BIO4500/3500 Kreftfremkallende kjemiske stoff

Transkript

1 BI4500/3500 Kreftfremkallende kjemiske stoff Del 2 Mer om mekanismer, DA reparasjon og oversikt over eksterne agens som fører til kreft Steinar Øvrebø 14 okt 2004 Kreft BI4500/ okt 2004 Kreft BI4500/ Latens tid og dose Induction of Liver Cancer by Daily Feeding of,-dimethyl-4-aminoazobenzene (DAB) Daily Dose of DAB Latent Period (Days) Total Dose Målorgan Målorgan - det organet der det kreftframkallende stoffet fører til kreft Eksempler Asbest -> mesoteliom og lungekreft PA -> lungekreft og blærekreft aftylamin -> blærekreft Aflatoxin -> leverkreft 14 okt 2004 Kreft BI4500/ Stoffer og mekanismer Grupper av kjemiske stoff - Direktevirkende - Indirekte virkende, biotransformeres til reaktive stoffer - Epigentiske stoffer Kreftmekanismer - Svært mange karsinogene stoffer har mutagen effekt - Initiering endring av arvestoffet (mutasjon) - Promosjon prosess etter initiering - Progresjon siste del av kreftutviklinga Direct acting chemical itrosamide 2 -= Radiation UV-radiation Metabolic activation of chemical Benzo[a]pyrene Benzo[a]pyrene diolepoxide 14 okt 2004 Kreft BI4500/3500 5

2 Direktevirkende karsinogner C Indirekte virkende karsinogner 2C 2C C 2 ß-Propiolactone 3 C S C 2 C 3 Ethyl methanesulfonate (EMS) 3 C S C 3 Dimethyl sulfate (DMS) Benzo(a)pyrene Dibenz(a,h)anthracene C 3 Vinyl chloride C C 3 2-Acetylaminofluorene C 2 Safrole (sassafras) Cl C 2 C 2 C 3 2 C C C 2 2 Cl C 2 C 2 itrogenmustard 3 C C 2 Methyl nitrosourea 2-aphtylamin 3 C 3C Dimethylnitrosamin 14 okt 2004 Kreft BI4500/ okt 2004 Kreft BI4500/3500 C 3 Aflatoxin B 1 (Aspergillus flavus) 12 Bay region P450 oxygenases Benzo[a]pyrene P450 oxygenases 4 K region BP-4,5-oxide Epoxide hydratase Inntake of chemically inert compound Chemically inert compound in the organism Enzymatic conversion to reactive metabolite Excretion Intake of reactive compound Chemically reactive compound in the organism Deactivation and excretion BP-7,-oxide Epoxide hydratase P450 oxygenases BP-4,5-diol on reactive DA repair Covalent binding to DA Misrepair Mutation Cell death BP-7,-diol-9,10-oxide BP-7,-diol Ultimate carcinogen form 14 okt 2004 Kreft BI4500/ Cell transformation 14 okt 2004 Kreft BI4500/ Chemically induced tumor Ames test for mutagenisitet Salmonella typhimurium P 32 ettermerkingsmetoden (postlabeeling) Incubate at 37 C for 4 h Svært følsom metode til å påvise og kvantitere karcinogen-da addukter Forutsetter ikke forsøk på forhånd. Kan måle addukter i vev fra mennesker, dyr og planter Isolerer DA og foretar enzym nedbryting av DA og merker med P 32 isotopen. Kromatograferer og får et visuelt bilde av adduktene J.M.Arifa et al,chemico-biological Interactions 11 (1999) okt 2004 Kreft BI4500/ okt 2004 Kreft BI4500/

3 Mutagenicity (a) alkyl esters (b) aromatic nitro (c) aromatic azo groups (d) aromatic ring - oxides (e) aromatic mono- and dialkylamino (i) alkyl hydrazines (g)alkyl aldehydes, (h) -methylol derivatives (i) monohaloalkenes (j) a large family of and S mustards (k) -chloramines (l) propiolactones and propiosultones (m) aromatic and aliphatic (n) both aromatic and aliphatic substituted 14 okt 2004 Kreft BI4500/ okt 2004 Kreft BI4500/ MR Benzo[a]pyrene-DA adduct B-DA 14 okt 2004 Kreft BI4500/ okt 2004 Kreft BI4500/ okt 2004 Kreft BI4500/ okt 2004 Kreft BI4500/3500 1

4 C Thymine Adenine Cytosine Guanine Aromatic Amines Polycyclic Aromatic DA ydrocarbons Alkenylbenzenes 14 okt 2004 Kreft BI4500/ okt 2004 Kreft BI4500/ Alkylating Agents Mycotoxins Comparison of the Mutagenic Spectrum Aflatoxin B 1, Benzo[a]pyrene Diolepoxide and 2-Acetylaminofluorene Standard forsøk med forbol ester MUTATI AFLATXI B 1 BEZ[A]PYREE DILEPXIDE 2-ACETYLAMIFLUREE GC to TA GC to AT GC to CG SURCE: Modified from Loechler (199) Tumors (svulster) o tumors (ingen svulster) Endogenous carcinogenesis Depurination Free radicals Errors by DA polymerase ormones Endogenous Carcinogenesis: Molecular ncology into the Twenty-first Century, Lawrence A. Loeb (Cancer Research 49, , ctober 15,199] 3 C (C 2 ) 12 -C 3 Tetradecanoyl phorbol acetate (TPA) C 3 3 C C 3 C 3 C 3 C 3 7,12-Dimethyl-benz(a)anthracene 14 okt 2004 Kreft BI4500/ okt 2004 Kreft from BI4500/3500 Casarett and Doull's Toxicology 22 irriterer - det gjer også terpentin Tumorer Ingen tumorer Tumorer Ingen tumorer 14 okt 2004 Kreft BI4500/ okt 2004 Kreft BI4500/

5 14 okt 2004 Kreft BI4500/ okt 2004 Kreft BI4500/ Arv og Miljø - ature and urture -Mutasjoner oppstår i onkogener og tumor supressor gener. -Genetiske endringer i tumor supressorgener fører til auka risiko for kreft (genetisk overfølsomhet) -Genetisk overfølsomhet for karsinogene stoffer? GST mu -Kreftrisiko - epidemiologi 14 okt 2004 Kreft BI4500/ okt 2004 Kreft BI4500/ okt 2004 Kreft BI4500/