Hjernens utvikling hos barn med lav fødselsvekt Jon Skranes, barnelege St Olav s hospital og Sørlandet sykehus HF, professor I, Institutt for

Transkript

1 Hjernens utvikling hos barn med lav fødselsvekt Jon Skranes, barnelege St Olav s hospital og Sørlandet sykehus HF, professor I, Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer, Det medisinske fakultet, NTNU, Trondheim

2 Disposisjon Nyere viten om hjerneutvikling ved prematuritet og ved tidlig hjerneskade (Kvantitative MR metoder) Hvordan går det med de premature barna? Resultater fra en langtidsoppfølging. Veien videre.

3 Potential interactions between genetic, medical and environmental risk factors and vulnerable brain regions Postdischarge social and environmental influences Infections Genes Secondary brain injury (diffuse wm injury with sec. cortical effects?) Modified from Perlman, J. M. Pediatrics 2001;108:

4 Nagae LM et al.

5

6 3D automatic brain segmentation results. From top to bottom, gestational ages at scan are 30, 34, 40 and 44 weeks. Transverse slices showing original T2w images, segmented WM, cortical GM and CSF respectively. Last two columns show 3D renderings of inner and outer cortical surfaces of the hard segmentation. Neuroimage (38) 2007

7 2006 Redusert kortikal utvikling og vekst er assosiert med prematuritet, hankjønn og medfører patologisk utkomme.

8 Redusert kortikal utvikling og vekst er assosiert med prematuritet og patologisk utkomme.

9 Hva kjennetegner hjernen til svært prematurt fødte barn I? Cortex: Manglende sulci og gyri

10 Hva kjennetegner hjernen til svært prematurt fødte barn II? Hvit substans: Manglende myelinisering

11 Hva kjennetegner hjernen til svært prematurt fødte barn III? GA 24 uker GA 34 uker Sparsomt utviklet sirkulasjon

12 Lokaliserte hjerneskader hos premature barn : 2 hovedtyper Infarkter Blødninger

13 Germinal matrix

14 Hjerneblødninger hos premature barn Grad 1 og 2 blødninger Grad 3 og 4 blødninger

15 Hjerneblødninger hos premature barn

16 Hjerneinfarkter hos premature barn periventrikulær leukomalaci - PVL

17 Periventricular leukomalaci hjerneinfarkt hos premature Ikke cystisk PVL Normal cerebral UL Mild PVL - flare

18 PVL forts. Cystisk PVL

19 MRI karakteristika for PVL (PVL = periventrikulær leukomalaci/hjerneinfarkt i dyp hvit substans) cystiske lesjoner økt signal intensitet diffust i områder i hvit substans og fokalt pga gliose (arrvevdannelse) i periventrikulær hvit substans redusert mengde periventrikulær hvit substans utvidelse av ventrikkelsystemet, spesielt uregelmessige utvidete bakhorn av sideventriklene romsligere forhold på overflaten av hjernen tegn på atrofi av corpus callosum kortikale forandringer tegn på skade i lillehjerne og basalgangliene

20 Fokal hjernskade kontra diffus utviklingsforstyrrelse Redusert forekomst av fokale lesjoner (Blødninger og lokalisert PVL), redusert forekomst av CP Diffuse forandringer i hvit substans (DESHI) hos et flertall av de premature med FV < 1500g Affisert hvit substans organisering påvirker hjernefunksjoner Affisert nervebane/synapseutvikling (connectivity) sekundær kortikal påvirkning affisert kortikal vekst og utvikling kognitive og atferdsmessige følger?

21 Abnormal MRI ved fødsel og seinere

22 Affisert cortexutvikling ved termin hos premature med PVL

23 Hjerneskade og hjerneutvikling Diffus hvitsubstansskade medfører redusert volum av thalamus, redusert connectivity mellom thalamus og hjernebark, mangelfull utvikling av hjernebarken, redusert overflate og områder med forandret kortextykkelse (?) Kliniske konsekvenser

24 Barn med lav fødselsvekt som tenåringer Forskningsgruppa: Prosjektledere: Ann-Mari Brubakk 1, Jon Skranes 1 Marit S. Indredavik 3, Elin Steen 5, Siri Kulseng 1, Kari Anne I. Evensen 1, Susanne Lindqvist 1, Torstein Vik 1, Marit Martinussen 1, Peter Fayers 5, Henrik Larsson 4, Olav Haraldseth 4, Pål Romundstad 2, Gunnar Myhr 4, Ingrid Gribbestad 4, Tone Bathen 4, David Axelson 4, Torgil Vangberg 6, Sonja Heyerdahl 7, Anders Dale 8, Bruce Fishl 9 1 Dep of Laboratory medicine, Children s and Women s Health, 2 Dep of Public Health, 3 Dep of Neuroscience, 4 Dep of Circulation and Medical imaging, 5 Dep of Cancer research and molecular medicine, NTNU, Trondheim; 6 University of Tromsø; 7 National Centre of Child Psychiatry, Oslo, Norway; 7 University of San Diego, California, USA; 8 Harvard Medical School, Boston, MA, USA

25 Utvalget ved års undersøkelsen i Trondheim VLBW group: 56 adolescents born preterm with very low birth weight (VLBW), 1500g SGA group: 60 adolescents born small for gestational age (SGA) at term with birth weight < 10th centile VLBW SGA Control group: 83 adolescents born at term with birth weight 10th centile control

26 Karakteristika ved 14 års alder VLBW (n=56) SGA (n=60) Kontroller (n=83) Alder (år) 14.1 (0.3) 14.2 (0.3) 14.2 (0.3) Vekt (kg) 49.9 (12.1)** 52.2 (8.5)* 56.8 (10.7) Lengde (cm) 161 (9.3)*** 164 (7.4)* 167 (7.6) BMI (kg/m 2 ) 19.1 (3.9) 19.5 (2.9) 20.2 (3.0) Hodeomkrets (cm) 54.3 (1.9)*** 54.7 (2.0)*** 55.9 (1.5) Mødrenes alder (år) 42.3 (5.0) 42.1 (3.6)* 44.0 (4.5) - utdannelse (år) 13.5 (3.4) 12.9 (3.1) 14.2 (2.9) Familiens inntekt (1000kr) SES 3.3 (1.3) 3.4 (1.3) 3.8 (1.1) *p <.05, **p <.01, ***p <.001, vs kontroller Evensen K, Vik T et al. Arch Dis Child 2004

27 Nevropsykologiske tester Siri Kulseng psykolog

28 WISC III: 4 (5) deltester Aritmetikk (regneoppgaver uten hjelpemidler) Vokabular (forklare betydning av ord) Tegneserier (legge bilder i rett rekkefølge) Terningmønster (kopiere mønster med rød/hvite klosser) (Bildeutfylling) (finne den delen på bildet som mangler) The Developmental test of Visual-motor Integration (VMI) Tilleggstester: Visual Perception og Motor coordination Kopiere 24 figurer. Figurgjenkjenning: Finne den som er identisk blant flere alternativ Motorisk koordinering: Samme figurer tegnet med doble linjer. Føre blyanten mellom linjene uten å komme utenfor. The Grooved Pegboard (begge hender). 25 nøkler i nøkkelhull dreid i forskjellige retninger. Så fort som mulig, med skrivehanda først

29 Estimert IQ med to eller fire deltester fra WISC-III VLBW SGA Controls N:54 N:60 N:83 IQest2 86.4* (19.9) 94.1 (14.6) 97.1 (14.3) IQest * (22.0) 90.4 (17.7) 94.6 (16.5) * p<0.01 vs kontrollgruppe

30 Estimert IQ: To (IQest2) eller fire (IQest4) deltester fra WISC-III * * VLBW SGA Kontroll *P<0.01 vs Kontroll IQest2 IQest4

31 Øye-hånd koordinering, figurgjenkjenning og motorisk koordinering ** ** ** VLBW SGA Controls 5 0 VMI Visuell pers Motor koord

32 Grooved pegboard (nøkkelhull)(sek) ** 0 Skrive-hand Ikke skrivehand **P<0.01 VLBW vs kontroller ** VLBW SGA Kontroll

33 Testene: Oppmerksomhet Connors Continous Performance Test 14 min v/pc. Trykke etter hver bokstav, og la være å trykke etter X. ADHD ( hyperaktivitet )? Vedvarende oppmerksomhet Stroop Colour-Word Test Tre oppgaver: 1) Rader med fargenavn 2) Farge på firkanter 3) si fargen, ikke lese ordet Delt / selektive oppmerksomhet Trail Making Test, A & B To prøver. Trekke linje mellom tall 1-15 (A) og mellom tall og bokstaver annenhver gang (B). Mental flexibility, visual scanning og psychomotor speed Oppmerksomhet, rekkefølge

34 Grønn Blå Gul Blå Rød Grønn Blå Rød Gul Grønn Grønn Rød Blå Rød Grønn Rød

35 Resultater: Eksekutive funksjoner VLBW gruppedata: Lengre tid på Stroop-Colour Word test. Lengre tid på Trail Making Test A & B Færre sekvenser på Knox Cube Test. Wisconsin Card Sorting Test: Like mange korrekte løsninger, men flere repetisjoner av feil. SGA gruppedata: Generelt ingen forskjell fra kontrollene, men også litt flere feil enn kontrollgruppen.

36 Oppmerksomhet Gruppedata VLBW sammenliknet med kontroll: ADD? Problemer med delt oppmerksomhet Dårlig minnespenn Problemløsningsoppgave: Like mange korrekte løsninger, vansker med å komme i gang, flere feil. Gruppedata SGA sammenliknet med kontroll: Flere usystematiske feil i problemløsningsoppgave.

37 Den motoriske undersøkelsen Kari Anne Indredavik Evensen Fysioterapeut

38 Motor skills examination: The Movement ABC test Testen: 8 deltester på dette alderstrinnet: 3 finmotoriske, 2 ball-tester og 3 balansetester. Motorisk problem: Skåre under 5 percentilen. Odds ratio: estimat for relativ risiko for motoriske vansker. Resultater (prosentandel med motoriske problemer): * * * * ball skills * VLBW SGA Kontroll 5 0 Total ABC Manuelle ferdigheter Ballferdigheter Balanse *p < 0.05 vs. kontroller Evensen K, Vik T et al. Arch Dis Child 2004

39

40 Hjerneutvikling og hjernepatologi vurdert ved kvalitative og kvantitative MR metoder ved års alder 55 barn med FV < 1500 gram 54 lavvektige barn født til termin 66 normalvektige terminbarn

41 Barn med lav fødselsvekt som tenåringer MR funn relatert til kliniske aspekter MRI : magnetic resonance imaging Kvantitativ MR: Hjernebark- overflate / tykkelse DTI: Diffusion tensor imaging Hypotese: Sentralnervøse funksjonsforstyrrelser innen motorikk, persepsjon, kognisjon, atferd og psykisk helse skyldes hjerneorganiske forandringer på bakgrunn av prematuritet og skade/forandret utvikling av den umodne hjernen

42 MR evaluations Conventional MRI: T1, T2, PD MR spectroscopy (MRS) Diffusion Tensor Imaging (DTI) Quantitative / Volumetric evaluations NMR Center, Boston, MA, USA Cortical surface / thickness Absolute volumes: gray, white matter ventricles, basal ganglia

43 MRI pathology Ventricular dilatation White matter reduction CC pathology VLBW (n=49) SGA (n=42) Controls (n=61) 23* (47%) Gliosis 40* (82%) 26* (53%) 15* (31%) 8 (19%) 2 (5%) 0 2 (5%) 13 (21%) 1 (2%) 4 (6.5%) 5 (8%) * P <.01 (VLBW vs. SGA, VLBW vs. controls)

44 Den midtre hjernebjelken - Corpus callosum

45 Sammenheng mellom MR funn og klinikk Utvidelse av væskesystem Påvirket øye-hånd ferdigheter hos VLBW og SGA Reduksjon av nervefibersubstans Premature: Motoriske ferdigheter, ADD Tap av fibre i den midtre hjernebjelken Premature: ADD (oppmerksomhetsbrist og konsentrasjonsvansker)

46 Cerebral cortex thickness in 15-year-old adolescents with low birth weight measured by an automated MRI-based method. Martinussen M 1, Fischl B 1,2, Larsson HB 3,6, Skranes J 5, Kulseng S 5, Vangberg TR 3, Vik T 4, Brubakk AM 5, Haraldseth O 3, Dale AM1, 2, 3, 7 1 Nuclear Magnetic Resonance Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, 2 MIT Artificial Intelligence Laboratory, MIT, Boston, MA, 3 Dept. of Circulation and Medical Imaging, 4 Dept. of Public Health and General Practice, 5 Dept. of Laboratory Medicine, Children s and Women s Health, Faculty of Medicine, Norwegian University of Science and Technology, Norway, 6 Functional and Diagnostic MR unit, Glostrup University Hospital, Denmark, 7 Departments of Neuroscience and Radiology, University of California, San Diego. Brain August 2005

47 Methods Method of automated surface reconstruction: Morphometric analysis 3D inversion recovery prepared fast low flip angle gradient echo sequence (MP RAGE), with 128 sagittal partitions, 1.33 mm slice thickness, TR between inversion pulses of 2730 ms, TR / TE / flip angle 7.1 / 3.45 / 7, acquisition matrix of 256x192x128, square FOV of 256 mm, NEX 1, and acquisition duration 8.5 minutes, TI Thickness measures were mapped to the inflated surface of each adolescent brain reconstruction without being obscured by cortical folding. Cross-subject statistics were generated in a co-ordinate system by a procedure of accurate matching of morphologically homologous cortical locations

48 Results: Global measures of Cortical Thickness, Cortical Surface Area and Cortical Volume. Right Hemisphere Left Hemisphere VLBW n=50 SGA n=49 Control n=57 VLBW n=50 SGA n=49 Control n=57 Cortical Surface Area (cm 2 ) (Mean +SD) * * * Mean cortical Thickness (mm) Cortical Volume (cm 3 ) * * * P<0,05 compared with Control group

49 Brain volumes in the three study groups. Number of voxels (cm 3 )-mean (SD) in each raw volume were measured. VLBW (n=50) SGA (n=49) Control (n=57) Total intracranial volume 1470 (163)* 1468 (129)* 1548 (118) Cortical gray matter 592 (70)* 587 (56)* 626 (56) Cerebral white matter 380 (64)* 389 (51) 413 (43) Hippocampus 7.7 (0.9)* 8.0 (0.9) 8.3 (0.8) Amygdala 3.3 (0.4) 3.4 (0.4) 3.5 (0.3) Thalamus 16 (2.3)* 17 (1.9)* 19 (1.5) Cerebellum cortex 118 (13)* 118 (12)* 124 (11) Cerebellum white matter 22 (3.6)* 23 (2.9)* 25 (3.0) * p < 0.05 vs. controls

50 Areas of significant differences in cortical thickness VLBW versus controls Right lateral Left lateral Right frontal Left frontal Yellow/orange: thinner areas in VLBW Blue: thicker areas in VLBW Right occipital Left occipital Right medial Left medial P<0.001 P<0.001

51 Conclusions VLBW adolescents had smaller cortical surface area and reduced cortical volume compared with controls Mean cortical thickness was similar in the groups VLBW: Areas of regional thinning and thickening of cortical thickness: size dependent of GA and BW Etiology: Different or disturbed cortical maturation? Underlying white matter damage (PVL) as the cause? Clinical significance?

52 Altered regional cerebral cortical thickness is associated with clinical impairments in very low birth weight (VLBW) adolescents. 2,600 3,000 Right motor cortical thickness, mm 2,400 2,200 2,000 1,800 R Sq Linear = 0,286 Left parahippocampal area thickness, mm 2,800 2,600 2,400 2,200 2,000 R Sq Linear = 0,171 r = 0.54, p < , , ,5 Motor coordination test score 25 27, Performance IQ score

53

54 Diffusion-Tensor Imaging MRI technique for in-vivo characterization of 3D white matter microstructure. Measures magnitude and direction of water diffusion in biological tissue in 3D. DTI scans were performed for calculation of fractional anisotropy (FA) maps for each individual and for group comparisons.

55 Hjerneutvikling hos VLBW barn Vangberg T, Skranes J et al. Neuroimage 2006

56 DTI study: Relationship between regional FA value reduction and inferior clinical performance in VLBW adolescents Skranes J et al. Brain 2007;130:654

57 Disposisjon Nyere viten om hjerneutvikling ved prematuritet og ved tidlig hjerneskade (Kvantitative MR metoder) Hvordan går det med de premature barna? Resultater fra en langtidsoppfølging. Veien videre.

58 Disposisjon forts. Hvordan kan vi forebygge hjerneskade? Tiltak for å begrense senskader når de har oppstått? Hvem skal følges opp?

59

60 Forebygging av hjerneskader hos prematurt fødte barn Unngå prematur fødsel Bedre fosterovervåkning Bedre kontroll flerlingesvangerskap Unngå å sette inn mange egg ved IVF Kroniske infeksjoner disponerer? Periodontitt? Nedre grense for behandling? GA 24-26u Bedret nyfødtomsorg

61 Forslag til tiltak for å begrense senskader hos prematurt fødte barn Tidligdiagnostikk Standardiserte oppfølgingsprogram for barn med lav fødselsvekt: ELBW? VLBW? Andre kriterier? Cost-benefit Førstelinje / andrelinje / visse helsestasjoner Når, hvem, hvordan Tidligintervensjon Hva er det som virker? Ulike treningsprogrammer.

62 Tidligdiagnostikk Utvelgelseskriterier ELBW (FV < 1000g) VLBW med tilleggsfaktorer Respiratorbehandling, CUL funn, HIE, patologisk klinikk ved hjemreise FV < 2500g med tilleggsfaktorer (?) Respiratorbehandling, CUL funn, HIE, neonatale kramper, sepsis, patologisk klinikk ved hjemreise

63 Tidspunkt for opptreden av symptomer på skade, mén, diagnose Forsinket utvikling Psykososial atferd Kognitive vansker / Atferdsavvik Cerebral parese Alvorlige skader Alder i år

64 Tidligdiagnostikk Når skal barna vurderes? 12-15mnd korrigert alder Nevrologisk, utviklingsmessig, motorisk, sansekartlegging, evt. kognitiv testing 2-2 ½ års alder Nevrologisk, utviklingsmessig, motorisk, språk, kognisjon, atferd 5 års alder (førskole) ++ atferd, sosialt samspill, persepsjon Start ungdomsskole?? ++ exekutive funksjoner, psykisk helse

65 Affeksjon av eksekutive (utøvende) frontale funksjoner Manglende selvbeherskelse Manglende bruk av erfaring / tidligere lærdom Reduserte problemløsende evner, lærer ikke av erfaring Problemer med å generalisere lærdom Manglende tidsbegrep Manglende motivasjon/ indre drive Dårlig dømmekraft Lett distraherbar, uorganisert Dårlig korttidsminne Emosjonell umodenhet Dårlig impulskontroll

66 Nyere oppfølgingsresultater Impairment: funksjonsforstyrrelse Disability / activity limitation: funksjonshemning Handicap: sosial begrensning Barn med CP: 25% er ELBW barn FV < 800g: Overlevelse 30% - CP (8-10%), blindhet (8%), døvhet (3%), mental retardasjon (15-40%), any major disability (24%) - Lærevansker: 50-75% ved FV < 750g - Lærevansker: 30-45% ved FV g

67 Nyere oppfølgingsresultater Hva skjer i hjernen? Developmental disruption: redusert volum, mindre folding av cortex, færre baner, mer uorden, red. connectivity Focal insults (IVH, PVL) Kompensasjon: recovery, reorganization, rerouting Intervensjon kan påvirke denne prosessen? fmri? VMI vansker perceptuell organisering rammes matematikkvansker Reduserte EF vansker med komplekse verbale prosesser abstrahering minnefunksjoner/hukommelse

68 Hva viser ulike intervensjonsstudier? McCarton et al. Semin Perinatol 19 (1995) 19 intervensjonsprogrammer dels på sykehus, dels i hjemmet rettet mot barnet og mot foreldre-barn relasjonen resultater: liten effekt på barnets utvikling bedring av foreldre-barn relasjonen mulige forklaringer: for lite intensive: Intensive treningsperioder (Petø) for dårlig seleksjon av grupper med størst nytteverdi

69 Uavklarte spørsmål Hvilke av de premature barna skal følges opp? Hvem skal ha hovedansvaret? Når og hvordan skal de følges opp? Tidligintervensjon? Når, hvordan, hvor lenge? Hvordan hindre prematur fødsel?

70 Takk for oppmerksomheten!