM16972 NP C. albicans IHEM16972 NP338 8 C. albicans IHEM16972 NP340 2 C. albicans L1086 NP337 2 C. albicans L1086 NP338 2 C. albicans L1086 NP340 2 C. albicans RV4688 NP C. albicans RV4688 NP C. albicans RV4688 NP C. albicans s NP337 2 C. albicans s NP338 2 C. albicans s NP340 2 C. albicans s NP C. albicans s NP C. albicans s NP340 4 C. albicans s NP C. albicans s NP C. albicans s NP340 4

24 Genus og arter Stamme Peptid MIC (μm) C. albicans s NP C. albicans s NP C. albicans s NP340 0,5 C. albicans s NP C. albicans s NP C. albicans s NP340 2 C. krusei NCPF3953 NP C. krusei NCPF3953 NP C. krusei NCPF3953 NP318 8 C. krusei NCPF3953 NP319 <16 C. krusei NCPF3953 NP C. krusei NCPF3953 NP C. krusei NCPF3953 NP C. krusei NCPF3953 NP C. krusei NCPF3953 NP C. krusei NCPF3953 NP C. krusei NCPF3953 NP338 8 C. krusei NCPF3953 NP349 8 C. krusei NCPF3953 NP350 8 C. krusei NCPF3953 NP C. krusei NCPF3953 NP C. krusei NCPF3953 NP354 >2048 C. krusei ATCC6258 NP316 <16 C. krusei ATCC6258 NP317 <16 C. krusei ATCC6258 NP318 <16 C. krusei ATCC6258 NP337 2 C. krusei ATCC6258 NP338 2 C. krusei ATCC6258 NP340 4 C. parapsilosis ATCC22019 NP C. parapsilosis ATCC22019 NP C. parapsilosis ATCC22019 NP C. parapsilosis ATCC22019 NP338 8 C. parapsilosis ATCC22019 NP340 2 C. parapsilosis ATCC90018 NP C. parapsilosis ATCC90018 NP C. parapsilosis ATCC90018 NP

25 Genus og arter Stamme Peptid MIC (μm) C. parapsilosis ATCC90018 NP340 2 C. tropicalis ATCC750 NP337 2 C. tropicalis ATCC750 NP338 2 C. tropicalis ATCC750 NP340 2 NP339 gjær MIC-data Genus og arter Stamme MIC (μm) C. albicans ATCC C. albicans ATCC C. albicans NCTC C. albicans 73/034 1 C. albicans AM C. albicans AM C. albicans AM C. albicans AM C. albicans AM C. albicans AM C. albicans AM C. albicans HUN68 2 C. albicans IHEM C. albicans IHEM C. albicans IHEM C. albicans IHEM C. albicans L C. albicans RV C. albicans S C. albicans S C. albicans s C. albicans S C. albicans S C. albicans SC C. glabrata AM2002/ C. glabrata AM2002/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/0115 2

26 Genus og arter Stamme MIC (μm) C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ NP339 gjær MIC-data Genus og arter Stamme MIC (μm) C. krusei ATCC C. krusei AM2007/ C. krusei AM2007/ C. krusei AM2007/ C. krusei AM2007/ C. krusei AM2007/ C. krusei AM2007/ C. krusei AM2007/ C. krusei AM C. krusei AM C. krusei AM C. krusei AM C. krusei AM2005/ C. krusei AM2005/ C. krusei AM2005/ C. krusei AM2005/ C. krusei AM2005/0525 2

27 Genus og arter Stamme MIC (μm) C. krusei AM2005/ C. krusei AM2006/ C. krusei AM31194/04/05 2 C. krusei AM 31300/04/05 2 C. parapsilosis ATCC C. parapsilosis ATCC C. parapsilosis AM2004/ C. parapsilosis AM C. parapsilosis AM2005/ C. parapsilosis AM2005/ C. parapsilosis AM2005/ C. parapsilosis AM2005/ C. parapsilosis AM2005/ C. parapsilosis AM2005/ C. parapsilosis AM2007/ C. parapsilosis AM2007/ C. parapsilosis AM2007/ C. parapsilosis AM2007/ C. parapsilosis AM2007/ C. parapsilosis AM2007/ C. parapsilosis AM2007/ C. parapsilosis AM2007/ NP339 gjær MIC-data Genus og arter Stamme MIC (μm) C. tropicalis ATCC750 2 C. tropicalis AM2004/ C. tropicalis AM2004/ C. tropicalis AM2004/ C. tropicalis AM2004/ C. tropicalis AM2004/ Cryptococcus neoformans DSM NP341 gjær MIC-data Genus og arter Stamme MIC (μm)

28 Genus og arter Stamme MIC (μm) C. albicans ATCC C. albicans ATCC C. albicans NCTC C. albicans S C. albicans AM2007/ C. albicans IHEM C. albicans IHEM C. albicans SC C. glabrata NCPF C. glabrata NCPF C. glabrata AM2002/ C. glabrata AM2002/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM C. glabrata AM2007/ C. glabrata AM2007/ C. krusei ATCC C. krusei NCPF C. krusei AM30308/03/05 2 C. krusei AM2007/ C. krusei AM2007/ C. krusei AM30308/03/058 2 C. krusei AM2005/ C. krusei AM2005/0494 1

29 Genus og arter Stamme MIC (μm) C. krusei AM2005/ C. krusei AM2005/ C. krusei AM2005/ C. krusei AM2005/ C. krusei AM2006/ C. krusei AM31194/04/05 1 C. krusei AM31300/04/05 2 C. parapsilosis ATCC C. parapsilosis ATCC C. parapsilosis AM2005/ C. parapsilosis AM2005/ C. parapsilosis AM2007/ C. parapsilosis AM2007/ C. parapsilosis AM C. tropicalis ATCC750 1 C. tropicalis AM2005/ C. tropicalis AM2004/ C. tropicalis AM2005/ C. tropicalis AM2005/ C. tropicalis AM2005/ Cryptococcus neoformans DSM NP339 Aspergillus spp. MIC-data Genus og arter Stamme MIC (μm) A nidulans NCPF2691 3,9 A nidulans AFG A nidulans AFG ,5 A nidulans AFG ,5 A nidulans AFG A nidulans AFG A nidulans AFG A nidulans AFG ,5 A nidulans AFG A. nidulans AFG A. nidulans AFG ,5

30 Genus og arter Stamme MIC (μm) A. nidulans AFGR ,5 A. niger NCPF2022 7,8 A. niger AFG >4000 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG A. niger AFG A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG J ,5 A. niger AFG J ,5 NP341 Aspergillus spp. MIC-data Genus og arter Stamme MIC (μm) A nidulans AFG A nidulans AFG ,5 A. nidulans AFG ,5 A. nidulans AFG A. nidulans AGFR ,5 A. nidulans AFG A. nidulans AFG ,5 A. nidulans AFG >4000 A. nidulans AFG A. nidulans AFG A. nidulans AFG A. nidulans AFG ,5 A. nidulans AFG ,5

31 Genus og arter Stamme MIC (μm) A. nidulans AFG ,5 A. niger AFG >4000 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG ,5 A. niger AFG J ,5 A. niger AFG J ,5 Andre sopp og gjær MIC-data Genus og arter Stamme Peptid MIC (μm) Alternaria spp. DM a NP108 62,5 (μg/ml) Alternaria spp. DM a NP121 13,2 (μg/ml) Alternaria spp. DM a NP339 7,8 Fusarium soiani NCPF2877 NP (μg/ml) Fusarium soiani NCPF2877 NP121 7,8 (μg/ml) Fusarium soiani NCPF2877 NP339 3,9 Fusarium spp. DM NP (μg/ml) Fusarium spp. DM NP (μg/ml)

32 Genus og arter Stamme Peptid MIC (μm) Fusarium spp. DM NP Malasezzia furfur DSM6170 NP Malasezzia furfur DSM6170 NP317 <15,6 Malasezzia furfur DSM6170 NP318 62,5 Malasezzia furfur DSM6170 NP Malasezzia furfur DSM6170 NP337 31,25 Malasezzia furfur DSM6170 NP338 <15,6 Malasezzia furfur DSM6170 NP (μg/ml) Penicillium spp. DM b NP108 31,2 (μg/ml) Peniciilium spp. DM b NP121 15,6 (μg/ml) Penicillium spp. DM b NP339 15,6 Scopulariopsis brevicaulis DM NP108 3,9 (μg/ml) Scopulariopsis brevicaulis DM NP121 3,9 (μg/ml) Scopuiariopsis DM NP339 1 brevicaulis Trichophyton NCPF118 NP301 >2 rubrum Trichophyton NCPF118 NP302 >2 rubrum Trichophyton NCPF118 NP303 >2 rubrum Trichophyton NCPF118 NP304 >2 rubrum Trichophyton NCPF118 NP305 >2 rubrum Trichophyton NCPF118 NP306 >2 rubrum Trichophyton NCPF118 NP307 >2 rubrum Trichophyton rubrum NCPF118 NP308 >2

33 Genus og arter Stamme Peptid MIC (μm) Trichophyton NCPF118 NP309 >2 rubrum Trichophyton NCPF118 NP310 >2 rubrum Trichophyton NCPF118 NP316 0,5 rubrum Trichophyton NCPF118 NP317 0,25 rubrum Trichophyton NCPF118 NP318 >2 rubrum Trichophyton rubrum NCPF118 NP319 >2

34 Candida spp. type stammer MIC-datatabell (μm) Peptid Candida albicans NCTC3179 Candida albicans ATCC24433 Candida albicans ATCC90028 Candida krusei NCPF3953 NP301 >2000 ND ND ND NP302 >2000 ND ND ND NP303 >2000 ND ND ND NP304 >2000 ND ND ND NP305 >2000 ND ND ND NP306 >2000 ND ND ND NP307 >2000 ND ND ND NP308 >2000 ND ND ND NP309 >2000 ND ND ND NP310 >2000 ND ND ND NP311 >2000 ND ND ND NP316 >2000 ND ND 8 NP ND ND 32 NP318 4 ND ND 8 NP319 4 ND ND 8 NP320 >2000 ND ND ND NP321 >2000 ND ND ND NP322 >2000 ND ND ND NP NP NP325 >2000 ND ND ND NP NP NP NP ND 32 NP331 >2000 ND ND ND NP332 >2000 ND ND ND NP333 >2000 ND ND ND NP334 >2000 ND ND ND NP335 >2000 ND ND ND NP336 >2000 ND ND ND NP NP

35 Peptid Candida albicans NCTC3179 Candida albicans ATCC24433 Candida albicans ATCC90028 Candida krusei NCPF3953 NP339 ND ND 2 ND NP340 ND ND 2 ND [0080] Visse Aspergillus spp. stammer inkludert Aspergillus terreus, Aspergillus fumigatus og Aspergillus jlavus ble funnet å være ufølsom for de peptidene som ble testet (data ikke vist). SEKVENSOPPLISTING [0081] <110> NovaBiotics Ltd <120> Peptider og deres bruk <130> 0159P/WO <140> PCT/GB2008/ <141> <150> ,9 <151> <160> 50 <170> Patent i versjon 3.3 <210> 1 <211> 7

36 <400> 1 <210> 2 <211> 5 <400> 2 <210> 3 <211> 5 <400> 3 <210> 4 <211> 5

37 <400> 4 <210> 5 <211> 6 <400> 5 <210> 6 <211> 6 <400> 6 <210> 7 <211> 7

38 <400> 7 <210> 8 <211> 7 <400> 8 <210> 9 <211> 8 <400> 9 <210> 10 <211> 8

39 <400> 10 <210> 11 <211> 10 <100> 11 <210> 12 <211> 10 <400> 12

40 <210> 13 <211> 9 <100> 13 <210> 14 <211> 11 <40C> 14 <210> 15 <211> 13 <400> 15

41 <210> 16 <211> 15 <400> 16 <210> 17 <211> 5 <400> 17 <210> 18 <211> 5

42 <400> 18 <210> 19 <211> 5 <400> 19 <210> 20 <211> 6 <400> 20 <210> 21 <211> 6

43 <400> 21 <210> 22 <211> 7 <400> 22 <210> 23 <211> 7 <400> 23 <210> 24 <211> 8

44 <400> 24 <210> 25 <211> 8 <400> 25 <210> 26 <211> 10 <400> 26 <210> 27 <211> 10

45 <400> 27 <210> 28 <211> 12 <400> 28 <210> 29 <211> 16 <400> 29 <210> 30

46 <211> 15 <400> 30 <210> 31 <211> 8 <40C> 31 <210> 32 <211> 11 <400> 32

47 <210> 33 <211> 16 <400> 33 <210> 34 <211> 13 <400> 34 <210> 35 <211> 5 <400> 35

48 <210> 36 <211>9 <400> 36 <210> 37 <211> 11 <400> 37 <210> 38 <211> 13

49 <400> 38 <210> 39 <211> 15 <400> 39 <210> 40 <211>8 <400> 40 <210> 41 <211> 12

50 <400> 41 <210> 42 <211> 12 <400> 42 <210> 43 <211> 5 <400> 43 <210> 44 <211> 7

51 <100> 44 <210> 45 <211> 5 <400> 45 <210> 46 <211> 7 <400> 46 <210> 47 <211> 9

52 <400> 47 <210> 48 <211> 11 <400> 48 <210> 49 <211> 13 <400> 49 <210> 50

53 <211> 15 <400> 50

54 KRAV 1. Et lineært peptid for bruk i behandling av en soppinfeksjon, hvor peptidet består av en sekvens med 9 til 15 aminosyrer, hvor alle aminosyrene i nevnte sekvens er arginin underlagt 0, 1 eller 2 substitusjoner til aminosekvensen. 2. Peptidet for bruk ved behandling av en soppinfeksjon i henhold til krav 1, hvor peptidet består av en aminosyresekvens i henhold til formelen (I) (X)n (I) hvor X er arginin, og n er et heltall mellom 9 og Peptidet for bruk ved behandling av en soppinfeksjon i henhold til krav 2, hvor n er mellom 11 og Peptidet for bruk ved behandling av en soppinfeksjon i henhold til krav 2, hvor n er mellom 12 og Peptidet for bruk ved behandling av en soppinfeksjon i henhold til krav 4, hvor n er valgt av 13 og Peptidet for bruk ved behandling av en soppinfeksjon i henhold til krav 2, hvor n er mellom 9 og Peptidet for bruk ved behandling av en soppinfeksjon i henhold til krav 6, hvor n er mellom 9 og Peptidet for bruk ved behandling av en soppinfeksjon i henhold til krav 2, hvor n er Peptidet for bruk ved behandling av en soppinfeksjon i henhold til ett av de foregående krav, hvor infeksjonen som skal behandles er en dermatofyttinfeksjon.

55 Peptidet for bruk ved behandling av en soppinfeksjon i henhold til ett av kravene 1 til 8, hvor infeksjonen som skal behandles er en ikke-dermatofyttinfeksjon.