(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Størrelse: px
Begynne med side:

Download "(12) Oversettelse av europeisk patentskrift"

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/19 (06.01) A61K 9/28 (06.01) A61K 31/ (06.01) A61K 31/23 (06.01) A61K 36/8962 (06.01) A61K 36/9066 (06.01) A61P 1/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert.04. (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR (73) Innehaver Gago De Santos, Angel Manuel, C/ Gavilanes 1 B1, P1, Atico, 2803 Madrid, ES- Spania (72) Oppfinner Gago De Santos, Angel Manuel, C/ Gavilanes 1 B1, P1, Atico, 2803 Madrid, ES- Spania (74) Fullmektig Bryn Aarflot AS, Postboks 449 Sentrum, 04 OSLO, Norge (4) Benevnelse Preparater for symptomatisk lindring av magesmerter eller gastroøsofageal refluks (6) Anførte publikasjoner EP-A WO-A1-03/ US-A

2 NO/EP Preparater for symptomatisk lindring av magesmerter eller gastroøsofageal refluks Felt for oppfinnelsen Oppfinnelsen henviser til nye nyttige preparater for å lindre symptomer på det som er kjent som sure oppstøt, halsbrann eller, mer teknisk, gastroøsofageal refluks (et meget generisk begrep som omfatter et stort antall symptomer). Bakgrunn for oppfinnelsen Begrepet som er mest kjent som kronisk halsbrann eller sure oppstøt er ofte den vanligste manifestasjonen av en klinisk tilstand som kalles gastroøsofageal refluks, også kjent som GØRS (gastroøsofageal reflukssykdom). Blant annet karakteriseres GØRS av en rekke symptomer slik som halsbrann, kronisk fordøyelsesbesvær (dyspepsi), pyrose, magesmerter og hevelse, epigastrisk smerte, kvalme, regurgitasjon, prematur metthetsfølelse, hoste med sure oppstøt, oppkast og gassfordøyelsesbesvær. GØRS er en sykdom som hovedsakelig består av unormal refluks av gastrisk innhold til spiserøret gjennom det nedre øsofageale sfinkteret (LES). LES er den nederste delen av spiserøret hvor det møter magesekken. Dets funksjon er å opprettholde det øsofageale trykket større enn det intragastriske trykket, og dermed forhindre omvendt passasje av gastrisk innhold. LES er utsatt for periodisk relaksasjon. Når dette skjer fjernes den fysiske barrieren som skiller de to organene, og magevæsken kan returnere til spiserøret. Man tror at refluksen skjer på grunn av et stort antall LES-relaksasjoner, som gjør at mageinnholdet presses opp i spiserøret gjentatte ganger. ph-en til det gastriske innholdet er sur, derfor oppstår det en følelse av halsbrann (i magegropen), og når det når halsen eller munnen er smaken sur og bitter. Dette er et symptom som er kjent som pyrose. Halsbrann og pyrose er vanlige symptomer, men det betyr ikke nødvendigvis at man har GØRS. Symptomene kan bare anses som GØRS hvis de gjentar seg. Hvem som helst kan lide av sykdommen. Dette dokumentet refererer til "gastroøsofageal sykdom" eller "GØRS" som en manifestasjon av et hvilket som helst av symptomene nevnt ovenfor, som definert av Van Heerwarden, M. A., Smout A. J. P. M., 00, Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, s Dette dekker alle former og manifestasjoner av GØRS, inkludert eroderende og ikkeeroderende GØRS, halsbrann og alle andre symptomer forbundet med den generelle betegnelsen GØRS. I alle dens manifestasjoner og avledninger er GØRS for tiden den mest 3 utbredte sykdommen i det øvre fordøyelsessystemet, og den er svært utbredt i den vestlige verden. Det er anslått at minst millioner pasienter lider av en av de ovenfor nevnte formene av GØRS i USA hvert år, og tallet stiger vesentlig hvert år. Rundt 7 % av alle amerikanere lider av halsbrann hver dag, og 14 % minst én gang i uka. Andre anslag tyder på at rundt % av

3 NO/EP den amerikanske befolkningen lider av disse symptomene. Den største insidensen oppstår hos voksne over førti år 1. Det finnes for øyeblikket litteratur om noen preparater for behandling av GØRS, slik som de som er beskrevet i de følgende dokumentene: Dokument US09888 (A1) beskriver et kosttilskudd som består av essensielle sukkerarter og honning som et naturlig alternativ til medisinering, spesielt protonpumpehemmere, som brukes til behandling av GØRS. Den internasjonale publikasjonen W (A1) beskriver bruk av blandinger av glutaminsyre og arginin, eller derivater derav, for profylakse og lindring av gastrointestinal lidelse. Det virker som om disse blandingene er spesielt effektive mot lidelser i den øvre fordøyelseskanalen, og særlig dyspepsi, oppblåsthet, halsbrann og gastroøsofageal refluks eller GØRS. Dokumentet KR (A) beskriver bruk av en bestemt gruppe polysakkarider til å redusere symptomene halsbrann og gastroøsofageal refluks. Blant disse polysakkaridene nevnes det at galaktomannaner og glukomannaner blant andre har stort potensiale for hydratisering, høy viskositet og høy stabilitet ved lav ph. Den internasjonale publikasjonen W (A1) beskriver en matrise som inneholder et oralt natriumbutyratpreparat beskyttet i en matrise av triglyserider og Yucca Schidigeri-ekstrakt for behandling og profylakse av betennelsessykdommer i tykktarmen og kolorektal kreft. Men ingen av disse preparatene har vist seg å være effektive for å lindre GØRS-symptomer, uten bivirkninger, som demonstreres ved preparatene ifølge oppfinnelsen. Følgelig finnes det fremdeles et behov for alternative preparater som lindrer GØRSsymptomer samtidig som bivirkningene reduseres eller minimeres. 3 Løsningen på dette problemet er basert på det faktum at oppfinnerne av den foreliggende oppfinnelsen har oppdaget at det er mulig å lindre GØRS-symptomer ved å kombinere midler med antiinflammatoriske, trofiske, antimikrobielle, humorale og genekspresjonsregulerende egenskaper som gjør følgende: a) reduserer betennelse grunnet kjemoenzymatisk skade, og reduserer dermed smerte og irritasjon; b) oppfører seg som trofiske midler som fremmer bedre og større epitelregenerasjon av skadet vev, og unngår dermed den kjemiske skaden nevnt i punkt a);

4 NO/EP c) er regulatorer av genekspresjon, og reduserer dermed sannsynlighetene for unormale replikasjoner som fører til anaplastisk vevsdannelse; d) forbedrer fordøyelsen generelt sett, spesielt bedre enzymatisk fordøyelse av mat, ved å introdusere økt produksjon av fordøyelsesenzymer, både på bukspyttkjertel- samt tynntarmepitelcellenivå, for derved å unngå mulige problemer forårsaket av ineffektiv fordøyelse av mat, eller dårlig absorpsjon av mat; og e) fremme gunstig endogen flora, enten direkte ved å virke som trofiske faktorer for utvikling av bakteriestammer som det vitenskapelige samfunnet kan vurdere som gunstige for verten, eller indirekte gjennom dens velkjente antimikrobielle, gjærdrepende og soppdrepende aktiviteter. Generelt sett består kombinasjonene beskrevet heri av agenter fra de følgende to gruppene: a) Korte og mellomlange fettsyrer (SCFA og MCFA), spesielt smør-, isosmør-, kapron-, kaprylog kaprinsyre, i en hvilken som helst kombinasjon, så vel som deres derivater, spesielt deres estere. En spesielt foretrukket SCFA er natriumbutyrat (CH 3 -CH 2 -CH 2 -COO - Na + ), og spesielt bufret natriumbutyrat. I det foreliggende dokumentet skal "kort fettsyre" forstås som en fettsyre med 1 til 4 karbonatomer, dvs. en C1-C4-fettsyre. En "mellomlang fettsyre" skal forstås som en fettsyre med til karbonatomer, dvs. en C-C-fettsyre. 3 b) Alliaceae-ekstrakter, og spesielt hvitløk, som alle er rike på organosvovelforbindelser (OSC), eller curcumarotekstrakter som er rike på kurkumin, gitt at deres antiinflammatoriske, antibakterielle og antitumoregenskaper allerede er blitt omfattende beskrevet. Hvitløkspulver, som fortrinnsvis ikke er deodorert, slik at dets organosvovelforbindelsesinnhold (OSC-innhold) er så høyt som mulig, vies spesiell oppmerksomhet. Begge gruppene forbindelser er kjent hver for seg og er godkjent for konsum for mennesker og dyr. Ifølge det amerikanske matvaretilsynet er spesielt smørsyre, dens natriumsalt, natriumbutyrat og dens glyseroltriestere forbindelser som generelt er anerkjent som trygge (GRAS). Selvsagt er hvitløk, curcuma og generelt sett alliaceae også inkludert. Imidlertid, så vidt oppfinneren vet, har ingen beskrivelser blitt gjort av kombinasjoner av begge forbindelsesgruppene frem til nå, spesielt ikke kombinasjoner som gjengir de gunstige virkningene som produseres av preparatene ifølge oppfinnelsen. Følgelig er et første trekk ved oppfinnelsen rettet mot preparater som omfatter: - minst én C1-C-fettsyre eller et hvilket som helst derivat derav, og - et planteekstrakt fra alliaceae-familien, i samsvar med omfanget av vedlagte patentkrav 1. Alle preparatene er indikert som tørrstoff, med mindre annet er oppgitt.

5 NO/EP I preparatene ifølge oppfinnelsen finnes C1-C-fettsyren fortrinnsvis ved en konsentrasjon på til 9 %, mer foretrukket 3 to 80 % og mest foretrukket 0 til 60 % av vekten av det opprinnelige preparatet. Denne fettsyren kan være i form av syren eller ethvert derivat derav, spesielt salter eller estere. I preparatene ifølge oppfinnelsen finnes også planteekstrakt fra alliaceae-familien fortrinnsvis ved en konsentrasjon på til %, mer foretrukket til % og mest foretrukket til %. Preparatene ifølge oppfinnelsen fremstilles generelt i form av kapsler, tabletter, poser, piller eller belagte piller. Produktet ifølge oppfinnelsen administreres fortrinnsvis oralt. Et annet trekk ved oppfinnelsen er rettet mot anvendelsen av disse preparatene som et kosttilskudd. Et tredje trekk ved oppfinnelsen er rettet mot å bruke disse preparatene som medisin, og spesielt som medisin for å gjenopprette fordøyelsens homeostase påvirket av peptisk syrelidelser og/eller tilstander forårsaket av skade på mageslimhinnen eller fordøyelsesepitelet, nærmere bestemt for å lindre GØRS-symptomer. Oppfinneren har overraskende nok funnet at preparatene ifølge oppfinnelsen beskrevet heri er spesielt effektive til å dempe halsbrann som er det vanligste symptomet på GØRS. Overraskelsen var enda større ettersom utallige kliniske håndbøker og publikasjoner fraråder konsum av alliaceae-planter fordi dette kan bidra til å øke LES-relaksasjon. På den andre siden har ingen vitenskapelige publikasjoner gjort forbindelsen mellom korte og mellomlange fettsyrer og GØRS, selv om en stor del forskningsarbeid eksisterer på deres positive effekter i den nedre fordøyelseskanalen hos dyr, inkludert mennesker. 3 Inntil nå har vitenskapelige publikasjoner unnlatt å beskrive effekten disse forbindelsene har på symptomene nevnt i dette dokumentet. Det bør nevnes at mange anser hvitløk som et stoff som forverrer dyspepsisymptomer 2, ubehag i mage og tarm, og at pasienter som lider av kronisk GØRS eller dens varianter ofte anbefales å fjerne hvitløk fra kostholdet. Uten å være bundet av teorien er troen at en blanding av begge produktene, som svelges i form av kapsler, frigjøres i magen. Begge organosvovelforbindelsene (OSC) av alliaceae samt selve butyratet (og SCFA) er flyktige forbindelser. I løpet av en LES-relaksasjon når flyktige forbindelser det distale området av spiserøret lenge før syrerefluksen. Det er i dette området av spiserøret at magesaften forårsaker størst skade på epitelet. Epitelet i spiserøret er ikke beskyttet av en beskyttende slimhinne på samme måte som i magen, og er derfor mer utsatt for kjemisk og enzymatisk aggresjon grunnet refluks av magesaft. Når de aktive bestanddelene når epitelet spiller de ifølge oppfinnelsen en viktig metabolsk rolle i dynamisk å holde celleveggen i

6 NO/EP64840 fordøyelseskanalen intakt, og hjelper dermed å gjenopprette beskyttelsesmekanismene som synes å være viktige for å forebygge og stanse betennelsesprosesser. Ved å stimulere raskere epitelregenerasjon blir integriteten til epitelbarrieren mer effektiv og reduserer virkningen av magesaften på de indre lagene av spiserørets epitel eller submucosa. Dermed dempes og reduseres den kontinuerlige erosjonen på spiserøret, og den kjemiske aggresjonen kontrolleres. Selv om det er umulig å forhindre relaksasjon og refluks, er en ny dynamisk regenerasjon av epitelet etablert for å bekjempe kjemisk skade. På den andre siden fører hurtig regenerasjon av epitelet til hurtig og kontinuerlig cellemitose og dermed cellulær DNA-replikasjon. Takket være de modulerende egenskapene til genekspresjon (HDI-er), forhindrer butyrat og organosvovel fra alliaceae unormale og avvikende replikasjoner, og opprettholder på denne måten et normalt og sunt epitel. Man vet at organosvovelforbindelser i hvitløk hemmer veksten og replikasjonen av Helicobacter Pylori. Selv om ikke alle pasienter som har GØRS eller magesår lider av infeksjoner forårsaket av denne bakterien, forverrer bakterien de histopatologiske skadene som produseres av syrerefluks. I tilfeller hvor en pasient er smittet av bakterien, vil administrering av hvitløk fra produktet dempe virkningene3. Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Det virker ikke som om det finnes tilfredsstillende løsninger for sykdommen innen faget i dag, siden det ikke er kjent hvordan man effektivt kan forhindre de upassende relaksasjonene til LES, som fører til at det blir en kronisk lidelse, ikke fritatt for store komplikasjoner. Magesyreproduksjon er en naturlig prosess som er nødvendig for normal fordøyelse av mat. Ikke bare tillater den etablering av et miljø som bidrar til maksimal aktivitet for fordøyelsesenzymene, men den spiller også en viktig rolle som en profylaktisk barriere, som hindrer at patogener som inntas gjennom munnen kan komme inn og multipliseres (bakterier, sopp, gjær og virus). Hvis GØRS-pasienter faktisk ikke lider av hypersur mage, som de siste studiene tyder på (Holloway og Dent, 1990, Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, s. 17-3), men produksjonsnivåene faktisk er normale, er det rimelig å foreslå en ny vedlikeholdsbehandling som inkluderer å redusere, gjenoppbygge og forhindre skade forårsaket av refluks pga. transiente relaksasjoner av LES på cellenivå. LES forblir generelt sett lukket etter et måltid. Ved relaksasjon tillater den refluks av syre og/eller matpartikler mot spiserøret. Gastrisk distensjon indusert i et betydelig antall GØRS- 3 pasienter for eksperimentelle formål økte antallet transiente LES-relaksasjoner, som er hovedårsaken til refluksepisoder. Jo større antallet transiente LES-relaksasjoner, jo høyere er

7 NO/EP frekvensen av episodene, slik at den kumulative tiden syrematerialet er i kontakt med slimhinnen i spiserøret øker. Pasienter med patologisk refluks lider ofte av mange korte og/eller flere lengre refluksperioder hvor syren kan forbli i spiserøret i flere timer. Ineffektiv øsofageal peristaltikk er en annen faktor som øker tiden spiserøret til GØRS-pasienter er eksponert for syre. Selv om peristaltikk forekommer er bølgen som genereres ineffektiv pga. den reduserte amplituden til de sekundære peristaltiske bølgene. Selv om tidsrommet spiserøret er eksponert for syre samsvarer med hyppigheten av symptomene og med graden og alvorligheten av skaden på spiserørets slimhinne, kan graden av skade på spiserørets slimhinne øke markert hvis den luminale ph-en er mindre enn 2, eller hvis pepsin eller konjugerte gallesalter er tilstede i refluksen. Magen bruker ulike mekanismer for å beskytte seg mot overflødig syre og proteolytiske enzymer. Konstant dynamikk finnes mellom kjemisk angrep av pepsin og syre og selvforsvaret til slimhinnen. Vanligvis motstår slimhinnen det kjemiske og enzymatiske angrepet mens den opprettholder sin integritet og helse. Parietale cellevegger og hovedcelleveggene i den gastriske slimhinnen er svært ugjennomtrengelige for syre. Andre beskyttelsesmekanismer er som følger: a) et lag med alkalisk slim som inneholder bikarbonat, som dekker den gastriske slimhinnen; b) tilstedeværelse av sterke og intime forbindelser mellom nærliggende epitelceller som forhindrer filtrering av syre ned til submucosa; c) konstant cellereplikasjon som effektivt og uavbrutt erstatter skadde celler; og d) produksjon av prostaglandiner, som inhiberer og regulerer gastrisk sekresjon. Prostaglandiner øker blodgjennomstrømningen i slimhinnen, som stimulerer sekresjon av bikarbonat og slim. Likevel kan overdreven syreproduksjon eller annen svikt i slimhinnens beskyttelsessystem ødelegge denne delikate forsvarsbalansen. Kjemisk skade danner magesår, som hull i slimhinnen, og lar dermed magesaft filtrere ned til submucosa. Den etterfølgende celleskaden utløser betennelsesmekanismene til cellene (gastritt). Den histopatologiske skaden forbundet med GØRS inkluderer distal spiserørsbetennelse (øsofagitt), erytem, isolerte erosjoner, konfluente erosjoner, rundtgående erosjoner, dype sår, utskifting av normalt epitel i spiserøret med intestinalt epitel (Barretts øsofagus), hvor det er veldig vanlig at ny epitel degenereres til neoplasi og anaplasia (kreft). Andre indirekte tilknyttede skader er: pulmonær aspirasjon, kronisk hoste og laryngitt. Refluks er ofte asymptomatisk ved fravær av øsofagitt. Pyrose er det vanligste symptomet, men syreregurgitasjon, dyspepsi, brystsmerter og dysfagi kan også oppstå. Blødninger, faryngitt, laryngitt og bronkospasmer som astmaanfall, aspirasjonspneumoni eller til og med lungefibrose pga. aspirasjon av gastrisk 3 innhold kan også oppstå. Alle disse endrede tilstandene i fordøyelsessystemet kjennetegnes av forandringer i gastrisk motilitet, følsomhet og sekresjon samt av en større forekomst av Helicobacter pylori-infeksjoner.

8 NO/EP Hiatal brokk er en tilstand som predisponerer for refluks. Dette skjer når deler av magen sklir gjennom hiatus oesophageus (et hull i mellomgulvet som spiserøret passerer gjennom til magen) fra bukhulen til brystkassen. Den unormale plasseringen av magen setter utvendig trykk på mageinnholdet, som bidrar til refluks. Dersom det ikke foreligger brokk, befinner LES og hiatus oesophageus seg på linje og den sistnevnte styrker LES på en måte. Dette forholdet går tapt ved hiatal brokk. Det er alminnelig akseptert at den viktigste årsaken til refluks er avhengig av en hypoton LES, selv om mer detaljerte studier (Holloway & Dent [1990] Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, s. 17-3) har vist at de fleste syrerefluksepisodene skjer i løpet av transiente LES-relaksasjoner (TRLES) eller "sfinkterrelaksasjoner i nedre spiserør" (TLESR), dvs. relaksasjoner som ikke utløses av svelging. Ukontrollert utslipp eller kontinuerlig hypersekresjon av syre kan klinisk utløse endringer i det gastriske og intestinale epitelet, og ofte forårsake øsofageale erosjoner av metaplasisk type, med høy risiko for kreft og død. De nyeste studiene tyder på at lange, tilbakevendende perioder med gastrisk hypersekresjon kan utarte seg til kreftformasjoner. Men i motsetning til det som er allment akseptert, peker visse studier ut at syresekresjonsnivået er normalt i pasienter som er diagnostisert med GØRS. Dette synes å tyde på at hvis hypersekresjon ikke er den viktigste årsaken til de observerte histologiske endringene, kan årsaken være den gjentatte og kontinuerlige aggresjonen av det gastriske innholdet som reflukses som et resultat av den tapte motiliteten til LES. Nåværende farmakoterapi bruker ofte tre strategier, oppført fra den nyeste til den eldste: 1- Redusere syresekresjon i magen ved bruk av histamin2-antagonister eller protonpumpehemmere. 2- Hindre mageinnholdet fra å stige opp i spiserøret ved å skape et skumlag i refluksgrensesnittet. Disse produktene er kjent som skummidler. 3- Øke gastrisk motilitet og legge til rette for trykkreduksjon på LES, og dermed redusere refluks (metoklopramid, cisaprid, betanekol, domperidon). Cisaprid ble trukket tilbake fra det amerikanske markedet av sikkerhetsmessige årsaker. 4- Eller, ved mangel på tilgjengelighet, nøytralisering av syren, enten i magen eller spiserøret ved bruk av enkle midler kjent som antacida.

9 NO/EP Av de tre ovennevnte strategiene er den første, som består i å redusere syresekresjon, den nyeste. Denne kan kontrolleres eller reduseres på tre måter: a) Inhibering av histaminreseptorer i den basolaterale membranen til parietalcellene. Blant andre finnes cimetidin, famotidin, nizatidin og ranitidin. b) Inhibering av magens protonpumpe. Disse medikamentene er kjent som protonpumpehemmere eller PPI-er. Blant andre finnes omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol og esomeprazol. Protonpumpehemmere blokkerer irreversibelt enzymet ATPase (W/K+ ATPase) i membranen, som veksler ut hydrogen for kalium på begge sider av cellens lipide bilag, også kjent som protonpumper. Enzymet deltar i det siste trinnet av protonsekresjon i magen, det er direkte ansvarlig for sekresjon av H+-ioner til magens lumen. Histamin2-reseptorhemmere (H2) er ikke så effektive i behandling av denne patologien som PPI-er. Bruken av PPI-er i det siste trinnet av syreutslipp som mål samt at inhibisjonen er irreversibel, fører til at denne typen medikamenter er mer effektive enn H2-antagonister. Syreutslipp reduseres med mellom % i 24-timer. Standardbehandlingen består ofte av administrering av PPI-er i en kort tidsperiode (2-6 uker) for å redusere gastrisk sekresjon og tillate regenerasjon av det skadde epitelet samt dannelse av arrvev ved de eventuelle erosjonene eller sårene. Begge behandlingene har tydelig forbedret livskvaliteten til pasienter som lider av denne sykdommen, allikevel lider et stort antall pasienter av gjentatte tilbakefall etter behandling. Tilbakefall har også vist seg å oppstå i løpet av behandlingen. Til tross for den høye virkningsgraden og generalisert verdensomspennende bruk, har det vist seg at PPI-er ikke er absolutt effektive i mange tilfeller. Det er anslått at hos omtrent % av GØRS-pasientene opprettholdes symptomene ved standard dosering av PPI. Plasmahalveringstiden til PPI er kort, som fører til at mange pasienter som er under behandling lider av syreepisoder om natten. De effektive terapeutiske nivåene for PPI nås gradvis etter kontinuerlig dosering i 4- dager. Dette kan forklares ved det faktum at bare PPI-er er i stand til utelukkende å blokkere pumper som er aktive når medikamentet er til stede. Etter at de administreres går magen gradvis tilbake til sin normale syresekresjon, hovedsakelig gjennom de novo syntese av enzymet H+/K+ ATPase. Det er rapportert at symptomene på erosiv øsofagitt studert i visse avanserte kliniske studier på gastroøsofageal refluks har en tendens til å gjenta seg hos mer enn 80 % av pasientene innen 6 måneder etter at administrering av protonpumpehemmere avvikles. Det er derfor vanlig 3 praksis innen det medisinske samfunnet å administrere langsiktig vedlikeholdsbehandling med hel eller halv dose, for å hemme tilbakefall eller andre komplikasjoner av sykdommen. Denne nye strategien av generalisert bruk av PPI-er er ikke fri for komplikasjoner når det gjelder virkningsgrad, toleranse, bekvemmelighet og sikkerhet.

10 9 NO/EP64840 Vi bør nevne tilstanden som er et forstadium for kreft kjent som Barrets øsofagus (BE) som et eksempel på hvor alvorlig den kroniske arten av denne sykdommen er. BE utvikles ofte fra lang og vedvarende GØRS fordi det kontinuerlige kjemiske og enzymatiske angrepet på epitelet i spiserøret kulminerer i unormal celledegenerasjon. BE er et av de viktigste forstadiene til øsofageal adenokarsinom (EAC). Risikoen for at pasienter som er diagnostisert med BE utvikler EAC er til 60 % større enn i den generelle populasjonen. I løpet av de to siste tiårene har EAC-insidensen økt drastisk i de fleste vestlige land og er for tiden årsaken til minst 60 % av øsofageale krefttilfeller. I tillegg til den nevnte EAC-risikoen, er BE også knyttet til større risiko for kolorektal kreft (CRC). I 198 ble omtrent, % flere tilfeller av ondartet kolorektal neoplasi rapportert i BE-pasienter, betydelig over det som kan forventes innen en normal populasjon. Men flere studier har siden den gang publisert motstridende resultater, enkelte bekrefter dataene, mens andre mislykkes i å bekrefte dem. Disse avvikene kan være pga. det lave antallet BE-pasienter i de nevnte studiene, mangel på histologisk bekreftelse av endoskopisk diagnose av BE, partiskhet i diagnosen, bruk av en uegnet kontrollgruppe, eller til og med fravær av en kontrollgruppe. Selv om en mer presis avklaring på denne tilknytningen kan være nødvendig for å bekrefte utviklingen av BE og forekomsten av CRC, finnes indikasjoner på at GØRS kan være den opprinnelige tilstanden som øker risikoen for å utvikle disse typene alvorlige komplikasjoner: EAC og CRC. I spesifikke utførelsesformer ifølge oppfinnelsen er de korte eller mellomlange fettsyrene i preparatene ifølge oppfinnelsen smørsyre eller isosmørsyre, alene eller i enhver kombinasjon derav samt salter og estere derav, og mer spesifikt glyserolestere derav i enhver kombinasjon. I tilfeller hvor salt brukes i foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen, er disse saltene alkalieller alkalijord-metallsalter, spesielt natrium (Na), kalsium (Ca) eller kalium (K), og de er fortrinnsvis bufret før tilsetning av planteekstraktet. Bufferen velges fortrinnsvis fra fosfor- (natrium-kaliumfosfater) og karbonsaltblandinger (natrium-kalium-karbonat-bikarbonat). Eksempler på fosfatsalter er trinatriumfosfat (Na 3 PO 4 ), dinatriumfosfat (Na 2 HPO 4 ) og mononatriumfosfat (NaH 2 PO 4 ).Eksempler på karbonatsalter er natriumkarbonat (Na 2 CO 3 ) og natriumhydrogenkarbonat (NaHCO 3 ). Proporsjonene av buffersalter kan variere siden de er et resultat av syre-basereaksjon mellom en væske (smørsyre) og en fast blanding av f.eks. vannfritt trinatriumfosfat, dinatriumfosfatdodekahydrat eller natriumkarbonat. 3 Planteekstraktet fra alliaceae-familien i preparatene ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis vegetabilsk hvitløksekstrakt og mer foretrukket pulverisert, tørr hvitløk som ikke er deodorisert. Det er imidlertid også mulig å bruke andre typer hvitløk, slik som olje, eldet hvitløk, osv., i preparatene ifølge oppfinnelsen.

11 NO/EP64840 Eventuelt kan preparatene ifølge oppfinnelsen også inneholde curcumaplanteekstrakt, fortrinnsvis pulverisert curcuma med høyt kurkumininnhold, fortrinnsvis med konsentrasjoner på mellom og %, mer foretrukket mellom og % og mest foretrukket mellom og % av det opprinnelige preparatet. Likevel, på samme måte som er tilfellet for hvitløk, er det også mulig å bruke andre former, slik som olje, osv., av curcumaplanteekstrakter i preparatene ifølge oppfinnelsen. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan også eventuelt inneholde et hjelpestoff som kan brukes for næringsmessige formål. Eksempler på slike hjelpestoffer er fortynningsmidler, desintegreringsmidler, smøremidler, bindemidler, geleringsmidler, smaksstoffer, søtningsmidler, fargemidler, konserveringsmidler, fyllstoffer, antioksidanter, innkapslende koadjuvanser og belegningsmidler. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av standard blandeteknikker, akkurat som konvensjonelle farmasøytiske hjelpestoffer. Eksempler på vehikler og formuleringer er kapsler, piller, belagte piller, poser, granulater, generelt sett en hvilken som helst metode for oral administrering. Materialet må beskyttes mot fuktighet. Derfor er det foretrukket å bruke kapsler, piller eller belagte piller som tillater lett svelging og som lett oppløses i magen. Koadjuvanser autorisert av farmakopéen som stearat, cellulose, laktose og silika kan tilsettes for innkapsling. Stearat blir spesielt brukt fordi det har vist seg å være den mest egnede koadjuvansen for innkapsling av produktet ifølge oppfinnelsen. Eksempler på faste vehikler som kan brukes i produktet ifølge oppfinnelsen er alle de som ofte brukes i produksjon av piller, tabletter og kapsler, som laktose, stivelse, glukose, metylcellulose, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat, mannitol og silika, blant andre. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan være belagt med ett eller to lag for å redusere eller forhindre den karakteristiske lukten. Dette belegget kan fremstilles av ethvert produkt som vanligvis brukes i medikament- og supplementindustriene, som sukker, fett, biologisk nedbrytbare polymerer, osv. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan presenteres i ethvert medium som gjør den orale administreringen enklere. Den foretrukne formen for presentasjon av preparatene ifølge oppfinnelsen er kapsel, pille, pose, tablett eller belagt tablett. 3 Et foretrukket preparat ifølge oppfinnelsen basert på den generelle formelen ovenfor kan være som følger: - Smørsyre bufret med fosfat- og/eller karbonatsalter: fra 0 til 90 % av den totale vekten av det opprinnelige preparatet. Eksempler på fosfatsalter er trinatriumfosfat (Na 3 PO 4 ), dinatriumfosfat (Na 2 HPO 4 ) og mononatriumfosfat (NaH 2 PO 4 ). Eksempler på karbonatsalter er natriumkarbonat (Na 2 CO 3 ) og natriumhydrogenkarbonat (NaHCO 3 ). Proporsjonene av

12 NO/EP buffersalter kan variere siden de er et resultat av syre-basereaksjon mellom en væske (smørsyre) og en fast blanding av f.eks. vannfritt trinatriumfosfat, dinatriumfosfatdodekahydrat og eventuelt natriumkarbonat. - Mellomlange fettsyrer: til % av den totale vekten til det opprinnelige preparatet, spesielt som monoglyserid-, diglyserid- og triglyseridestere. - Hvitløk eller hvitløksekstrakter: til % av den totale vekten til det opprinnelige preparatet, spesielt dehydrert og ikke-deodorisert hvitløkspulver, og eventuelt - Curcuma: til % av den totale vekten til det opprinnelige preparatet i form av curcumaekstrakt, fortrinnsvis med høyt kurkumininnhold. Preparatene ifølge oppfinnelsen er nyttige for å lindre symptomene på halsbrann og/eller GØRS, og spesielt for å produsere kosttilskudd som kan hjelpe å gjenopprette fordøyelsens homeostase påvirket av peptisk syre-lidelser og/eller reparere tilstander pga. skade på mageslimhinnen eller fordøyelsesepitelet. Smørsyre Smørsyre er en av de korte fettsyrene (SCFA). Smørsyre, eller dens anion kjent som butyrat, kan representeres som en molekylenhet med formelen CH 3 -CH 2 -CH 2 -COO - X +, hvor X + kan være ethvert positivt ladet molekyl eller kation. I kjemiske termer er smørsyre definert som den umettede alkyl-monokarboksylsyren med en rett karbonkjede med fire karbonatomer. Butyrat er det negativt ladde anionet til den nevnte syren. Det motsatte anionet eller kationet kan være enhver positivt ladet kjemisk enhet; spesielt i den foreliggende oppfinnelsen er det mest foretrukne motsatte anionet natriumsalt, selv om ethvert annet kation i prinsippet kan brukes for formålet med oppfinnelsen. I det foreliggende dokumentet kan begrepene butyrat og smørsyre brukes om hverandre. 3 Butyrat har blitt grundig studert i over 60 år, selv om forskere allerede i 1878 hadde oppdaget at det finnes i menneskelig avføring. Det er en av de viktigste fermenteringssyrene hos drøvtyggere. Butyrat har svært interessante egenskaper og aktiviteten i pattedyrs biokjemi er viktig og variert. Butyrat produseres naturlig i kroppen gjennom katabolsk oksidering av acetyl- CoA avhengig av mettede, lange fettsyrer (Lehninger et.al., 1993; Widmer et.al., 1996). Generelt sett, og fra et biokjemisk og biologisk synspunkt, er smørsyre en av de viktigste metabolittene i "anaerob fermentering" av karbohydrater i fordøyelseskanalen (hovedsakelig cecum og colon) til levende, høyere virveldyr, og spesielt enmagede pattedyr, inkludert mennesket. Gjennomsnittlige konsentrasjoner på mmol er målt i tykktarmens lumen hos mennesker. Butyrat og andre korte fettsyrer genereres i tarmen ved bakteriell metabolisme av karbohydrater

13 NO/EP som motstår fordøyelse i tynntarmen. Disse kan være stivelse eller enkle karbohydrater som ikke fordøyes, pektiner, hemicellulose eller ethvert polysakkarid, som kan være enzymatisk nedbrutt av endogen flora i den distale tarmkanalen (Cummings, 1981; Bugaut og Bentejac, 1993; McIntyre et.al., 1993; McIntosh et.al., 1996; Whiteley et.al., 1996). Denne delvise nedbrytingen av det organiske materialet som når tykktarmen er kjent som "fermentering", selv om begrepet ikke brukes i streng forstand. Det er allment anerkjent at SCFA er den viktigste kilden til energi for tykktarmen og andre relaterte vev. Ut av hele SCFA utgjør eddik-, propion- og smørsyrer mellom 90-9 % av alle SCFA i tykktarmen4. Disse fermenteringsproduktene i tykktarmen til mennesker er de samme som i blindtarmen hos planteetere og i vomma hos drøvtyggere. SCFA-mangler er assosiert med slimhinnebetennelse i tykktarmen6 og med ulcerøs kolitt og andre lidelser7. Noen studier har vist at økning i nivået av SCFA fører til vesentlige terapeutiske forbedringer innen områder slik som forebygging av kolorektal kreft8 og i behandling av kolitt9 og divertikulitt (Soergel, op. cit.). SCFA-er er involvert i immunsystemet og dets respons, apoptose i leversvulster11, og ved inhibering av væsketap i pattedyr infisert med kolera12. I de fleste siterte studiene ble SCFA-er administrert i form av løselige salter: alkalimetallacetater, -propionater og -butyrater. Administreringen av SCFA-er, og hovedsakelig butyrat, enten oralt eller ved bruk av klyster eller stikkpiller, har vist seg å være effektiv til å lindre lidelsene nevnt ovenfor. Mange aspekter av tarmens funksjon og helse er avhengig av passende nivåer av SCFA i lumen. Selv om ikke alle de gunstige virkningene av SCFA er fullstendig kartlagt, kan antallet publikasjoner angående egenskapene til butyrat i enmagede pattedyr, og spesielt i mennesker, klassifiseres i seks grupper: 1. Prebiotisk: Studier utført på griser13 på 90-tallet etablerte grunnlaget for å kartlegge virkningsmekanismen for butyrat på tarmfloraen. En senere in vivo studie på avvendte grisunger, Galfi og Neogrady (1991 og 1996), bekreftet at ved å øke butyratkonsentrasjonen i fôret, økte antallet laktobasiller og antallet E. Coli i alle de studerte tarmkanalseksjonene ble redusert. Forfatterne konkluderte dermed med at butyrat utøvde en selektiv antimikrobiell virkning. Mikrobene ble klassifisert i henhold til deres sensitivitet ovenfor butyrat: (1) Mikrober sensitive for butyrat: Clostridium acetobutylicum, E. coli, Streptococcus cremoris, Lactococcus lactis, L. cremoris, og Salmonella spp. (2) Mikrober mindre sensitive for butyrat og phuavhengige: Lactobacillus spp. og Streptococcus bovis: Av alle SCFA-ene er smørsyre den 3 syren med høyest inhiberingsgrad ettersom ph-en i mediet reduseres. Derfor virker SCFA-er, og spesielt butyrat, ved å modulere tarmfloraen, siden: a) de på en side hemmer veksten av visse mikroorganismer, slik som E. Coli og

14 NO/EP Clostridium som ofte er skadelige for verten, og b) de på den andre siden fremmer veksten og replikasjonen av mikroorganismer som er gunstige for den intestinale kjemien, slik som laktobasiller. Disse erstatter effektivt tomrommet som oppstår pga.reduksjon av mikroorganismer som er sensitive ovenfor butyrat. c) proliferasjonen av lactobacillus-stammer bidrar til å redusere ph-en i mediet, siden de ofte produserer melkesyre som katabolitt i sin metabolisme. Inhiberingseffekten av SCFA-er, og spesielt butyrat, øker ettersom ph-en reduseres. Smørsyrekonsentrasjonen som er nødvendig for å redusere in vitro antallet av kulturer av mikroorganismer som er sensitive for butyrat reduseres eksponentielt ettersom ph-en i mediet reduseres. Galfi og Neogrady (1991 og 1996). 2. Energisk og trofisk: Luminal butyrat er koblet til regenerering og differensiering av colonocytter siden de helst bruker SCFA-er, og spesielt butyrat, som energisubstrat. Colonocytter bruker smørsyre som hovedkilde for energi siden det er bekreftet at ved fravær av smørsyre lider de av apoptose. Butyratmetaboliseringen i colonocyttene involverer direkte trofisk handling, siden den er motoren som tillater rask cellereplikasjon. Denne raske cellereplikasjonen betyr vesentlige endringer på det histologiske nivået: tarmtottene vokser, med mye større totter og mye dypere krypter (J Anim Sci., mai 07; 8(): E-pub, 12. feb. 07). Det er også bekreftet at butyrat også har en trofisk virkning på veggen til fordøyelseskanalen14. I tillegg til kreft i tykktarmen har butyrater blitt studert for behandling av inflammatoriske, intestinale sykdommer, slik som kolitt og Crohns sykdom. Butyrater øker syntesen av colonmucin, et glykoprotein som finnes i tykktarmens slim. Slimet klistrer seg til colonepitelet, og forhindrer dermed bakterier fra å invadere tykktarmen og beskytter den mot virkningen av toksiner og bakterielle enzymer. Butyratklyster brukes i behandling av divertikulitt og ulcerøs kolitt. 4. Enzymatisk: Intravenøs administrering av SCFA-er, og spesielt butyrat og isobutyrat, øker eksokrine, pankreatiske sekresjoner, spesielt amylasesekresjoner. Dette årsak- virkningsforholdet er avhengig av konsentrasjonen av SCFA-er som administreres16. Resultatene av lignende arbeid utført på nyfødte drøvtyggere, som oppfører seg som enmagede dyr, tyder på at SCFA-er kan endre strømningen av pankreatiske safter gjennom phavhengige og ph-uavhengige mekanismer som befinner seg i den proksimale tynntarmens 3 slimhinne. Enzymer i den pankreatiske saften er ansvarlige for fordøyelsen av komplekse karbohydrater, hydrolyse av proteiner fra kostholdet og bidrar til å oppnå bedre fordøyelse og absorpsjon av

15 NO/EP næringsstoffer. Denne enzymatiske virkningen, i synergi med den trofiske effekten av SCFA-er, lar maten som er bedre fordøyd absorberes hurtig av tarmtottene i tynntarmen. Bedre absorpsjon av mat betyr mindre delvis ufordøyd mat i tykktarmen (cecum og colon), og dermed forhindres unormal fermentering i tykktarmen, som kan forårsake unormal vekst av endogen flora samt produksjon av biogene aminer (putrescin, kadaverin, skatol, histaminer, blant andre), produkter med en markant inflammatorisk og teratogen effekt.. Regulering av genekspresjon: Sentral proteinhistonacetylering og -deacetylering av nukleosomer i kromatin spiller en fundamental rolle i reguleringen av genekspresjonen (Gray og Ekstrom, 01; Khochbin et.al., 01; Urnov, 03). Tilstanden til histonacetylering kontrolleres hovedsakelig av to typer enzymer: histonacetyltransferaser (HATS) og histondeacetylaser (HDAC). En rekke HDAC-hemmere, kjent som HDI-er, som reduserer vekst, differensiering og apoptose i kreftceller, er identifisert (Gore og Carducci, 00; Marks et.al., 00; Weidle og Grossmann, 00). HDI-er består av en rekke forbindelser av heterogen opprinnelse, blant disse finnes SCFA-er, hydroksamsyrer, sykliske tetrapeptider og benzamider. Natriumbutyrat er klassifisert som en HDI. Behandlingen av celler med butyrat etablerer deres histoner i acetylert form. Natriumbutyrat fungerer som en inhibitor mot vekst av kreftceller, dette er tilskrevet kapasiteten for å forstyrre cellesyklusen, differensieringen og apoptosen (Medina et.al., 1997; Richon et.al., 1998; Wang et.al., 1999; Butler et.al., 00). Flere publiserte studier har indikert at butyrat kan modulere NF-KB-transkripsjonsfaktoraktivitet i ulike typer celler, inkludert kreftlinjer i colonceller, isolerte celler i lamina propria og makrofag. Evnen butyrat har til å modulere NE-KB-aktivitet kan skyldes kapasiteten den har til å hemme HDAC-er. Denne kapasiteten til å modulere NF-KB- aktiviteten (nukleær faktor-kappa-lettkjedet-forsterker av aktiverte B-celler) gjør dette molekylet til en antikreft- og antiinflammatorisk agent, siden NF-KB regulerer genene involvert i styringen av celleproliferasjonen, celledød, immunrespons og inflammatorisk respons. NF-KB reguleres gjennom binding for å hemme molekyler generelt kjent som IKB-er (KB-inhibitorer). Det finnes en rekke IKB-er, inkludert IKB-α, IKB-β, IKB-ε, p og p0. NF-KB-aktivitet krever ofte fosforavhengig ubiquitinering og påfølgende proteasomnedbrytning av én eller flere IKBmolekyler. Det finnes bevis på at butyrat forhindrer inntrengning av NF-KB igangsatt av TNF-α (tumornekrosefaktor-alfa) inn i cellekjernen som et resultat av dens dempende virkning på proteasomaktiviteten. Butyrat påvirker cellen på en måte som er lignende en ny type antiinflammatoriske agenter og antikreftagenter kjent som proteasominhibitorer. 3 Epitelcellene i fordøyelseskanalen danner et translucent lag mellom det reduserende mediet i lumen (translucent rom maten passerer gjennom) og det oksiderende mediet i lamina propria. Cellemetabolismer involvert i barrierefunksjonene til epitelcellene inkluderer substrat-

16 NO/EP64840 degenerering, kapasiteten til å danne nye cellemembraner, detoksifisering av giftige midler tilstede i lumen samt mekanismene som opprettholder redoksbalansen (reduksjon-oksidasjon) mellom de to motsatte mediene. Epitelskade pga. stadige fysiologiske og patologiske krenkelser kan føre til overdreven eksponering av immunsystemet til verten for antigen-, toksiske og immunmodulerende midler. SCFA-er spiller en viktig rolle i reduksjon av intestinal inflammasjon: butyrat er effektiv i behandlingen av visse inflammatoriske tilstander som påvirker den distale fordøyelseskanalen. Vitenskapelige studier foreslår bruk av butyrat som en antiinflammatorisk agent i visse betennelsestilstander i fordøyelsesslimhinnen. Den antiinflammatoriske mekanismen til denne SCFA-en er et resultat av moduleringen av visse proinflammatoriske cytokiner (Saemann et.al., 00). Butyrat reduserer ekspresjonen av 16 gener som kodifiserer cytokinsignalveiene, spesielt interferon gamma (IFNg). De antiinflammatoriske egenskapene til butyrat skyldes dens interferens i cytokinsignalveiene. Det er verdt å nevne at SCFA-er, og spesielt butyrat, har den motsatte effekten på transformerte (kreft-) celler i kultur, hvor de induserer apoptose, istedenfor å undertrykke den. Evnen til butyrat til å indusere apoptose i kreftceller kan bidra til antikreftegenskapene til fiber i kostholdet. 3 Uansett hva som er tilfellet må det understrekes at enhver positiv antiinflammatorisk virkning som butyrat har på spesifikke punkt i fordøyelseskanalen ikke innebærer en fordelaktig virkning for lindring av GØRS-symptomer, fordi i motsetning til colonenterocytter er det ikke beskrevet at SCFA-er, og spesielt butyrat, brukes som energisubstrater for cellestammer i den øvre fordøyelseskanalen. Logisk sett skiller endringene i og konformasjonen av fordøyelsessystemet klart mellom de delene av systemet som er utsatt for kontinuerlig tilstedeværelse av SCFA-er i vesentlige og konstante konsentrasjoner, og de delene som ikke er det. Bakteriell kolonisering i fordøyelsessystemet finnes nesten utelukkende i cecum og colon, og disse er de eneste stedene hvor SCFA-er produseres ved anaerobisk fermentering. Colonocytter tilpasses derfor mediet og de er i konstant kontakt med SCFA-ene som produseres gjennom fermentering. Det er derfor logisk at colonocytter har utviklet mekanismer som lar dem bruke SCFA-er, og spesielt butyrat, til noe positivt i deres biokjemi: energi-, antikreft-, trofisk og antiinflammatorisk substrat. Likevel er ikke epitelceller i det øvre fordøyelsessystemet, og spesielt spiserøret og magen, vesentlig utsatt for SCFA-er pga. mediets natur: ingen vesentlig mikrobiell kolonisering finnes, og en fermenteringsprosess som naturlig produserer en vesentlig mengde SCFA-er finnes heller ikke. Tydeligvis kan det derfor ikke utledes at egenskapene til SCFA beskrevet for colonocyttene er direkte relevante for noen annen cellelinje.

17 NO/EP Mellomlange fettsyrer (MCFA): kapronsyre C6, kaprylsyre C8 og kaprinsyre C Mellomlange fettsyrer (MCFA), og spesielt kapronsyre C6, kaprylsyre C8 og kaprinsyre C, er beskrevet som molekyler med antimikrobielle og antigjæringsnettoeffekter. Spesielt brukes kaprylsyre i behandling av visse bakterielle infeksjoner i melkedrøvtyggere17. Som et resultat av den relativt korte karbonkjeden har den ingen vanskeligheter med å trenge inn i det lipide bilaget til cellemembranen til visse bakterier som har lipidmembraner, slik som Staphylococcus aureus og ulike arter av Streptococcus18. Kaprylsyre brukes generelt som antimikrobielt middel, desinfeksjonsmiddel og generelt fungicid19 i alle typer industrier (Antimicrobials Division - - Docket Number: EPA-HQ-OPP Caprylic (Octanoic) Acid). Mellomlange fettsyrer (MCFA) brukes ofte for pasienter som lider av Crohns sykdom (CD) eller av symptomer på kolitt. Det er enda ikke gjennomført tilstrekkelige studier angående deres antiinflammatoriske virkning på tarmene. Et publisert verk rapporterer at MCFA, og spesielt kaprylsyre, hemmer IL-8-sekresjon på gentranskripsjonsnivå i Caco-2-celler fordyrket med MCT i 24 timer. IL-8 er en chemokin med visse potente chemo-attraktive nøytrofile egenskaper og aktiveringsegenskaper (Oppenheim et.al., 1991; Baggiolini et.al., 1989) og den er en av de viktigste chemokinene i irritabel tarm-patogenesen. Pasienter med ulcerøs kolitt (UC) og Crohns sykdom (CD) utviser høye nivåer av den i tarmslimhinnen. Det er en god markør for å vurdere effektiviteten av behandlingene (Mazzucchelli et.al., 1994). Andre viktige bruksområder for MCFA-er er som surfaktant og skummidler. I motsetning til estere fra lange fettsyrer er MCFA-estere, spesielt de fra C6, C8 og C, fra monopropylen- glykol, etylenglykol, glyserol, osv., blandbare med vann, og de danner stabile miceller og produserer dermed skum med økt volum og persistens. Propylenglykoldiester fra kapryl- og kaprinsyre, markedsført under varemerket MIGLYOL 840, brukes spesielt for det formålet. Moderat bruk av MCFA-derivater, spesielt i form av estere, gir produktet ifølge oppfinnelsen kapasitet til å generere en viss mengde skum som kan hjelpe å beskytte spiserøret fra å komme i kontakt med syrerefluksen. Hvitløk (allium sativum) I tusenvis av år har hvitløk blitt brukt pga. sine medisinske egenskaper. Siden det 19. århundret har mye forskning ført til etablering av en omfattende rekke egenskaper, inkludert antibakteriell, 3 antiviral, soppdrepende, antiprotozo, antiinflammatorisk, osv., samt gunstig virkning på immunsystemet og det kardiovaskulære systemet.

18 NO/EP Hvitløk (allium sativum), som løker, sjalottløk, purre, m.fl., hører til alliaceae-familien. De inneholder alle organosvovelprodukter (OSC). Spesielt hvitløk inneholder allicin, en organosvovelforbindelse som produseres når hvitløk skades eller knuses, gjennom at enzymet allinase virker på alliin. Allicin er en potent fytocid, med markerte antibiotika- og soppdrepende egenskaper. Frigjøringen av allicin produserer andre svovelderivater, slik som ajoen, allylsulfider, diallylsulfider, allylmetyldisulfid, allylmetyltrisulfid, s-allylcystein og diallyltrisulfid. Forskning utført i det. og 21. århundret tyder på at pulverisert hvitløk kan ha antiinflammatoriske, antimikrobielle, antitrombotiske, antitumor-, hypolipidemiske og hypoglykemiske effekter. For den foreliggende oppfinnelsen er de mest relevante av alle virkningene til organosvovelforbindelsene av hvitløk de følgende: 1. Antiinflammatorisk effekt: En studie av den antiinflammatoriske aktiviteten21 hos flere arter, som målte inhibitoreffekten av produksjonen av nitrogenoksid av makrofager aktivert gjennom lipopolysakkarider, antydet at hvitløk var den arten med den desidert største antiinflammatoriske virkningen, etterfulgt av ingefær, sjalottløk, purre og rød paprika. Nærmere bestemt skyldes den antiinflammatoriske aktiviteten hovedsakelig allicin. Det er kjent at epitelceller spiller en viktig rolle i betennelsesprosessen i tarmene. En studie viste at allicin tydelig hemmer, avhengig av doseringen, den spontane eller TNF-α-induserte sekresjonen av ulike cytokiner (IL-1b, IL-8, IP- og MIG) fra ulike epitelcellelinjer, og undertrykker ekspresjonen av interleukin 8 (IL-8) og interleukin 1b (IL-1b) mrna. Disse observasjonene beviste at allicin utøver en immunomodulerende, inhiberende effekt på epitelceller, og kan derfor være i stand til å dempe intestinal inflammasjon22. I dyremodeller23 kunne lave doser hvitløksolje undertrykke inos-aktivitet (induserbar nitrogenoksidsyntase), sårdannelse og apoptose av tarmslimhinnen i rotter injisert med endotoksiske midler. Ved høye doser viste hvitløksolje toksisk effekt. Dette er grunnen til at det antas at hvitløk er fordelaktig i moderate doser, men kan være toksisk i høye eller veldig høye doser. Nyere studier24 bekrefter effekten av ikke-steroide, antiinflammatoriske midler, slik som 3 ibuprofen, for å hemme migrasjon av leukocytter gjennom monolagene til endotelceller. Nøytrofiler spiller en viktig rolle i betennelsesprosessen. De migrerer hurtig fra det vaskulære rommet opp til vevet for å ødelegge de invaderende mikroorganismene. Det virker som om hvitløksekstrakt har den samme effekten som ibuprofen, den sakker ned migrasjonen av nøytrofiler gjennom endotelcellelagene.

19 NO/EP Uansett hva som er tilfellet så gjentar vi, som vi allerede har nevnt for smørsyre, at det faktum at hvitløk har en positiv antiinflammatorisk effekt på visse steder i fordøyelseskanalen ikke innebærer at den har en gunstig effekt for å lindre GØRS-symptomer fordi, paradoksalt nok, det medisinske samfunnet har identifisert hvitløk som en risikofaktor for å utløse episoder av GØRS (Robert D. Mootz, Howard T. Vernon, "Best Practices in Clinical Chiropractic", side 44, 1999) siden den reduserer LES-trykket og favoriserer refluks (John C. Babka og Donald O. Castell, "On the genesis of heartburn", Am. J Dig Dis. 1973; 18:391). Et senere verk publisert i 06 i Clinician Reviews, Richard H. Davis Jr, PA-C, Mary Knudtson, DNSc, NP, og Eugene A. Oliveri, DO, MSc, "Treatment Options for the Patient With Frequent Heartburn", 06, side 4 og 7, fortsetter å identifisere hvitløk og løk som årsaker til halsbrann. 2. Antiseptisk, antibiotisk, antimykotisk og vermicidaktivitet Mange studier har bekreftet de fytocidale egenskapene26 til hvitløk. Blant alle bør de nyeste studiene som er utført angående effekten den har på Helicobacter pylori27 fremheves. Helicobacter pylori (H. pylori) er en bakterie som er involvert i etiologien av magesår og magekreft. Alliaceae, og spesielt hvitløk, utviser antibiotiske egenskaper mot grampositive og gramnegative bakterier. Publiserte studier har konkludert med følgende: 1) hvitløkssaft er effektiv mot et stort antall intestinale bakteriepatogener ansvarlige for diaré i mennesker og dyr; 2) hvitløk er effektiv selv mot visse bakteriestammer som er resistente mot antibiotika; 3) kombinasjonen av hvitløk med antibiotika gir blandinger med delvis eller total synergi; 4) det er observert gjentatte ganger at det ikke finnes noen bakteriell resistens mot hvitløk eller noen utvikling av bakteriell resistens mot hvitløk; og ) hvitløk ser ut til å forhindre produksjon av bakterielle toksiner Antitumoraktivitet Selv om de siste studiene synes å indikere at effektiviteten til OSC-er i hvitløk bare er forebyggende men ikke kurerer de forskjellige tumorene, er imidlertid den nevnte forebyggende effekten svært potent. I henhold til det kompilerende arbeidet i den viktige boken Modern Nutrition in Health and Disease29 anvender OSC-er to konvergerende midler for å inhibere forekomsten av tumorer: a) Induksjon av cytokrom P40-enzymer Cytokrom P40 inneholder en gruppe mikrosomale enzymer som finnes i mesteparten 3 av vevet, men som er dominerende i leveren. Deres funksjoner i cellene er å hjelpe med hurtig detoksifisering og utskillelse av metabolisk avfall som kan påvirke celledifferensieringsprosessen. Hvitløks-OSC-er hjelper til og forsterker denne detoksifiseringshandlingen til P40-enzymene. På den andre siden synergiserer P40 med enzymet glutation-s-transferase (GST). Når

20 NO/EP dette aktiveres av hvitløks-osc-er, hjelper GST substratet (glutation) å konjugere med de giftige artene som produseres av den enzymatiske aktiviteten til P40. Følgelig er disse metabolittene mindre skadelige for cellen og utskilles mye raskere. b) Enzymaktivering av glutation-s-transferase (GST) GST-aktivitet ble målt etter anvendelse av kjemiske karsinogene stoffer på friskt vev. Ved anvendelse av hvitløks-osc-er (diallyldisulfid og triallyldisulfid) øker GST-aktivitet bemerkelsesverdig og forekomsten av tumorer minker. Glutation (GST-substrat) utøver sin tumorinhiberende handling ved konjugering med karsinogene stoffer og deaktiverer deres kapasitet for å binde seg til cellens DNA og forhindrer at celleskade påbegynnes. I modeller med mus som har fått transplantert ulike tumorer er det bevist at hvitløksaktivitet er signifikant oralt, men ikke intraperitonealt. Epidemiologiske studier og eksperimentelle data bekrefter virkningen av alliaceae i forebygging av intestinal kreft. De induserbare isoformene cyklooksygenase (COX-2) er knyttet til patogenesen av en rekke inflammatoriske sykdommer og kreftprosesser, og spesielt til gastriske tumorer. Ajoen, en organosvovelkomponent av hvitløk, viste at den var i stand til å hemme COX-2 ved å bruke en mekanisme som er svært lik andre forbindelser slik som indometacin (ikke-steroid antiinflammatorisk medikament)31. Curcuma Curcuma er det vanlige navnet for Curcuma domestica Loir eller Curcuma longa L. Rotstokkene til planten anvendes som krydder og til fremstilling av ekstraktene. Curcuma inneholder et stoff som kalles kurkumin, som har antioksiderende og antiinflammatorisk virkning. Dets virkning mot kreft er også påvist. Effekten av pulverisert curcuma er gunstig for magen. Den øker sekresjonen av mucin i kaniner og kan derfor fungere som en gastroprotektor mot irriterende stoffer. Det finnes imidlertid noe uenighet angående antiulceraktiviteten til kurkumin: både den antiulcerøse32 og den ulcerøse virkningen33 av kurkumin er beskrevet, og i dag finnes et forskningsvakuum på emnet. Kurkumin er vist å beskytte magen mot de ulcerogene effektene av fenylbutazon (Bute) og - 3 hydroksytryptamin (-HT) i marsvin. Bruken forhindret imidlertid ikke magesår forårsaket av histaminer i magen.34. Faktisk forårsaket doseringer på 0 mg/kg og 0 mg/kg magesår hos rotter3. Selv om mekanismen ikke er fullstendig kartlagt, virker det som om en økning i syreeller pepsinsekresjon og en reduksjon av det gastriske mucinlaget forårsaker de gastriske sårene som oppstår36. Hvis curcuma og/eller kurkumin synes å øke mucinsekresjonen i magen,

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22799 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 31/23 (06.01) A61K 31/047 (06.01) A61K 31/231 (06.01) A61K 31/232 (06.01) A61K 31/3 (06.01) A61K 31/93 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240726 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H0K 3/36 (2006.01) H0K 3/42 (2006.01) H0K 3/46 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.17 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2178851 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 261/08 (2006.01) A61K 31/42 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2310382 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/4412 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2274977 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A01K 83/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2445326 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H05K 5/02 (2006.01) B43K 23/12 (2006.01) B43K 24/06 (2006.01) H01R 13/60 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 270722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F21V 23/02 (06.01) F21S 8/02 (06.01) F21V 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.03. (80) Dato

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2384729 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61G /12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.04.08 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2216387 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C10L 5/44 (2006.01) C10L 5/14 (2006.01) C10L 5/36 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.05.06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 237066 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E06C 1/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2114970 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07F 9/58 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) A61P 1/00 (2006.01) A61P 11/06 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 24012 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B2C 1/00 (2006.01) B2C 1/06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.12.22 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2096736 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02K 1/32 (2006.01) H02K 3/24 (2006.01) H02K 9/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.09.0

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2011486 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/44 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.09.17 (80) Dato for Den

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2125711 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07C 321/20 (2006.01) A61K 31/216 (2006.01) A61K 31/421 (2006.01) A61K 31/4402 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2148670 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/137 (2006.01) A61P 25/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.04.02 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 213696 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 9/32 (2006.01) B23K 9/28 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.04.07 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 217368 B2 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B42D / (06.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse publisert.04. (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2217383 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B0B 12/00 (06.01) B0B 11/00 (06.01) G01F 11/02 (06.01) G01F 1/07 (06.01) G07C 3/04 (06.01) Patentstyret (21)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 7044 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 36/18 (06.01) A61K 33/04 (06.01) A61K 33/18 (06.01) A61K 33/ (06.01) A61K 36/22 (06.01) A61K 36/28 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2272978 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C12Q 1/68 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.08.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 203638 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61K 9/00 (2006.01) A61K 31/382 (2006.01) A61K 31/498 (2006.01) A61K 31/3 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2252286 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 31/357 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.01.16 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 88493 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06F 1/00 (06.01) H01L 23/34 (06.01) G06F 1/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.04.22 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 196721 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61L 9/04 (06.01) A61B 19/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02.06 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2097141 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A62B 35/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.08.19 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2317621 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02G 3/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.02.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21847 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24F 7/08 (06.01) F24F 11/04 (06.01) F24F 12/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 218466 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B67C 3/26 (06.01) B6D 47/ (06.01) B67C 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02. (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2128505 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. F16L 9/12 (2006.01) F16L 3/14 (2006.01) F16L 11/127 (2006.01) F24F 13/02 (2006.01) H05F 3/02 (2006.01) Patentstyret

Detaljer

europeisk patentskrift

europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 17118 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60M 1/06 (06.01) B60M 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.09.29 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 11438 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 1/343 (06.01) B63B 29/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert.02.23 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2231500 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B66F 9/00 (2006.01) B60P 1/02 (2006.01) B60P 3/022 (2006.01) B62B 3/065 (2006.01) B66D 1/00 (2006.01) B66F 9/06

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2246321 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61K 9/20 (2006.01) A61K 31/135 (2006.01) C07C 211/42 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2011.12.12

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP22342 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22342 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2D 23/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift 1 3 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2207775 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 401/12 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2175588 B2 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H04L 12/14 (2006.01) H04L 29/08 (2006.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP2770 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2770 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B23K 3/00 (06.01) C21D 6/00 (06.01) C21D 9/04 (06.01) C22C 38/00 (06.01) C22C 38/44 (06.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2672278 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01R 1/067 (2006.01) G01R 1/04 (2006.01) G01R 19/1 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.04.20

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2082973 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 81/34 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.06.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 261673 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60H 1/32 (06.01) B60H 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.01.12 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2311023 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. G09F 17/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.02.17 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2491293 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17C 3/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.2 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 08940 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6D 2/2 (06.01) A47G 19/34 (06.01) B6D 83/06 (06.01) G01F 11/26 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 223094 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A43B 7/32 (06.01) A43B 7/12 (06.01) A43B 7/34 (06.01) A43B 13/12 (06.01) A43B 13/41 (06.01) B29D 3/14 (.01) Patentstyret

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2477830 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60K 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.12.02 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22442 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G07B 1/00 (11.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13..28 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2243894 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.26 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 242166 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G06K 19/077 (06.01) G06K 19/06 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.24 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 240126 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 211/62 (06.01) A61K 31/16 (06.01) A61K 31/44 (06.01) A61K 31/0 (06.01) A61K 31/06 (06.01) C07D 7/277 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2093737 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. G08B 29/06 (2006.01) G08B 29/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.03.10 (80) Dato for

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 20789 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61D 1/00 (06.01) B61D 17/ (06.01) B61D 23/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.06.04 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 229688 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B29B 17/02 (06.01) D21B 1/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.11.18 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 246764 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F2C 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP28769 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 28769 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F17D 1/18 (06.01) F16L 3/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.04. (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2216871 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H02J 7/00 (2006.01) H01R 13/22 (2006.01) H01R 13/62 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.09.08

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP2563678 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2563678 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B65D 6/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2015.01.19 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2285808 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 471/20 (2006.01) A61K 31/407 (2006.01) A61K 31/424 (2006.01) A61K 31/437 (2006.01) A61K 31/438 (2006.01)

Detaljer

(19) NO (11) 327303 (13) B1

(19) NO (11) 327303 (13) B1 (12) PATENT (19) NO (11) 327303 (13) B1 NORGE (1) Int Cl. A61K 31/07 (06.01) A61K 31/122 (06.01) A61P 1/04 (06.01) Patentstyret (21) Søknadsnr 199949 (86) Int.inng.dag og søknadsnr 1998.02.0 PCT/EP98/00628

Detaljer

SHIFT SuperZym-5 Halsbrann & sure oppstøt 60 tyggetabletter

SHIFT SuperZym-5 Halsbrann & sure oppstøt 60 tyggetabletter SHIFT SuperZym-5 Halsbrann & sure oppstøt 60 tyggetabletter SHIFT SuperZym-5 Halsbrann & sure oppstøt 60 tyggetabletter 0145 Ingen forbindelse Enzymkompleks fra vegetabilske kilder, kan hjelpe mot halsbrann

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2264391 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F27D 3/1 (2006.01) C21B 7/12 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.11.18 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2708433 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B61B 1/02 (2006.01) B61B 12/02 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.01.12 (80) Dato for Den

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2373400 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B01D 3/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13..21 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146022 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04F /06 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.11.03 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 246471 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C11C 3/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.02.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2261144 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B6G 21/00 (06.01) B6G 21/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.07.08 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21976 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24J 2/1 (06.01) F16L 11/22 (06.01) F16L 9/14 (06.01) F16L 9/13 (06.01) F24J 2/46 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 9863 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E04B 2/96 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.09.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2171197 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E0G 1/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12..01 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 216340 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B60C 11/11 (06.01) B60C 11/03 (06.01) B60C 11/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.12.03 (80)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2497702 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B62H 3/02 (06.01) B62H /00 (06.01) B62M 6/80 (.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.03.16 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 222 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16F 1/376 (06.01) F16F 1/373 (06.01) F16F 1/08 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.02.18 (80) Dato

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 238426 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01S 1/68 (06.01) B63C 9/32 (06.01) F41B 13/00 (06.01) F41B 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22473 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H01H 23/02 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.0.04 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2399741 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B32B 27/40 (06.01) C08J 7/04 (06.01) C09D 17/04 (06.01) D21H 19/82 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2148223 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01V 3/ (06.01) G01V 3/24 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.03.04 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21181 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16L 2/00 (2006.01) F16L 33/26 (2006.01) H01P 1/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.10.28

Detaljer

Squares. xoç a i HEALTHY CHOCOLATE

Squares. xoç a i HEALTHY CHOCOLATE Squares xoç a i HEALTHY CHOCOLATE LEV LENGRE, LEV BEDRE Under de siste tiårene har forskere undersøkt den tilsynelatende lengre levetiden hos mange av menneskene som bor i regionene omkring Kaukasus fjellene,

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2170890 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. C07D 487/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2012.03.12 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2630328 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. E21B 43/12 (2006.01) E21B 43/14 (2006.01) E21B 43/20 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 201.04.13

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 1974881 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B27B 19/00 (06.01) A61B 17/14 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2114179 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A41G /00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.01.23 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2233844 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24D 3/ (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.12.1 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 264739 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A61F 13/00 (06.01) A61B 17/132 (06.01) A61F 13/64 (06.01) A61F 1/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2146836 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A47G 9/ (06.01) B26D 3/00 (06.01) B26D 3/28 (06.01) B29C 44/6 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 198722 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C23C 4/06 (06.01) C23C 4/18 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.02.13 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 22670 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02G 3/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 1.07.13 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2246634 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F24F 11/02 (2006.01) F24F 3/044 (2006.01) F24F 11/00 (2006.01) F24F 13/04 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2213923 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16L 19/02 (06.01) F16L 19/028 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.01.27 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2012637 B1 NORGE (19) NO (1) Int Cl. A47K 13/00 (2006.01) Patentstyret (4) Oversettelse publisert: 20.08.09 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 238 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F16B 41/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.09.1 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 230294 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. F02M /00 (06.01) B60K 1/01 (06.01) F02D 19/06 (06.01) F02M 21/02 (06.01) F02M 37/00 (06.01) F02M 43/00 (06.01)

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2346559 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. A61M 25/00 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2014.01.27 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2292031 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. H04W 8/26 (2009.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2013.03.25 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift. Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 21736 B2 (19) NO NORGE (1) Int Cl. A41D 19/00 (06.01) A41D 19/01 (06.01) Patentstyret Avviker fra Patent B1 etter innsigelse (21) Oversettelse publisert

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift NO/EP918 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 918 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. H02J 7/00 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 14.02.03 (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2404358 B1 (19) NO NORGE (51) Int Cl. B60L 3/12 (2006.01) H02J 7/00 (2006.01) B60L 11/18 (2006.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 2015.02.16

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2300839 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. G01R 31/34 (06.01) G01R 31/12 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 13.01.28 (80) Dato for Den Europeiske

Detaljer

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

(12) Oversettelse av europeisk patentskrift (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP 2218496 B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. B01F 3/04 (06.01) B01F 1/00 (06.01) G01N 2/6 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert 12.09. (80) Dato

Detaljer

SHIFT SuperZym-6 CandidaCure 60 kapsler

SHIFT SuperZym-6 CandidaCure 60 kapsler SHIFT SuperZym-6 CandidaCure 60 kapsler SHIFT SuperZym-6 CandidaCure 60 kapsler 0146 Ingen forbindelse Nyutviklet produkt, med enzymer som kan bekjempe overvekst av Candida albicans i tarmen og bidra til

Detaljer