(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 401/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato () Prioritet , US, P , US, 1288 (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL NO PL PT RO SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Curis, Inc., 4 Maguire Road, Lexington, MA 02421, USA (72) Oppfinner CAI, Xiong, 26 Concord Ave., Belmont, MA 02478, USA QIAN, Changgeng, 163 Old Connecticut Path, Wayland, MA 01778, USA ZHAI, Haixiao, 283 South Road, Bedford, MA 017, USA (74) Fullmektig Curo AS, Industriveien 3, 7080 HEIMDAL, Norge (4) Benevnelse Sammenkoblet aminopyridin som HSP90-inhibitorer (6) Anførte publikasjoner EP-A US-A US-B US-B WO-A1-03/ WO-A1-06/ WO-A1-06/ WO-A1-9/0297 BARRACLOUGH P ET AL: "INOTROPIC A RING SUBSTITUTED SUILMAZOLE AND ISOMAZOLE ANALOGUES", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 33, no. 8, 1 January 1990 ( ), pages , XP007063, ISSN: , DOI: DOI:.21/JM00170A0. CHIOSIS G ET AL: "Development of a purine-scaffold novel class of hsp90 binders that inhibit the proliferation of cancer cells and induce the degradation of Her2 tyrosine kinase", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol., no. 11, 1 November 02 ( ), pages 3-364, XP , ISSN: , DOI: DOI:.16/S (02) HU H ET AL: "Potent 4-amino--azaindole factor VIIa inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 16, no. 17, 1 September 06 ( ), pages , XP027336, ISSN: X, DOI: DOI:.16/J.BMCL [retrieved on ].

2 MINETTI PATRIZIA ET AL: "2-n-Butyl-9-methyl-8-[1,2,3]triazol-2-yl- 9H-purin-6-ylamine and Analogues as A2A Adenosine Receptor Antagonists. Design, Synthesis, and Pharmacological Characterization", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 48, no. 22, 1 January 0 ( ), pages , XP , ISSN: , DOI: DOI:.21/JM08018D. SREEDHAR A S ET AL: "Inhibition of Hsp90: a new strategy for inhibiting protein kinases", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA (BBA) - PROTEINS & PROTEOMICS, ELSEVIER, NETHERLANDS, vol. 1697, no. 1-2, 11 March 04 ( ), pages , XP027287, ISSN: , DOI: DOI:.16/J.BBAPAP [retrieved on ]. STEBBINS C.E. ET AL.: 'Crystal Structure of an Hsp90-Geldanamycin Complex: Targeting of a Protein Chaperone by an Antitumor Agent' CELL vol. 89, April 1997, pages 239 -, XP TEMPLE CARROLL ET AL: "Synthesis of potential anticancer agents: imidazo[4,-c]pyridines and imidazo[4,-b]pyridines", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol., no., 1 January 1987 ( ), pages , XP , ISSN: , DOI: DOI:.21/JM00393A011. YOUNG R C ET AL: "PURINE DERIVATIVES AS COMPETITIVE INHIBITORS OF HUMAN ERYTHROCYTE MEMBRANE PHOSPHATIDYLINOSITOL 4-KINASE", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 33, no. 8, 1 August 1990 ( ), pages 73-80, XP , ISSN: , DOI: DOI:.21/JM00170A00.

3 1 Beskrivelse OPPFINNELSENS BAKGRUNN [0001] HSP90s er allstedsnærværende chaperonproteiner som er involvert i god proteinfolding og stabilisering av en lang rekke proteiner, inkludert nøkkelproteiner som er involvert i signaloverføring, cellesykluskontroll og transkripsjonsregulering. Forskere har rapportert at HSP90 chaperonproteiner er forbundet med viktige signalproteiner, slik som steroide hormonreseptorer og proteinkinaser, inkludert for eksempel Raf-1, EGFR, v-src familie kinaser, Cdk4, og ErbB-2, hvorav mange er overuttrykt eller mutert i ulike krefttyper (Buchner J. TTBS, 1999, 24, ; Stepanova, L. et al. Genes Dev. 1996,, ; Dai, K. et al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 2-4). Studier indikerer videre at visse ko-chaperoner, for eksempel HSP70, p60/hop/sti1, Hip, Bag1, HSP40/Hdj2/Hsj1, immunofiliner, s23, og s0, kan bistå HSP90 i sin funksjon (Caplan, A. Trends i Cell Biol. 1999, 9, ). [0002] HSP90 har ved mutasjonsanalyse vist seg å være påkrevet for overlevelse av normale eukaryotiske celler. HSP90 er imdlertid overuttrykt i mange tumortyper, som indikerer at det kan spille en viktig rolle i overlevelsen av kreftceller og at kreftceller kan være mer sensitive overfor inhibering av HSP90 enn normale celler. For eksempel har typisk kreftceller et stort antall muterte og overuttrykte onkoproteriner som er avhengig av HSP90 for folding. Fordi omgivelsen for en tumor typisk er ugjestmild grunnet oksygenmangel, næringsmangel, acidose osv., kan i tillegg tumorceller være særlig avhenig av HSP90 for å overleve. Dessuten forårsaker inhibering av HSP90 samtidig inhibering av et antall klient-onkoproteriner samt hormonreseptorer og transkripsjonsfaktorer som gjør det til et attraktivt mål for et anti-kreftmiddel. Faktisk har benzoqionon-ansamyciner, en familie med naturprodukter som inhiberer HSP90, vist bevis på terapeutisk aktivitet i kliniske forsøk. Flere lovende ansamycin-relaterte HSP90-inhibitorer er for tiden under klinske forsøk, det vil si 17-allylamino 17-demetoksygeldanamycin (17-AAG), 17- dimetylaminoetylamino-17-demetoksygeldanamycin (17-DMAG) og IPI-04, En annen klasse HSP90-inhibitor er det syntetiske lavmolekylære purin-skaffold. I dag oppviser mange purinskaffold HSP90-inhibitorer positive prekliniske resultater; der fronten er CNF-24, som i øyeblikket er i fase 1 i kliniske forsøk. [0003] Ferske studier foreslår at varmesjokkproteiner (HSPs) spiller en viktig rolle i neurodegenerative lidelser slik som Parkinsons sykdom (PD), Alzheimers sykdom (AD), amyotropisk lateral sklerose (ALS), Huntingtons sykdom (HD) (Luo, G-R. Int.J. Biol. Sci., 07, 3(1), -26;Dickey, C., J. Clin. Invest., 07, 117(3), s ). Det har blitt vist at manipulering av HSPs, slik som nedregulering av HSP90 eller oppregulering av HSP70, tilbyr fordelaktige effekter i flere neurodegenerative lidelser enten ved å redusere proteinaggregering eller fremme god folding av proteiner for å gjenopprette deres funksjon.

4 2 [0004] Medikamenter som målretter proteinet HSP90 er ganske nye i terapi mot kreft og neurodegenerative sykdommer. Forskning relatert til HSP90 er under rask utvikling og det eksisterer derfor et behov for nye og aktive forbindelser. Slik sett er den foreliggende oppfinnelsen relatert til sammenkoblede amin-pyridinforbindelser egnet som HSP90-inhibitorer. SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN [000] Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til HSP90-inhibitorer som inneholder en sammenkoblet aminopyridinkjerne som er egnet som inhibitorer for HSP90 og deres bruk i behandlingen av HSP90-relaterte sykdommer og lidelser slik som kreft, en autoimmunlidelse eller en neurodegenerativ sykdom. [0006] Den foreliggende oppfinnelsen framskaffer følgelig en forbindelse med den generelle formelen I: 1 2 eller dens geometriske isomerer, enantiomerer, diastereomerer, racemater, farmasøytisk akseptable salter, prodrug og oppløsninger av samme, hvorved U er N eller CH; W er hydrogen, halogen, amino, hydroksy, thiol, alkyl, substituert alkyl, substituert eller usubstituert alkoksy, substituert eller usubstituert alkylamino, substituert eller usubstituert dialkylamino, substituert eller usubstituert alkylthio, substituert eller usubstituert alkylsulfonyl, CF 3, NO 2, CN, N 3, sulfonyl, acyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterosyklisk, substituert heterosyklisk, sykloalkyl, eller substituert sykloalkyl; X er O, S, S(O), S(O) 2, N(R 8 ) eller C(O) der R 8 er hydrogen, acyl, alifatisk eller substituert alifatisk; Y er uavhengig hydrogen, halogen, NO 2, CN, eller lavere alkyl; Z er amino, substituert eller usubstituert alkylamino, substituert eller usubstituert dialkylamino, substituert eller usubstituert alkylkarbonylamino; Q er aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, sykloalkyl, eller heterosykloalkyl; V er hydrogen, rett- eller forgrenet-, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert alkenyl, substituert eller usubstituert alkynyl, der en eller flere metylener kan være avbrutt eller terminert med O, S, S(O), SO 2, N(R 8 ), C(O), substituert eller usubstituert aryl,

5 3 substituert eller usubstituert heteroaryl, substituert eller usubstituert heterosyklisk; substituert eller usubstituert sykloalkyl; der R 8 er hydrogen, acyl, alifatisk eller substituert alifatisk. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN [0007] I en første utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er forbindelser representert ved formel (I) som illustrert foran, eller dens geometriske isomerer, enantiomerer, diastereomerer, racemater, farmasøytisk akseptable salter og oppløsninger av samme. [0008] I en andre utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er forbindelser representert ved formel (II) som illustrert nedenfor, eller dens geometriske isomerer, enantiomerer, diastereomerer, racemater, farmasøytisk akseptable salter, og oppløsninger av samme: der X 2 og X er uavhengig CR 21 eller N; R 21 - R 23 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av 1 2 hydrogen, halogen, amino, substituert amino, hydroksy, substituert hydroksy, thiol, substituert thiol, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, substituert eller usubstituert alkoksy, substituert eller usubstituert alkylamino, substituert eller usubstituert dialkylamino, substituert eller usubstituert alkylthio, substituert eller usubstituert alkylsulfonyl, CF 3, NO 2, CN, N 3, substituert karbonyl, sulfonyl, acyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterosyklisk, substituert heterosyklisk, sykloalkyl, eller substituert sykloalkyl; R 22 og R 23 kan betraktes samlet fra karbonet som de er festet til for å danne en mettet eller umettet sammenkoblet -8-leddet syklisk ring valgfritt substituert med 0-3 heteroatomer; M 1 er fraværende, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryl eller heteroaryl; M 2 er fraværende, O, S, SO, SO 2, N(R 8 ), eller C=O; M 3 er fraværende, C=O, O, S, SO, SO 2 or N(R 8 ); M 4 er hydrogen, halogen, CN, N 3, hydroksy, substituert hydroksy, amino, substituert amino, CF 3, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 - C 6 alkynyl, sykloalkyl, heterosyklisk, aryl eller heteroaryl; og X, Y og Z er som definert foran. [0009] I ett eksempel er X 2 og X uavhengig CH eller N; R 21 - R 23 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, amino, hydroksy, thiol, alkyl, substituert alkyl, substituert eller usubstituert alkoksy, substituert eller usubstituert alkylamino, substituert eller usubstituert dialkylamino, substituert eller usubstituert alkylthio, substituert eller usubstituert alkylsulfonyl,

6 4 CF 3, NO 2, CN, N 3, sulfonyl, acyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterosyklisk, substituert heterosyklisk, sykloalkyl eller substituert sykloalkyl; R 22 og R 23 kan betraktes sammen fra karbonet som de er festet til for å danne en mettet eller umettet sammenkoblet -8-leddet syklisk ring valgfritt substituert med 0-3 heteroatomer; M 1 er fraværende, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryl eller heteroaryl; M 2 er fraværende, O, S, SO, SO 2, N(R 8 ), eller C=O; M 3 er fraværende, C=O, O, S, SO, SO 2 eller N(R 8 ); M 4 er hydrogen, halogen, CN, N 3, hydroksy, amino, CF 3, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, sykloalkyl, heterosyklisk, aryl eller heteroaryl; og X, Y og Z er som definert foran. [00] I en tredje utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er forbindelser representert ved formel (III) som illustrert nedenfor, eller dens geometriske isomerer, enantiomerer, diastereomerer, racemater, farmasøytisk akseptable salter og oppløsninger av samme: der X 1 -X er uavhengig N eller CR 21, der R 21 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, 1 2 halogen, amino, substituert amino, hydroksy, substituert hydroksy, thiol, substituert thiol, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, substituert eller usubstituert alkoksy, substituert eller usubstituert alkylamino, substituert eller usubstituert dialkylamino, substituert eller usubstituert alkylthio, substituert eller usubstituert alkylsulfonyl, CF 3, NO 2, CN, N 3, substituert karbonyl, sulfonyl, acyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterosyklisk, substituert heterosyklisk, sykloalkyl, eller substituert sykloalkyl; M 1 er fraværende, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryl eller heteroaryl; M 2 er fraværende, O, S, SO, SO 2, N(R 8 ), eller C=O; M 3 er fraværende, C=O, O, S, SO, SO 2 eller N(R 8 ); M 4 er hydrogen, halogen, CN, N 3, hydroksy, substituert hydroksy, amino, substituert amino, CF 3, C 1 -C 6 alkyl, C 2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, sykloalkyl, heterosyklisk, aryl eller heteroaryl; og X, Y og Z er som definert foran. I ett eksempel, er X lik S; Y er hydrogen; Z er amino; M 1 -M 4 and X 1 -X er som definert foran. [0011] I ett eksempel er X 1 -X uavhengig N eller CR 21, der R 21 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, amino, hydroksy, thiol, alkyl, substituert alkyl, substituert eller usubstituert alkoksy, substituert eller usubstituert alkylamino, substituert eller usubstituert dialkylamino, substituert eller usubstituert alkylthio, substituert eller usubstituert alkylsulfonyl, CF 3, NO 2, CN, N 3, sulfonyl, acyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterosyklisk, substituert heterosyklisk, sykloalkyl eller substituert sykloalkyl; M 1 er fraværende,

7 C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryl eller heteroaryl; M 2 er fraværende, O, S, SO, SO 2, N(R 8 ), eller C=O; M 3 er fraværende, C=O, O, S, SO, SO 2 eller N(R 8 ); M 4 er hydrogen, halogen, CN, N 3, hydroksy, amino, CF 3, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, sykloalkyl, heterosyklisk, aryl eller heteroaryl; og X, Y og Z er som definert foran. I ett eksempel er X lik S; Y er hydrogen; Z er amino; M 1 -M 4 og X 1 -X er som definert foran. [0012] I en fjerde utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er forbindelser representert ved formel (IV) som illustrert nedenfor, eller dens geometriske isomerer, enantiomerer, diastereomerer, racemater, farmasøytisk akseptable salter og oppløsninger av samme: 1 2 der X 2 og X er uavhengig CH eller N; R 21 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, amino, substituert amino, hydroksy, substituert hydroksy, thiol, substituert thiol, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, substituert eller usubstituert alkoksy, substituert eller usubstituert alkylamino, substituert eller usubstituert dialkylamino, substituert eller usubstituert alkylthio, substituert eller usubstituert alkylsulfonyl, CF 3, NO 2, CN, N 3, substituert karbonyl, sulfonyl, acyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl heterosyklisk, substituert heterosyklisk, sykloalkyl, eller substituert sykloalkyl; Cy er en mettet eller umettet sammenkoblet -8-leddet syklisk ring valgfritt substituert med 0-3 heteroatomer; M 1 er fraværende, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryl eller heteroaryl; M 2 er fraværende, O, S, SO, SO 2, N(R 8 ), eller C=O; M 3 er fraværende, C=O, O, S, SO, SO 2 eller N(R 8 ); M 4 er hydrogen, halogen, CN, N 3, hydroksy, substituert hydroksy, amino, substituert amino, CF 3, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, sykloalkyl, heterosyklisk, aryl eller heteroaryl; og X, Y og Z er som definert foran. I ett eksempel er X lik S; Y er hydrogen; Z er amino; R 21, M 1 -M 4 og X 2, X er som definert foran. [0013] I ett eksempel er X 2 og X uavhengig CH eller N; R 21 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, amino, hydroksy, thiol, alkyl, substituert alkyl, substituert eller usubstituert alkoksy, substituert eller usubstituert alkylamino, substituert eller usubstituert dialkylamino, substituert eller usubstituert alkylthio, substituert eller usubstituert alkylsulfonyl, CF 3, NO 2, CN, N 3, sulfonyl, acyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterosyklisk, substituert heterosyklisk, sykloalkyl, eller substituert sykloalkyl; Cy er en mettet eller umettet sammenkoblet -8-leddet syklisk ring valgfritt substituert med 0-3 heteroatomer; M 1 er

8 6 fraværende, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryl eller heteroaryl; M 2 er fraværende, O, S, SO, SO 2, N(R 8 ), eller C=O; M 3 er fraværende, C=O, O, S, SO, SO 2 or N(R 8 ); M 4 er hydrogen, halogen, CN, N 3, hydroksy, amino, CF 3, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, sykloalkyl, heterosyklisk, aryl eller heteroaryl; og X, Y og Z er som definert foran. I ett eksempel er X lik S; Y er hydrogen; Z er amino; R 21, M 1 -M 4 og X 2, X er som definert foran. [0014] I en femte utførelsesform av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er forbindelser representert ved formel (V) som illustrert nedenfor, eller dens geometriske isomerer, enantiomerer, diastereomerer, racemater, farmasøytisk akseptable salter og oppløsninger av samme: 1 2 der X 2 og X 3 er uavhengig CH eller N; R 21 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, amino, substituert amino, hydroksy, substituert hydroksy, thiol, substituert thiol, alkyl, substituert alkyl, alkenyl, substituert alkenyl, alkynyl, substituert alkynyl, substituert eller usubstituert alkoksy, substituert eller usubstituert alkylamino, substituert eller usubstituert dialkylamino, substituert eller usubstituert alkylthio, substituert eller usubstituert alkylsulfonyl, CF 3, NO 2, CN, N 3, substituert karbonyl, sulfonyl, acyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterosyklisk, substituert heterosyklisk, sykloalkyl, eller substituert sykloalkyl; Y 1 og Y 3 er uavhengig O, S, N(R 8 ), CH(R 21 ); n er 1, 2, eller 3; M 1 er fraværende, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, aryl eller heteroaryl; M 2 er fraværende, O, S, SO, SO 2, N(R 8 ), eller C=O; M 3 er fraværende, C=O, O, S, SO, SO 2 eller N(R 8 ); M 4 er hydrogen, halogen, CN, N 3, hydroksy, substituert hydroksy, amino, substituert amino, CF 3, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, sykloalkyl, heterosyklisk, aryl eller heteroaryl; R og R er uavhengig hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl eller substituert aryl; og X, Y og Z er som definert foran. I ett eksempel er X lik S; Y er hydrogen; Z er amino; n, R 21, M 1 -M 4, X 2,X, Y 1 og Y 3 er som definert foran. [001] I ett eksempel er X 2 og X uavhengig CH eller N; R 21 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, amino, hydroksy, thiol, alkyl, substituert alkyl, substituert eller usubstituert alkoksy, substituert eller usubstituert alkylamino, substituert eller usubstituert dialkylamino, substituert eller usubstituert alkylthio, substituert eller usubstituert alkylsulfonyl, CF 3, NO 2, CN, N 3, sulfonyl, acyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, substituert heteroaryl, heterosyklisk, substituert heterosyklisk, sykloalkyl, eller substituert sykloalkyl; Y 1 og Y 3 er

9 7 uavhengig O, S, N(R 8 ), CH(R 21 ); n er 1, 2, eller 3; M 1 er fraværende, C 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 6 alkenyl, C 2 - C 6 alkynyl, aryl eller heteroaryl; M 2 er fraværende, O, S, SO, SO 2, N(R 8 ), eller C=O; M 3 er fraværende, C=O, O, S, SO, SO 2 eller N(R 8 ); M 4 er hydrogen, halogen, CN, N 3, hydroksy, amino, CF 3, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, sykloalkyl, heterosyklisk, aryl eller heteroaryl; R og R er uavhengig hydrogen, alkyl, substituert alkyl, aryl eller substituert aryl; og X, Y og Z er som definert foran. I ett eksempel er X lik S; Y er hydrogen; Z er amino; n, R 21, M 1 -M 4, X 2, X, Y 1 og Y 3 er som definert foran. [0016] Representative forbindelser ifølge oppfinnelsen er de som er valgt fra tabell A nedenfor eller deres geometriske isomerer, enantiomerer, diastereomerer, racemater, farmasøytisk akseptable salter og oppløsninger av samme: TABELL A Forbindelse nr. Struktur

10 8 Forbindelse nr. Struktur

11 9 Forbindelse nr. Struktur

12 Forbindelse nr. Struktur

13 11 Forbindelse nr. Struktur

14 12 Forbindelse nr. Struktur

15 13 Forbindelse nr. Struktur

16 14 Forbindelse nr. Struktur

17 1 Forbindelse nr. Struktur

18 16 Forbindelse nr. Struktur

19 17 Forbindelse nr. Struktur

20 18 Forbindelse nr. Struktur

21 19 Forbindelse nr. Struktur

22 Forbindelse nr. Struktur

23 21 Forbindelse nr. Struktur

24 22 Forbindelse nr. Struktur

25 23 Forbindelse nr. Struktur

26 24 Forbindelse nr. Struktur

27 2 Forbindelse nr. Struktur [0017] Oppfinnelsen framskaffer forbindelsene ifølge oppfinnelsen for bruk til å forhindre eller behandle sykdommer eller lidelser som involverer abnorm proliferasjon, differensiering eller overlevelse av celler. I en utførelsesform framskaffer videre oppfinnelsen anvendelse av en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen i framstillingen av et medikament for å stanse eller bremse sykdommer som involverer abnorm proliferasjon, differensiering eller overlevelse av celler. I

28 26 foretrukne utførelsesformer er sykdommen kreft eller neurodegenerativ. I en utførelsesform er oppfinnelsen relatert til forbindelsene ifølge oppfinnelsen for bruk i behandling av kreft i et subjekt med behov for behandling og omfatter administering til dette subjektet en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. I en utførelsesform er oppfinnelsen relatert til behandling av en neurodegenerativ sykdom hos et subjekt med behov for behandling og omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til dette subjektet. [0018] Betegnelsen "kreft" viser til enhver type kreft som er forårsaket av proliferasjon av ondartede neoplastiske celler, slik som tumorer, neoplasma, karcinom, sarcom, leukemi, lymfom og tilsvarende. For eksempel inkluderer kreft men er ikke begrenset til, mesotheliom, leukemi og lymfom slik som kutan T-cellelymfom (CTCL), ikke-kutan perifer T-cellelymphom, lymfom forbundet med humant T-celle lymfotrofisk virus (HTLV) slik som aduh T-celleleukemi/lymfom (ATLL), B-cellelymfom, akutt ikke-lymfocytisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, kronisk myelogenøs leukemi, akutt myelogenøs leukemi, lymfom og multippel myelom, ikke-hodgkin lymfom, akutt lymfatisk leukemi (ALL), kronisk lymfatisk leukemi (CLL), Hodgkins lymfom, Burkitt lymfom, voksen T-celleleukemi-lymfom, akutt-myeloid leukemi (AML), kronisk myeloid leukemi (CML) eller hepatocellulær karcinom. Andre eksempler inkluderer myelodisplastisk syndrom, faste tumorer hos barn slik som hjernetumorer, neuroblastom, retinoblastom, Wilms tumor, bentumorer, og bløtvevs-sarkom, vanlige faste tumorer hos voksne slik som hode- og nakkekreft (for eksempel oral, laryngeal, nasofaryngeal og esofageal), genital urinar kreft (for eksempel prostata, blære, renal, livmor, eggstokk, testikkel), lungekreft (for eksempel små-cellet og ikke små-cellet), brystkreft, bukspyttkjertelkreft, melanoma og andre typer hudkreft, magekreft, hjernetumorer, tumorer relatert til Gorlins syndrom (for eksempel medulloblastom, meningiom etc.) og leverkreft. Andre eksempelformer på kreft som kan behandles med de foreliggende forbindelsene inkluderer men er ikke begrenset til kreft i skjellett eller glatt muskel, magekreft, kreft i tynntarmen, rektum karcinom, kreft i spyttkjertel, endometrial kreft, adrenal kreft, anal kreft, rektal kreft, paraskjoldbruskkjertelkreft og hypofysekreft. [0019] Andre typer kreft som forbindelsene beskrevet her kan være egnet til å hindre, behandle og studere er for eksempel kolon karcinom, familiær adenomatøs polypose karcinom og arvelig ikkepolypose korolektakreft eller melanom. Andre krefttyper inkluderer men er ikke begrenset til, labial karcinom, larynx karcinom, hypofarynx karcinom, tungekarcinom, spyttkjertel-karcinom, gastrisk karcinom, adenokarcinom, skjoldbruskkjertelkreft (medullær og papillær thyroid karcinom), renal karcinom, nyre parenkym-karcinom, livmorhalskarcinom, livmorkarcinom, endometrium karcinom, chorion karcinom, testis karcinom, urinær karcinom, melanom, hjernetumorer slik som glioblastom, astrocytom, meningiom, medulloblastom og perifer

29 27 neuroectodermale tumorer, galleblærekarcinom, bronkial karcinom, multippel myelom, basaliom, teratom, retinoblastom, choroide melanom, seminom, rhabdomyosarcom, craniofaryngeom, osteosarcom, chondrosarcom, myosarcom, liposarcom, fibrosarcom, Ewing sarcom og plasmocytom. I ett aspekt ved oppfinnelsen framskaffer den foreliggende oppfinnelsen bruken av en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen i framstillingen av et medikament for behandlingen av kreft. [00] I en utførelsesform inkluderer den foreliggende oppfinnelsen bruken av en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen i framstillingen av et medikament som forhindrer ytterligere abnorm proliferasjon, differensiering eller overlevelse av celler. For eksempel kan forbindelser ifølge oppfinnelsen være nyttige i å forhindre tumorer fra å øke i størrelse eller fra å nå en metastasetilstand. Hovedforbindelsene kan administreres for å stanse progresjonen eller utviklingen av kreft. I tillegg inkluderer den foreliggende opfinnelsen bruken av hovedforbindelsene for å hindre tilbakefall av kreft. [0021] Den foreliggende oppfinnelsen omfatter videre behandling eller forhindring av lidelser relatert til celleproliferasjon, slik som hyperplasi, dysplasi og pre-kreftartede lesjoner. Dysplasi er den tidligste formen for pre-kreftartet lesjon som kan oppdages i en biopsi av en patolog. Hovedforbindelsene kan administreres med det formål å hindre nevnte hyperplasi, dysplasi eller pre-kreftartede lesjoner fra å fortsette å ekspandere eller fra å bli kreftartet. Eksempler på prekeftarede lesjoner kan opptre i huden, esofagealt vev, bryst og cervikalt intra-epitelialt vev. [0022] «Kombinasjonsterapi» inkluderer administreringen av hovedforbindelsene i kombinasjon med andre biologisk aktive bestanddeler (slik som, men ikke begrenset til, et annet og forskjellig antineoplastisk middel) og ikke-medikamentterapier (slik som, men ikke begrenset til, kirurgi eller strålebehandling). For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive forbindelser, fortrinnsvis forbindelser som er i stand til å fremme effekten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres samtidig (i form av ett enkelt preparat eller separate preparater) eller sekvensielt med den andre medikamentterapien. Generelt ser en for seg en kombinasjonsterapi med administrering av to eller flere medikamenter i løpet av en enkelt syklus eller forløp med terapi. [0023] I ett aspekt ved oppfinnelsen kan forbindelsene administreres i kombinasjon med ett eller flere separate midler som modulerer proteinkinaser involvert i ulike sykdomdstilstander. Eksempler på slike kinaser kan omfatte, men er ikke begrenset til: serin/threonin-spesifikke kinaser, reseptortyrosin-spesifikke kinaser og ikke-reseptortyrosin-spesifikke kinaser. Serin/threonin-kinaser inkluderer mitogenaktiverte proteinkinaser (MAPK), meiose-spesifikk kinase (MEK), RAF og aurorakinase. Eksempler på reseptorkinasefamilier inkluderer epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) (for eksempel HER2/neu, HER3, HER4, ErbB, ErbB2, ErbB3, ErbB4,

30 28 Xmrk, DER, Let23); fibroblast vekstfaktor (FGF) reseptor (for eksempel FGF-R1,GFF-R2/BEK/CEK3, FGF-R3/CEK2, FGF-R4/TKF, KGF-R); hepatocytt vekst/sprednings-faktorreseptor (HGFR) (for eksempel MET, RON, SEA, SEX); insulinreseptor (for eksempel IGFI-R); Eph (for eksempel CEK, CEK8, EBK, ECK, EEK, EHK-1, EHK-2, ELK, EPH, ERK, HEK, MDK2, MDK, SEK); Axl (for eksempel Mer/Nyk, Rse); RET; og plate-avledet vekstfaktorreseptor (PDGFR) (for eksempel PDGFα-R, PDGβ- R, CSF1-R/FMS, SCF-R/C-KIT, VEGF-R/FLT, NEK/FLK1, FLT3/FLK2/STK-1). Ikke-reseptor tyrosinkinasefamilier inkluderer men er ikke begrenset til, BCR-ABL (for eksempel p43 abl, ARG); BTK (for eksempel ITK/EMT, TEC); CSK, FAK, FPS, JAK, SRC, BMX, FER, CDK og SYK. [0024] I et annet aspekt av oppfinnelsen kan forbindelsene administreres i kombinasjon med ett eller flere separate midler som modulerer ikke-kinase biologiske mål eller prosesser. Slike mål inkluderer histon-deacetylaser (HDAC), DNA metyltransferase (DNMT), varmesjokkproteiner (for eksempel HSP90) og proteosomer. [002] I en foretrukket utførelsesform kan tittelforbindelser kombineres med antineoplastiske midler (for eksempel små molekyler, monoklonale antistoffer, antisens RNA og fusjonsproteiner) som inhiberer ett eller flere biologiske mål slik som Zolinza, Tarceva, Iressa, Tykerb, Gleevec, Sutent, Sprycel, Nexavar, Sorafinib, CNF24, RG8, BMS387032, Affinitak, Avastin, Herceptin, Erbitux, AG24322, PD32901, ZD6474, PD , Obatodax, ABT737 og AEE788. Slike kombinasjoner kan fremme terapeutisk effekt framfor effekt som oppnås med noen av midlene alene og kan forhindre eller forsinke opptreden av resistente mutasjonsrelaterte varianter. [0026] I visse foretrukne utførelsesformer administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med et kjemoterapautisk middel. Kjemoterapeutiske midler omfatter et bredt spekter med terapautisk behandling innenfor feltet onkologi. Disse midlene administreres ved ulike stadier av sykdommen med det formål å krympe tumorer, ødelegge gjenværende kreftceller som ligger igjen etter kirurgi, induksjon av remisjon, opprettholde remisjon og/eller lindre symptomer relatert til kreftsykdommen eller dens behandling. Eksempler på slike midler inkluderer men er ikke begrenset til, alkylerende midler slik som sennepsgassderivater (Mechlorethamin, sylofosfamid, klorambucil, melfalan, ifosfamid), etyleniminer (thiotepa, heksametylmelanin), Alkylsulfonater (Busulfan), Hydraziner og Triaziner (Altretamin, Procarbazin, Dacarbazin og Temozolomid), Nitrosourea (Carmustin, Lomustin og Streptozocin), Ifosfamid og metallsalter (Carboplatin, Cisplatin, og Oxaliplatin); plantealkaloider slik som Podofyllotoksiner (Etoposid og Tenisopid), Taksaner (Paclitaxel og Docetaxel), Vincaalkaloider (Vincristin, Vinblastin, Vindesin og Vinorelbin) og Camptothecan-analoger (Irinotecan og Topotecan); anti-tumor antibiotika slik som Chromomyciner (Dactinomycin og Plicamycin), Anthracycliner (Doksorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Mitoxantron, Valrubicin og Idarubicin), og ulike antibiotika slik som Mitomycin, Actinomycin og Bleomycin; anti-metabolitter slik som folinsyreantagonister

31 29 (Methotrexat, Pemetrexed, Raltitrexed, Aminopterin), pyrimidinantagonister (-Fluoruracil, Floxuridin, Cytarabin, Capecitabin, og Gemcitabin), purinantagonister (6-Mercaptopurin og 6- Thioguanin) og adenosin-deaminaseinhibitorer (Cladribin, Fludarabin, Mercaptopurin, Clofarabine, Thioguanin, Nelarabin og Pentostatin); topoisomeraseinhibitorer slik som topoisomerase I inhibitorer (Ironotecan, topotecan) og topoisomerase II -inhibitorer (Amsacrin, etoposid, etoposidfosfat, teniposid); monoklonale antistoffer (Alemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicin, Rituximab, Trastuzumab, Ibritumomab Tioxetan, Cetuximab, Panitumumab, Tositumomab, Bevacizumab); og ulike antineoplastika slik som ribonucleotid reduktaseinhibitorer (Hydroksyurea); adrenocortikal steroidinhibitor (Mitotan); enzymer (Asparaginase og Pegaspargase); anti-mikrotubule midler (Estramustin); og retinoider (Bexaroten, Isotretinoin, Tretinoin (ATRA). [0027] I visse foretrukne utførelsesformer administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med et kjemobeskyttende middel. Kjemobeskyttende midler har den effekt at de beskytter kroppen eller minimerer bivirkninger fra kjemoterapi. Eksempler på slike midler inkluderer men er ikke begrenset til, amfostin, mesna, og deksrazoksan. [0028] I ett aspekt ved oppfinnelsen blir de aktuelle forbindelsene administerert i kombinasjon med stråleterapi. Stråling avgis normalt internt (implantering av radioaktivt materiale nær kreftstedet) eller eksternt fra en maskin som anvender foton- (røntgenstråler eller gammastråler) eller partikkelstråling. Der den kombinerte terapi i tillegg omfatter videre stråleterapi, kan strålebehandlingen gjennomføres på ethvert egnet tidspunkt så lenge det oppnås en fordelaktig effekt fra samvirket i kombinasjonen av de terapeutiske midlene og strålebehandlingen. For eksempel vil en i egnede tilfeller fremdeles oppnå den fordelaktige effekt når strålebehandlingen fjernes midlertidig fra administreringen av de terapeutiske midlene, kanskje i flere dager eller selv uker. [0029] Det vil verdsettes at forbindelse ifølge oppfinnelsens kan være nyttige i behandling av lidelser slik som, men ikke begrenset til: Anti-proliferative lidelser (for eksempel kreft); Neurodegenerative sykdommer inkludert Huntingtons sykdom, Polyglutamin sykdom, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, slag, Striatonigral degenerering, Progressiv supranukleær lammelse, Torsjonsdystoni, Spasmodic torticollis og dyskinese, Familiær tremor, Gilles de la Tourette syndrom, Diffus Lewy kroppssykdom, Progressiv supranuklær lammelse, Picks sykdom, intracerebral blodstyrtning, Primær lateral sklerose, Spinal muskular atrofi, Amyotrofisk lateral sklerose, Hypertrofisk interstitial polyneuropati, Retinitis pigmentosa, Hereditær optisk atrofi, Hereditar spastisk paraplegi, Progressiv ataksi og Shy-Drager-syndrom; Metabolske sykdommer inkludert Type 2 diabetes; Degenerative sykdommer i øyet inkludert Glaucoma, aldersrelatert makular degenerering, Rubeotisk glaucom; Inflammatoriske sykdommer og/eller

32 Immunsystemlidelser inkludert rheumatisk Artritt (RA), Osteoartritt, kronisk artritt hos unge, sykdom relatert til transplantat versus vert, Psoriasis, Astma, Spondyloarthropati, psoriasis, Crohns sykdom, inflammatorisk tarmsykdom Colitis Ulcerosa, Alkoholrelatert hepatitt, Diabetes, Sjøgrens syndrom, Multippel sklerose, Ankylose spondylititt, Membranøs glomerulopati, Discogenisk smerte, Systemisk Lupus Erythematosus; Sykdom som involverer angiogenese inkludert kreft, psoriasis, rheumatoid artritt; Psykiske lidelser inkludert bipolar lidelse, schizophreni, mani, depresjon og dementi; kardiovaskulære sykdommer inkludert forhindring og behandling av iskemirelatert eller reperfusjons-relatert vaskulær og myokardial vevsskade, hjertesvikt, restenose og arteriosklerose; Fibrotiske sykdommer inkludert leverfibrose, cystisk fibrose og angiofibroma; Infeksjonssykdommer inkludert soppinfeksjoner, slik som candidiasis eller Candida Albican, Bakterieinfeksjoner, Virale infeksjoner, slik som Herpes Simplex, poliovirus, rhinovirus og coxsackievirus, Protozoal-infeksjoner, slik som Malaria, Leishmania-infeksjon, Trypanosoma brucei-infeksjon, Toksoplasmose og coccidlose og Haematopoietiske lidelser including thalassemia, anemi og sicklecelleanemi. [00] I en utførelsesform kan forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendes for å indusere eller forhindre apoptose, en prosess med fysiologisk celledød som er kritisk for normal utvikling og homeostase. Endringer av apoptotiske baner bidrar til patogenesen for en rekke sykdommer hos mennesker. Forbindelser ifølge oppfinnelsen vil, som modulatorer for apoptose, være nyttig i behandlingen av en rekke sykdommer hos mennesker med abberasjoner i apoptose inkludert kreft (særlig men ikke begrenset til, follikulær lymfoma, karcinom med p3 mutasjoner, hormonavhengige tumorer i brystet, prostata og ovarie, og prekreftartede lesjoner slik som familiær adenomatøs polypose), virale infeksjoner (inkludert men ikke begrenset til, herpesvirus, poxvirus, Epstein-Barrvirus, Sindbisvirus og adenovirus), autoimmunsykdommer (inkludert men ikke begrenset til, systemisk lupus, erythematosus, immunmediatert glomerulonefritt, rheumatoid artritt, psoriasis, inflammatoriske tarmsykdommer og autoimmun diabetes mellitus), neurodegenerative lidelser (inkludert men ikke begrenset til, Alzheimers sykdom, AIDS-relatert dementi, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, retinitis pigmentosa, spinal muskulær atrofi og cerebellar degenerasjon), AIDS, myelodysplastiske syndromer, aplastisk anemi, iskemisk skaderelaterte myokardiale infarkt, slag og reperfusjonsskade, arytmi, atherosklerose, toksininduserte eller alkoholinduserte leversykdommer, hematologiske sykdommer (inkludert men ikke begrenset til, kronisk anemi og aplastisk anemi), degenerative sykdommer i muskelskjellettsystemet (inkludert men ikke begrenset til, osteoporose og artritt), aspirin-sensitiv rhinosinusitt, cystisk fibrose, multippel sklerose, nyresykdommer og kreftsmerter. [0031] I tillegg til anti-kreft- og antitumorigenisk aktivitet, har HSP90-inhibitorer også blitt involvert i en rekke andre anvendelser, inkludert bruk som anti-inflammatjonsmidler, midler for

33 31 anti-infeksjonssykdommer, midler for behandling av autoimmunitet, midler for behandling av slag, iskemi, multippel sklerose, hjertelidelser, sentralnervesystemrelaterte lidelser og midler som er nyttige i å fremme regenerering av nerver (se for eksempelrosen et al. WO 02/09696 (PCT/US01/23640); Degranco et al. WO 99/1223 (PCT/US99/07242); Gold, US patentskrift 6,2,974 B1; DeFranco et al., US patentskrift 6,174,87). Det finnes rapporter i litteraturen om at fibrogenetiske lidelser inkludert men ikke begrenset til skleroderma, polymyosititt, systemisk lupus, rheumatoid artritt, leverkirrose, keloiddannelse, interstitial nephrititt og lungefibrose også kan la seg behandle med HSP90-inhibitorer. [0032] I ett aspekt anviser oppfinnelsen bruken av forbindelser ifølge oppfinnelsen for behandling og/eller forhindring av immunrespons eller immun-medierte responser og sykdommer, slik som forhindring eller behandling av avvisning etter transplantasjon av syntetiske eller organiske transplantatmaterialer, celler, organer eller vev for å erstatte all eller deler av funksjonen hos vev, slik som hjerte, nyre, lever, benmarg, hud, hornhinne, kar, lunge, pankreas, innvoller, hofte, muskel, nervevev, tolvfingertarm, små-tarm, bukspyttkjertel-øycelle, inkludert xeno-transplantat, etc.; for å behandle eller forhindre sykdom relatert til transplantat-versus-vert, autoimmunlidelser, slik som rheumatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, thyroidititt, Hashimotos thyroidititt, multippel sklerose, myasthenia gravis, type I diabetes uveititt, ungdoms-indusert eller tidligindusert diabetes mellitus, uveititt, Graves sykdom, psoriasis, atopisk dermatitt, Crohns sykdom, ulcerativ kolitt, vaskulitt, auto-antistoffmedierte sykdommer aplastisk anemi, Evans syndrom, autoimmun hemolytisk anemi og tilsvarende; og videre for å behandle infeksjonssykdommer som forårsaker abnorm immunrespons og/eller -aktivering, slik som traumatisk eller patogenindusert immunmisregulering, inkludert for eksempel det som er forårsaket av hepatitt B og C -infeksjoner, HIV, stafylococcus aureusinfeksjon, viral enkefalitt, sepsis, parasittsykdommer der skade er indusert av en inflammatorisk respons (for eksempel leprosi); og for å hindre eller behandle sirkulatoriske sykdommer, slik som arteriosklerose, aterosklerose, vaskulitt, polyarteritt nodosa og myokarditt. I tillegg kan foreliggende oppfinnelsen brukes til hindre/undertrykke en immunrespons forbundet med en genterapibehandling, slik som innføringen av fremmede gener inn i autologe celler og ekspresjon av det kodede produktet. I en utførelsesform er følgelig oppfinnelsen relatert til en framgangsmåte for behandling av en immunresponssykdom eller - lidelse eller en immun-mediert respons eller lidelse i et subjekt med behov for behandling som omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til subjektet. [0033] I ett aspekt anviser oppfinnelsen bruken av forbindelser ifølge oppfinnelsen i behandlingen av en rekke neurodegenerative sykdommer der en ikke uttømmende liste er: I. lidelser kjennetegnet ved progressiv demens i fravær av andre framtredende neurologiske tegn, slik som

34 32 Alzheimers sykdom; Senil demens av typen Alzheimer; og Picks sykdom (lobar atrofi); II. Syndromer somkombinerer progressiv demens med andre framtredende neurologiske abnormaliteter slik som A) syndromer som hovedsakelig opptrer hos voksne (for eksempel Huntingtons sykdom, Multippel systematrofi som kombinerer demens med ataksi og/eller manifestasjoner på Parkinsons sykdom, Progressiv supranuklær lammelse (Steel-Richardson- Olszewski), diffus Lewy body-sykdom og kortikodentatonigral degenerering); og B) syndromer som opptrer hovedsakelig hos barn eller unge voksne (for eksempel Hallervorden-Spatz sykdom og progressiv familiær myoklonisk epilepsi); III. Syndromer på gradvis utvikling av abnormaliteter på positur og bevegelse, slik som paralyse agitan (Parkinsons sykdom), striatonigral degenerering, progressiv supranuklær lammelse, torsionsdystoni (torsionsspasma; dystoni musculorum deforman), spasmodisk torticollis og annen dyskinese, familiær tremor, og Gilles de la Tourette syndrom; IV. Syndromer på progressiv ataksi slik som cerebellar degenerering (for eksempel cerebellar cortical degenerering og olivopontocerebellar atrofi (OPCA)); og spinocerebellar degenerering (Friedreichs atazi og relaterte lidelser); V. Syndrom på sentral autonom nervesystemfeil (Shy-Drager-syndrom); VI. Syndromer på muskulære svakheter og svinn uten sensoriske forandringer (motoneuron sykdom slik som amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskulær atrofi (for eksempel infantil spinal muskulær atrofi (Werdnig-Hoffman), spinal muskulær atrofi hos unge (Wohlfart-Kugelberg-Welander) og andre former for familiær spinal muskulær atrofi), primær lateral sklerose og arvelig spastisk paraplegi; VII. Syndromer som kombinerer muskulær svakhet og svinn med sensoriske endringer (progressiv neural muskulær atrofi; kronisk familiær polyneuropati) slik som peroneal muskulær atrofi (Charcot-Marie-Tooth), hypertrofisk interstitial polyneuropati (Dejerine-Sottas) og ulike former for kronisk progressiv neuropati; VIII Syndromer på progressivt visuelt tap slik som pigmentær degenerering av retina (retinitis pigmentosa) og arvelig optisk atrofi (Lebers sykdom). Dessugen kan forbindelser ifølge oppfinnelsen impliseres i remodellering av kromatin. [0034] Oppfinnelsen inkluderer farmasøytiske blandinger som omfatter farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som beskrevet foran. Oppfinnelsen inkluderer også farmasøytiske blandinger som omfatter hydrater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Betegnelsen «hydrat» inkluderer men er ikke begrenset til hemihydrat, monohydrat, dihydrat, trihydrat og tilsvarende. Oppfinnelsen inkluderer videre farmasøytiske blandinger som omfatter enhver fysisk form av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i form av faststoff eller væske. For eksempel kan forbindelsene være i en krystallinsk form, i amorf form og oppvise enhver partikkelstørrelse. Partiklene kan være mikronisert eller kan være agglomerert, partikkelformig, granulat, pulver, oljer, oljeaktige suspensjoner eller enhver annen form av faststoff eller flytende fysisk form.

35 33 [003] Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og derivater, fragmenter, analoger, homologer, farmasøytisk akseptable salter eller hydrater av samme kan innlemmes i farmasøytiske blandinger som er egnet for administrering, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller bindemiddel. Slike blandinger omfatter typisk en terapeutisk effektiv mengde av enhver av forbindelsene foran og en farmasøytisk akseptabel bærer. Den effektive mengden når det er kreft som behandles, er fortrinnsvis en mengde som er effektiv til å foreta selektiv terminal differensiering av egnede neoplastiske celler og mindre enn en mengde som forårsaker gifttilstand hos en pasient. [0036] Det vil verdsettes at forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes i kombinasjon med et immunoterapautisk middel. En form for immunoterapi er dannelsen av en aktiv systemisk tumorspesifikk immunrespons i vertens opphav ved administrering av en vaksineblanding ved en posisjon fjernt fra tumoren. Ulike typer vaksinser har blitt foreslått, inkludert isolerte tumorantigenvaksiner og anti-idiotype-vaksiner. En annen tilnærming er å bruke tumorceller fra subjektet som skal behandles eller et derivat av slike celler (revurdert av Schirrmacher et al. (199) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121:487). I US patentskrift,484,96, Hanna Jr. et al. er det beskrevet en framgangsmåte for behandling av en reseserbar karcinom for å hindre tilbakefall eller metastaser, som omfatter kirurgisk fjerning av tumoren, dispergering av cellene med kollagenase, bestråling av cellene og vaksinering av pasienten med i det minste tre påfølgende doser på omlag 7 celler. [0037] Det vil bli verdsatt at forbindelsene ifølge oppfinnelsen med fordel kan brukes sammen med ett eller flere andre terapeutiske midler. Eksempler på egnede midler for adjunktiv terapi inkluderer en HT 1 agonist, slik som et triptan (for eksempel sumatriptan eller naratriptan); en adenosin A1 -gonist; en EP-ligand; en NMDA-modulator, slik som en glycinantagonist; en natriumkanal-blokker (for eksempel lamotrigin); en substans P-antagonist (for eksempel en NK 1 - antagonist); et cannabinoid; en cetaminofen eller fenacetin; en -lipoksygenaseinhibitor; en leukotrien reseptorantagonist; et DMARD (for eksempel methotreksat); gabapentin og relaterte forbindelser; et trisyklisk antidepressivt middel (for eksempel amitryptillin); et neuronstabiliserende antiepileptisk medikament; en mono-aminergisk opptaksinhibitor (for eksempel venlafaxin); en matrise metalloproteinaseinhibitor; en nitrogenoksid-syntase (NOS) -inhibitor, slik som en inos- eller en nnos-inhibitor; en inhibitor for frigjøring eller virkning av en tumour nekrosefaktor.alpha.; en antistoffterapi, slik som en monoklonal antistoffterapi; et antiviralt middel, slik som en nukleosidinhibitor (for eksempel lamivudin) eller en immunsystem-modulator (for eksempel interferon); et opioid smertestillende; et lokalt bedøvelsesmiddel; en stimulant, inkludert koffein; en H 2 -antagonist (for eksempel ranitidin); en protonpumpe-inhibitor (for eksempel omeprazol); et antacid (for eksempel aluminium- eller magnesiumhydroksid; en antiflatulent (for eksempel simethicon); en nesespray (for eksempel fenylefrin, fenylpropanolamin,

36 34 pseudoefedrin, oksymetazolin, epinefrin, nafazolin, xylometazolin, propylheksedrin eller levodesoksyefedrin); et antitussiv (for eksempel kodein, hydrokodon, carmifen, carbetapentan eller dekstrametorfan); et vanndrivende middel; eller et beroligende eller ikke-beroligende antihistamin [0038] Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres på enhver egnet måte inkludert, uten begrensning, parenteral, intravenøs, intramuskulær, subkutan, implantering, oral, sublingual, bukkal, nasal, lunge, transdermal, lokal, vaginal, rektal og transmukosal administrering eller tilsvarende. Lokal administrering kan også involvere bruken av transdermal administrering slik som transdermale lapper eller iontoforeseanordninger. Farmasøytiske preparater inkluderer et fast, halvfast eller flytende preparat (tablett, pellet, pastill, kapsel, stikkpille, krem, salve, aerosol, pulver, væske, emulsjon, suspensjon, sirup, injeksjon etc.) som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en aktiv bestanddel, som er egnet for valgt administreringsmåte. I en utførelsesform administreres de farmasøytiske blandingene oralt og slik sett formulert i en form som er egnet for oral administrering, det vil si som et fast stoff eller et flytende preparat. Egnede faste orale fomuleringer inkluderer tabletter, kapsler, piller, granulat, pellets, lukteposer og effervesent, pulver og tilsvarende. Egnede flytende orale fomuleringer inkluderer løsninger, suspensjoner, dispersjoner, emulsjoner, oljer og tilsvarende. I en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er blandingen formulert i en kapsel. I henhold til denne utførelsesformen omfatter blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelsen en hard gelatinkapsel i tillegg til den aktive forbindelsen og den inerte bærer eller fortynningsmiddel. [0039] Ethvert inert bindemiddel som er i vanlig bruk som en bærer eller fortynningsmiddel kan brukes i fomuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelsen, slik som en gummi, en stivelse, et sukker, et celluloseholdig materiale, et akrylat, eller blandinger av samme. Et foretrukket fortynningsmiddel er mikrokrystallinsk cellulose. Blandingene kan i tillegg omfatte et desintegrerende middel (for eksempel krosskaramellose natrium) og et smøremiddel (for eksempel magnesiumstearat) og kan i tillegg omfatte ett eller flere additiver valgt fra et bindemiddel, en buffer, en proteaseinhibitor, et tensid, et oppløsningsfremmende middel, en mykner, en emulgator, en stabilisator, et viskositetsøkende middel, et søtningsstoff, et filmdannende middel eller enhver kombinasjon av slike. Videre kan blandingene ifølge den foreliggende oppfinnelsen være i form av kontrollert frigjøring eller formuleringer for umiddelbar frigjøring. [0040] For flytende fomuleringer kan farmasøytisk akseptable bærere være vannbaserte eller ikkevannbaserte løsninger, suspensjoner, emulsjoner eller oljer. Eksempler på ikke-vannbaserte løsningsmidler er propylenglykol, polyetylenglykol og injiserbare organiske estere slik som etyloleat. Vannbaserte bærere inkluderer vann, alkoholbaserte/vannbaserte løsninger, emulsjoner