Hver filmdrasjerte tablett inneholder 30 mikrogram etinyløstradiol og 150 mikrogram levonorgestrel.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1

2 1. LEGEMIDLETS NAVN Vilora 30 mikrogram/150 mikrogram filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 30 mikrogram etinyløstradiol og 150 mikrogram levonorgestrel. Hjelpestoff(er) med kjent effekt: Hver filmdrasjerte tablett inneholder 54,84 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett Brunaktige, runde, konvekse filmdrasjerte tabletter 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Peroral antikonsepsjon. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Hvordan Vilora skal tas Tablettene skal tas i rekkefølgen som er anvist på blisterbrettet. De skal tas peroralt til omtrent samme tidspunkt hver dag, om nødvendig sammen med litt væske. Én tablett tas daglig i 21 påfølgende dager. Etter et 7 dagers tablettfritt intervall hvor en bortfallsblødning vanligvis inntreffer, påbegynnes et nytt brett. Bortfallsblødningen starter vanligvis 2-3 dager etter inntak av siste tablett og er ikke nødvendigvis avsluttet innen et nytt brett påbegynnes. Hvordan begynne med Vilora Uten tidligere bruk av hormonelle prevensjonsmidler i løpet av siste måned Første tablett tas på dag 1 i kvinnens naturlige syklus (dvs. første dag av menstruasjonen). Det er også mulig å starte på dag 2 til 5 i første menstruasjonssyklus., men da må annen tilleggsprevensjon benyttes i tillegg de første 7 dagene av tablettinntaket Ved bytte fra et annet kombinert hormonpreparat (kombinasjons-p-piller, p-ring eller p-plaster) Hvis den tidligere prevensjonsmetoden var en kombinasjons-p-pille, bør kvinnen starte med Vilora dagen etter inntak av den siste aktive tabletten (den siste tabletten som inneholdt virkestoffene) av den tidligere kombinasjons-p-pillen, eller starte med Vilora dagen etter at den vanlige tablettfrie eller placebotablett-perioden for den tidligere p-pillen er over. Hvis den tidligere prevensjonsmetoden var p-ring eller p-plaster, bør kvinnen starte med Vilora samme dag som dette fjernes. Ved bytte fra et prevensjonsmiddel som inneholder kun gestagen (minipille, injeksjonspreparat, implantat) eller fra et gestagen-frisettende intrauterint system (intrauterine device -IUD) 2

3 Kvinnen kan bytte fra minipiller på hvilken som helst dag. Bytte fra implantat eller IUD må skje den dagen dette fjernes og fra et injeksjonspreparat på det tidspunktet neste injeksjon skulle vært gitt. I alle disse tilfellene er det nødvendig å benytte annen prevensjon i tillegg (barrieremetode) de første 7 dagene etter oppstart med Vilora. Etter abort i første trimester Kvinnen kan starte med Vilora umiddelbart, og det er ikke nødvendig å benytte annen tilleggsprevensjon. Etter fødsel eller abort i andre trimester For ammende kvinner, se pkt. 4.6 Kvinner som ikke ammer eller som har abortert i 2. trimester bør ikke starte med bruk av perorale prevensjonsmidler tidligere enn dager etter fødsel/abort. Dette fordi risikoen for tromboemboliske hendelser er økt i perioden rett etter fødsel. Annen ikke-hormonell prevensjon bør brukes i tillegg de første 7 dagene etter oppstart med tabletter. Hvis kvinnen imidlertid allerede har hatt ubeskyttet samleie, må enten graviditet utelukkes, eller kvinnen må vente med å bruke preparatet til hun får sin første menstruasjon, før behandlingen startes. Forholdsregler ved glemte tabletter Effekten av prevensjonsmidlet kan være redusert hvis Vilora ikke tas regelmessig. Dersom én tablett tas mindre enn 12 timer for sent, er ikke beskyttelsen mot graviditet redusert. Kvinnen bør da ta tabletten så snart hun husker det, og fortsette å ta tablettene til vanlig tid. Dersom én eller flere tabletter tas mer enn 12 timer for sent, kan beskyttelsen mot graviditet være redusert. Sannsynligheten for graviditet er større jo nærmere den glemte tabletten tas i forhold til det tablettfrie intervallet (dvs. dag 21). Hvilke forholdsregler som gjelder, avhenger av hvilken dag det er i syklusen. Dag 1-7 Brukeren skal ta siste utelatte tablett så snart som mulig, selv om dette innebærer å ta 2 tabletter samtidig. Deretter tas de øvrige tablettene til vanlig tid. Samtidig bør en barrieremetode, som f.eks. kondom, anvendes i tillegg de neste 7 dagene. Hvis et samleie fant sted i løpet av de forutgående 7 dagene, bør muligheten for graviditet vurderes. Jo flere tabletter som glemmes og jo nærmere dette er det tablettfrie intervallet, jo større er risikoen for graviditet. Dag 8-14 Brukeren skal ta siste utelatte tablett så snart som mulig, selv om dette innebærer å ta 2 tabletter samtidig. Deretter tas de øvrige tablettene til vanlig tid. Forutsatt at tablettene er tatt riktig de siste 7 dagene før den første glemte tabletten, er tilleggsprevensjon ikke nødvendig. Hvis derimot kvinnen har glemt mer enn én tablett, må hun rådes til å bruke tilleggsprevensjon de neste 7 dagene. Dag På grunn av det påfølgende tablettfrie intervallet på 7 dager, er det en betydelig risiko for redusert beskyttelse. Ved å justere tablettinntaket, kan imidlertid den reduserte beskyttelsen forebygges. Hvis ett av de to alternativene beskrevet nedenfor følges, er det ikke nødvendig å benytte tilleggsprevensjon, forutsatt at alle tablettene er tatt riktig de siste 7 dagene før den første glemte tabletten. Hvis dette ikke er tilfelle, må kvinnen rådes til å følge det første av de to påfølgende alternativene og bruke tilleggsprevensjon de neste 7 dagene. 1. Kvinnen skal ta den siste glemte tabletten så snart som mulig, selv om det innebærer å ta 2 tabletter samtidig. Deretter fortsetter hun å ta tablettene til vanlig tid, til alle de aktive tablettene med virkestoff er brukt opp. Neste brett må påbegynnes dagen etter at den siste tabletten på det forrige brettet er tatt (ingen opphold mellom brettene). Det vil sannsynligvis ikke bli en vanlig bortfallsblødning før etter at det andre brettet er avsluttet. Småblødninger og 3

4 gjennombruddsblødninger kan imidlertid ofte forekomme. eller: 2. Kvinnen kan eventuelt rådes til å avbryte tablettinntaket fra det gjeldende tablettbrettet, for så å ha en tablettfri periode på inntil 7 dager (inkludert de dagene hun glemte å ta tabletter), før hun igjen fortsetter på et nytt brett. Dersom kvinnen glemte tabletter og deretter ikke har hatt noen bortfallsblødning i det første tablettfrie intervallet, bør muligheten for graviditet overveies. Forholdsregler ved oppkast eller diaré Hvis oppkast eller kraftig diaré inntreffer de første 4 timene etter å ha tatt Vilora er det mulig at absorpsjonen blir ufullstendig, og en ny tablett bør tas så snart som mulig. **Hvis det er gått mer enn 12 timer bør tilleggsprevensjon benyttes, og de samme forholdsreglene som for glemte tabletter gjelder (se også pkt. 4.4 og 4.5). Dersom kvinnen ikke ønsker å endre sitt vanlige regime, må hun ta de(n) ekstra tabletten(e) fra et annet brett. Ved vedvarende eller gjentagende gastrointestinale forstyrrelser, bør ikke-hormonelle prevensjonsmetoder brukes først og lege bør kontaktes. Hvordan utsette menstruasjonen For å utsette en menstruasjon, må kvinnen fortsette direkte med tabletter fra neste brett uten det tablettfrie intervallet. Menstruasjonen kan utsettes så lenge kvinnen ønsker, men ikke lenger enn til neste brett er brukt opp. I løpet av denne tiden kan kvinnen ofte få gjennombrudds- eller småblødninger. Regelmessig inntak av Vilora gjenopptas etter det vanlige 7 dagers tablettfrie intervallet. Tilleggsinformasjon om spesielle populasjoner Barn og ungdom Vilora er kun indisert til bruk etter første menstruasjon. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Vilora er kontraindisert hos kvinner med alvorlig leversykdom. Se også pkt Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Vilora er ikke studert hos kvinner med nedsatt nyrefunksjon. Tilgjengelige data indikerer ingen dosejustering hos denne pasientgruppen. 4.3 Kontraindikasjoner Kombinasjons-p-piller er kontraindisert ved tilstandene angitt nedenfor. Hvis noen av disse tilstandene oppstår for første gang under bruk av kombinasjons-p-piller, skal preparatet seponeres umiddelbart. - Forekomst av eller risiko for venøs tromboembolisme Venøs tromboembolisme nåværende venøs tromboembolisme (på antikoagulerende midler) eller tidligere (f.eks. dyp venøs trombose eller lungeemboli) Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for venøs tromboembolisme, f.eks. APCresistens (inkludert Faktor V Leiden), antitrombin III-mangel, protein C-mangel, protein S- mangel Omfattende kirurgi med langvarig immobilisering (se pkt. 4.4) En høy risiko for venøs tromboembolisme på grunn av tilstedeværelsen av flere risikofaktorer (se pkt. 4.4) - Forekomst av eller risiko for arteriell tromboembolisme Arteriell tromboembolisme nåværende arteriell tromboembolisme, tidligere arteriell tromboembolisme (f.eks. myokardinfarkt) eller prodromal tilstand (f.eks. angina pectoris) 4

5 Cerebrovaskulær sykdom nåværende slag, tidligere slag eller prodromal tilstand (f.eks. transitorisk iskemisk attakk, TIA) Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for arteriell tromboembolisme, f.eks. hyperhomocysteinemi og antifosfolipidantistoffer (antikardiolipinantistoffer, lupusantikoagulanter) Tidligere migrene med fokale nevrologiske symptomer En høy risiko for arteriell tromboembolisme pga. flere enn én risikofaktor (se pkt. 4.4) eller pga. tilstedeværelse av én alvorlig risikofaktor som: diabetes mellitus med vaskulære symptomer alvorlig hypertensjon alvorlig dyslipoproteinanemi - Eksisterende eller tidligere alvorlig leversykdom så lenge leverfunksjonsverdiene ikke er normalisert (til og med ved Dubin-Johnsons syndrom og Rotors syndrom) - Eksisterende eller tidligere levertumorer(god- eller ondartede). - Alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller akutt nyresvikt - Kjente eller mistenkte maligniteter som påvirkes av kjønnshormoner (f.eks. i bryster eller endometriet) - Udiagnostisert vaginalblødning - Udiagnostisert amenoré - Kjent eller mistenkt graviditet - Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler Hvis noen av tilstandene eller risikofaktorene som er nevnt nedenfor er til stede, må Viloras egnethet diskuteres med kvinnen. Ved forverring eller første forekomst av noen av disse tilstandene eller risikofaktorer skal kvinnen kontakte legen sin. Legen skal da avgjøre om bruk av Vilora skal seponeres. Risiko ved venøs tromboembolisme Bruk av alle typer kombinerte hormonelle prevensjonsmidler innebærer økt risiko for venøs tromboembolisme sammenlignet med ingen bruk. Produkter som inneholder levonorgestrel, norgestimat eller noretisteron er forbundet med lavest risiko for venøs tromboembolisme (VTE). Vilora inneholder levonorgestrel. Beslutningen om å bruke Vilora tas etter å ha diskutert dette med kvinnen for å sikre at hun forstår risikoen for venøs tromboembolisme, hvordan nåværende risikofaktorer påvirker denne risikoen og at risikoen for venøs tromboembolisme er høyest det første året. Dokumentasjon viser også at risikoen er økt når bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler gjenopptas etter en pause på 4 uker. Hos kvinner som ikke bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler og som ikke er gravide, vil ca. 2 av utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Hos hver enkelt kvinne kan imidlertid risikoen være langt høyere avhengig av underliggende risikofaktorer (se under). Av kvinner som bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel, vil ca. 6 1 utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Antall tilfeller av venøs tromboembolisme per år er lavere enn antallet som er forventet ved graviditet eller i post partum-perioden. Venøs tromboembolisme kan være dødelig i 1-2 % av tilfellene. 1 Midtpunktet i området 5 7 per kvinner/år basert på relativ risiko for kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel versus ingen bruk på ca. 2,3 til 3,6 5

6 Antall VTE-hendelser per kvinner i løpet av ett år Antall VTE-hendelser Ingen bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (2 hendelser) Kombinerte hormonelle prevensjonsmidler med levonorgestrel (5-7 hendelser) I ekstremt sjeldne tilfeller er det rapportert at trombose har inntruffet i andre blodårer, f.eks. i vener og arterier i leveren, mesenteriet, nyrer, hjernen eller retina hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Det er ikke enighet om hvorvidt forekomsten av disse hendelsene er forbundet med bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risiko for venøs tromboembolisme hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan øke betraktelig hos en kvinne med ytterligere risikofaktorer, spesielt hvis det er flere enn én risikofaktor til stede (se tabell). Vilora er kontraindisert hvis en kvinne har flere enn én risikofaktor som gir henne høy risiko for venøs trombose (se pkt. 4.3). Hvis en kvinne har flere enn én risikofaktor, er det mulig at økt risiko er større enn summen av de enkelte faktorene i slike tilfeller må kvinnens totalrisiko for venøs tromboembolisme vurderes. Dersom nytte-risikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). Tabell: Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risikofaktor Kommentar Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) Økt BMI gir vesentlig økt risiko. >30 kg/m²) Dette er spesielt viktig å vurdere dersom andre Langvarig immobilisering, omfattende kirurgi, all kirurgi som omfatter bein eller bekken, nevrokirurgi eller store traumer risikofaktorer også er til stede. I slike situasjoner anbefales det å seponere bruk av p- pille (minst 4 uker før eventuell elektiv kirurgi) og ikke gjenoppta bruk før 2 uker etter fullstendig remobilisering. Andre prevensjonsmetoder skal brukes for å unngå utilsiktet graviditet. Antitrombotisk behandling skal vurderes dersom Vilora ikke er seponert på forhånd. Merk: midlertidig immobilisering, inkludert flyreise >4 timer kan også være en risikofaktor for venøs 6

7 tromboembolisme, spesielt hos kvinner med andre risikofaktorer Positiv familiehistorie (venøs tromboembolisme hos søsken eller foreldre spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50 års alder) Andre medisinske tilstander forbundet med venøs tromboembolisme Økende alder Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, skal kvinnen henvises til spesialist for råd før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas Kreft, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskuremisk syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) og sigdcellesykdom Spesielt eldre enn 35 år Det er ikke enighet om rollen åreknuter og overfladisk tromboflebitt har for oppstart eller forverring av venøs trombose. Økt risiko for tromboembolisme ved graviditet og spesielt de første seks ukene av post partumperioden må vurderes (for informasjon om Graviditet og amming, se pkt Se også grafene som viser risiko for venøs tromboembolisme). Symptomer på venøs tromboembolisme (dyp venøs trombose og lungeemboli) Ved symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke akutt medisinsk hjelp og informere helsepersonell om bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på dyp venøs trombose kan omfatte: - unilateral hevelse i beinet og/eller foten eller langs en vene i beinet - smerte eller ømhet i beinet som i noen tilfeller kun merkes i oppreist stilling eller under gange - økt varmefølelse i det aktuelle beinet. Rød eller misfarget hud på beinet. Symptomer på lungeemboli kan omfatte: - plutselig og uforklarlig kortpustethet eller rask pust - plutselig hoste som kan være forbundet med hemoptyse - sterk brystsmerte - kraftig ørhet eller svimmelhet - rask eller uregelmessig hjerterytme. Noen av disse symptomene (f.eks. kortpustethet og hoste) er ikke-spesifikke og kan mistolkes som vanlige eller mindre alvorlige hendelser (f.eks. luftveisinfeksjoner). Andre tegn på vaskulær okklusjon kan omfatte plutselig smerte, hevelse og lett blå misfarging av en ekstremitet. Dersom okklusjon forekommer i øyet, kan symptomene strekke seg fra tåkesyn uten smerter til utvikling av synstap. I enkelte tilfeller kan synstap oppstå nesten umiddelbart. Risiko for arteriell tromboembolisme Epidemiologiske studier har vist at bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan være forbundet med økt risiko for arteriell tromboembolisme (myokardinfarkt) eller cerebrovaskulære hendelser (f.eks. transitorisk iskemisk attakk, slag). Arterielle tromboemoliske hendelser kan være dødelige. Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler øker risikoen for arterielle tromboemboliske komplikasjoner eller en cerebrovaskulær hendelse dersom risikofaktorer (se tabell) er til stede. Vilora er kontraindisert dersom en kvinne har én alvorlig risikofaktor eller flere risikofaktorer for arteriell tromboembolisme som gir henne høy risiko for arteriell trombose (se pkt. 4.3). Dersom en kvinne har flere enn én risikofaktor, er det mulig at den økte risikoen er større enn summen av enkeltfaktorene i slike tilfeller bør totalrisiko vurderes. Dersom nytte-risikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). Tabell: Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme 7

8 Risikofaktor Økende alder Røyking Hypertensjon Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) >30 kg/m²) Positiv familiehistorie (arteriell tromboembolisme hos søsken eller foreldre, spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50-års alder). Migrene Andre medisinske tilstander forbundet med negative vaskulære hendelser Kommentar Spesielt eldre enn 35 år Kvinner bør rådes til ikke å røyke dersom de ønsker å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Kvinner over 35 år som fortsetter å røyke, bør sterkt oppfordres til å bruke andre prevensjonsmetoder. Økt BMI gir vesentlig økt risiko Dette er spesielt viktig å vurdere dersom andre risikofaktorer også er til stede. Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, skal kvinnen henvises til spesialist for råd før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas. Økt hyppighet eller alvorlighetsgrad av migrene under bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (som kan være forløpet til en cerebrovaskulær hendelse) kan være en grunn til umiddelbar seponering. Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, hjerteklaffsykdom og forkammerflimmer, dyslipoproteinanemi og systemisk lupus erythematosus. Symptomer på arteriell tromboembolisme Ved symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke akutt medisinsk hjelp og informere helsepersonell om bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på en cerebrovaskulær hendelse kan omfatte: - plutselig nummenhet eller svekkelse i ansiktet, armen eller beinet, spesielt på én side av kroppen - plutselige vanskeligheter med å gå, svimmelhet, tap av balanse eller koordinasjon - plutselig forvirring, problemer med å snakke eller å forstå - plutselige problemer med å se på det ene eller begge øynene - plutselig, alvorlig eller langvarig hodepine uten kjent årsak - tap av bevissthet eller besvimelse med eller uten anfall. Forbigående symptomer antyder at hendelsen er et transitorisk iskemisk attakk (TIA). Symptomer på myokardinfarkt kan omfatte: - smerte, ubehag, følelse av trykk, tyngde, press eller fullhet i brystet, armen eller under brystbeinet - ubehag som stråler til ryggen, kjeven, halsen, armen, magen - følelse av å være mett, ha fordøyelsesproblemer eller kvelningsfornemmelse - svette, kvalme, oppkast eller svimmelhet - ekstrem svekkelse, angst eller kortpustethet - raske eller uregelmessige hjerteslag. - Tumorer I enkelte epidemiologiske studier er det rapportert økt risiko for livmorhalskreft hos langtidsbrukere ( 5 år) av kombinasjons-p-piller, men det er fremdeles uenighet om i hvilken grad disse funnene skyldes seksuell atferd eller andre faktorer, slik som humant papillomavirus (HPV). En metaanalyse av 54 epidemiologiske studier har vist at det er en svak økning i relativ risiko (RR=1,24) for å få diagnostisert brystkreft hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller. Den økte risikoen avtar gradvis i løpet av 10 år etter avsluttet bruk av kombinasjons-p-pillen. Da brystkreft sjelden forekommer hos kvinner <40 år, er økningen i antallet brystkrefttilfeller hos kvinner som bruker eller nylig har brukt kombinasjons-p-piller, liten i forhold til den totale risikoen for å utvikle brystkreft. Disse studiene gir ingen holdepunkter for en årsakssammenheng. Det observerte mønsteret for økt risiko kan skyldes tidligere diagnostisering av brystkreft hos brukere av kombinasjons-p-piller, 8

9 de biologiske effektene av kombinasjons-p-piller eller en kombinasjon av begge disse faktorene. De diagnostiserte tilfellene av brystkreft hos brukere av kombinasjons-p-piller har en tendens til å være mindre klinisk fremskredne enn tilfellene av brystkreft diagnostisert hos ikke-brukere. Det er i sjeldne tilfeller rapportert om benigne levertumorer, og enda sjeldnere, maligne levertumorer hos brukere av kombinasjons-p-piller. I isolerte tilfeller har disse tumorene ført til livstruende intraabdominale blødninger. En levertumor bør vurderes i differensialdiagnosen ved sterke smerter i øvre abdomen, leverforstørrelse eller tegn på intraabdominal blødning hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller. Andre tilstander Kvinner med hypertriglyseridemi eller familieanamnese for dette, kan ha økt risiko for pankreatitt ved bruk av kombinasjons-p-piller. Selv om små økninger i blodtrykk er rapportert hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller, er klinisk relevante økninger sjeldne. Bare i disse sjeldne tilfellene er umiddelbar seponering av preparatet berettiget. Dersom det under bruk av kombinasjons-p-piller ved eksisterende hypertensjon oppstår konstant forhøyede blodtrykksverdier eller en signifikant blodtrykksøkning som ikke responderer tilstrekkelig på antihypertensiv behandling, må kombinasjons-p-pillen seponeres. Bruken av kombinasjons-p-pillen gjenopptas hvis normotensive verdier oppnås med antihypertensiv behandling. Følgende tilstander er rapportert å oppstå eller forverres både ved graviditet og ved bruk av kombinasjons-p-piller, men holdepunktene for sammenhengen med bruk av kombinasjons-p-piller er mangelfulle: gulsott og/eller pruritus relatert til kolestase, gallestein, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytisk-uremisk syndrom, Sydenhams chorea, herpes gestationis og hørseltap relatert til otosklerose. Hos kvinner med arvelig angioødem kan eksogene østrogener gi eller forverre symptomer på angioødem. Akutt eller kronisk forstyrrelse av leverfunksjonen kan kreve at behandlingen med kombinasjons-ppillen seponeres inntil leverfunksjonsverdiene normaliseres. Tilbakevendende forekomst av kolestatisk gulsott og/eller kolestase-relatert pruritus som tidligere har forekommet under graviditet eller ved tidligere bruk av kjønnssteroider, gjør det påkrevd med seponering av kombinasjons-p-pillen. Selv om perorale kombinasjons-p-piller kan ha innvirkning på perifer insulinresistens og glukosetoleranse, er det ikke holdepunkter for at det er nødvendig å endre behandlingsregimet hos diabetikere som bruker slike preparater (inneholdende <0,05 mg etinyløstradiol). Diabetikere må imidlertid følges nøye opp av lege, spesielt i begynnelsen av behandlingen. Forverring av endogen depresjon, epilepsi, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt er rapportert i forbindelse med bruk av kombinasjons-p-piller. Kloasme kan av og til forekomme, spesielt hos kvinner med tidligere kloasme under graviditet. Kvinner med tendens til kloasme bør unngå eksponering for sol eller ultrafiolette stråler når de bruker kombinasjons-p-piller. Legeundersøkelse/konsultasjon Før igangsetting eller gjenopptak av Vilora skal det foretas en fullstendig medisinsk anamnese (inkludert familiehistorie) og graviditet skal utelukkes. Blodtrykket skal måles, og en fysisk undersøkelse skal utføres veiledet av kontraindikasjonene (se pkt. 4.3) og advarslene (se pkt. 4.4). Det er viktig å gjøre kvinnen oppmerksom på informasjonen om venøs og arteriell trombose, inkludert risiko ved bruk av Vilora sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, symptomer på venøs og arteriell tromboembolisme, kjente risikofaktorer og tiltak dersom trombose mistenkes. 9

10 Kvinnen skal også oppfordres i å lese pakningsvedlegget nøye og følge rådene som gis. Hyppighet og type undersøkelser skal være basert på etablerte kliniske retningslinjer og tilpasses den enkelte kvinne. Kvinnen skal informeres om at hormonelle prevensjonsmidler ikke gir beskyttelse mot HIVinfeksjoner (AIDS) og andre seksuelt overførbare sykdommer. Nedsatt effekt Effekten av kombinasjons-p-piller kan være redusert hvis f.eks. de aktive tablettene ikke tas til riktig tid (pkt. 4.2), ved gastrointestinale forstyrrelser (pkt. 4.2) eller hvis de tas samtidig med andre legemidler (pkt. 4.5). Nedsatt sykluskontroll Uregelmessige blødninger (sporblødning eller gjennombruddsblødninger) kan forekomme med alle perorale kombinasjons-p-piller, spesielt i løpet av de første månedene preparatet tas. Vurdering av eventuelle uregelmessige blødninger er derfor hensiktsmessig først etter en tilpasningsperiode på ca. 3 menstruasjonssykluser. Ved vedvarende uregelmessige blødninger eller blødninger som inntreffer etter tidligere regelmessige menstruasjonssykluser, bør ikke-hormonelle årsaker vurderes, og passende diagnostiske tiltak utføres for å utelukke maligniteter eller graviditet. Utskraping fra livmoren kan også være aktuelt. Hos enkelte kvinner kan bortfallsblødning utebli i løpet av det tablettfrie intervallet. Dersom kombinasjons-p-pillene tas i henhold til retningslinjene beskrevet i pkt. 4.2, er det lite sannsynlig at kvinnen er gravid. Dersom kombinasjons-p-pillen ikke tas i henhold til disse retningslinjene i forkant av den første uteblitte blødningen, eller dersom to bortfallsblødninger har uteblitt, må imidlertid graviditet utelukkes før videre bruk av kombinasjons-p-pillen. Forholdsregler ved bruk Dette legemidlet inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon, og som er på et laktosefritt kosthold, bør ta hensyn til dette (se pkt. 2). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Interaksjoner mellom etinyløstradiol eller levonorgestrel (virkestoffene i Vilora) og andre legemidler kan føre til økte eller reduserte serumkonsentrasjoner av de to steroidkomponentene. Redusert serumkonsentrasjon av etinyløstradiol/levonorgestrel kan føre til flere gjennombruddsblødninger og menstruasjonsforstyrrelser, samt redusere prevensjonseffekten av Vilora. Økt nivå av etinyløstradiol/levonorgestrel i serum kan også føre til økt forekomst og intensitet av bivirkninger. Virkestoff som kan gi redusert serumkonsentrasjon av steroidkomponentene i Vilora Følgende virkestoff kan gi redusert serumkonsentrasjon av steroidene i Vilora: - virkestoff som øker gastrointestinal motilitet, f.eks. metoklopramid - virkestoff som induserer mikrosomale enzymer i leveren, f.eks. rifampicin, rifabutin, barbiturater, antieleptika (slik som barbeksalon, karbamazepin, fenytoin, primidon, okskarbazepin, topiramat og felbamat), griseofulvin, modafinil, enkelte proteasehemmere (f.eks. ritonavir), prikkperikum (Hypericum perforatum) - spesifikke antibiotika (f.eks. ampicillin, tetracyklin) hos enkelte kvinner, muligens ved å redusere enterohepatisk sirkulasjon av østrogener Ved samtidig behandling med Vilora og disse virkestoffene, bør en ikke-hormonell prevensjonsmetode brukes i tillegg, samt i 7 dager etter avsluttet behandling. Ved bruk av virkestoff som reduserer serumkonsentrasjonen av steroidkomponentene ved å indusere mikrosomale leverenzymer, bør også en ikke-hormonell prevensjonsmetode brukes under behandlingen, samt i 28 dager etter avsluttet behandling. Hvis samtidig administrering fortsetter etter 10

11 at alle tablettene på blisterbrettet for kombinasjons-p-pillen er tatt, skal neste brett påbegynnes uten det vanlige tablettfrie intervallet. Ved behov for langtidsbehandling med leverenzyminduserende virkestoffer, må kun ikke-hormonelle prevensjonsmetoder benyttes. Virkestoffer som kan gi økt serumkonsentrasjon av steroidkomponentene i Vilora Følgende virkestoffer kan gi økt serumkonsentrasjon av steroidene i Vilora: - virkestoff som hemmer sulfoneringen av etinyløstradiol i tarmveggen, f.eks. askorbinsyre og paracetamol - atorvastatin (øker AUC for etinyløstradiol med 20 %) - virkestoff som hemmer mikrosomale leverenzymer, slik som antimykotika av typen imidazoler (f.eks. flukonazol), indinavir og troleandomycin Metabolisme av andre virkestoffer som kan påvirkes av etinyløstradiol/levonorgestrel Etinyløstradiol/levonorgestrel kan påvirke metabolismen av andre virkestoff ved å: - hemme mikrosomale leverenzymer som fører til økte serumkonsentrasjoner av virkestoffer som diazepam (og enkelte andre benzodiazepiner), ciklosporin, teofyllin og glukokortikoider - indusere hepatisk glukuronidering som fører til reduserte serumkonsentrasjoner av virkestoff som klofibrat, paracetamol, morfin, lorazepam (og enkelte andre benzodiazepiner) og lamotrigin Behovet for insulin eller perorale antidiabetika kan endres på grunn av påvirkning av Vilora på glukosetoleransen. NB! Legen bør gjøre seg kjent med forskrivningsinformasjon for andre legemidler i samtidig bruk for å identifisere potensielle interaksjoner. Laboratorieundersøkelser Bruk av kombinasjons-p-piller kan påvirke resultatet av visse laboratorieundersøkelser, inkludert parametre for lever-, skjoldbrukskjertel- og binyrefunksjon, plasmanivåer av transportproteiner (f.eks. kortikosteroidbindende globulin og lipoproteiner), karbohydratmetabolisme, koagulasjon og fibrinolyse. Type og omfang er til en viss grad avhengig av doseringen. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Vilora skal ikke brukes under graviditet. Graviditet skal utelukkes før kvinnen begynner å bruke preparatet. Hvis det oppstår graviditet under bruk av Vilora, skal behandlingen seponeres umiddelbart. Epidemiologiske studier har imidlertid verken vist økt risiko for medfødte misdannelser hos barn av kvinner som brukte kombinasjons-p-piller før graviditeten, eller teratogen effekt ved utilsiktet inntak av kombinasjons-p-piller tidlig i graviditeten. Data fra et begrenset antall langtkomne svangerskap indikerer ingen skadelige effekter av levonorgestrel hos fosteret. Økt risiko for venøs tromboembolisme i løpet av post partum-perioden bør tas i betraktning når bruk av Vilora gjenopptas etter fødsel (se pkt. 4.2 og 4.4). Amming Dette preparatet skal ikke brukes under amming, da det kan redusere melkeproduksjonen og endre sammensetningen av morsmelken. Små mengder virkestoff og/eller metabolitter går over i melken. Generelt anbefales ikke bruk av kombinasjons-p-piller før kvinnen har sluttet å amme. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ingen holdepunkter for at kombinerte-p-piller kan ha en negativ påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger 11

12 Bivirkningsfrekvensene er definert som følger: Svært vanlige: 1/10 Vanlige: 1/100 til <1/10 Mindre vanlige: 1/1000 til <1/100 Sjeldne: 1/ til <1/1000 Svært sjeldne: <1/ Ikke kjent: Hyppigheten kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data Svært vanlige bivirkninger ( 1/10) ved bruk av Vilora er hodepine (inkludert migrene), sporblødninger og intrasykliske menstruasjonsblødninger. Følgende bivirkninger er observert ved bruk av kombinasjons-p-piller som inneholder etinyløstradiol/levonorgestrel: Organklassesystem Infeksiøse og parasittære sykdommer Forstyrrelser i immunsystemet Karsykdommer Vanlige Vaginitt, inkludert candidiasis Glukoseintoleranse Humørforandringer, inkludert depresjon Endret libido Mindre vanlige Endret appetitt (økt eller redusert) Sjeldne Allergiske reaksjoner Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Venøs tromboembolisme Arteriell tromboembolisme Svært sjeldne Urtikaria Angioødem Anafylaktisk reaksjon Ikke kjent Forverring av systemisk lupus erythematosus Herpes gestationis Nevrologiske sykdommer Øye-sykdommer Intoleranse overfor kontaktlinser Gastrointestinale sykdommer Nervøsitet Svimmelhet Kvalme Oppkast Magesmerter Abdominale kramper Oppblåsthet Forverring av chorea minor (Sydenham) Betennelse i synsnerven (kan gi delvis eller fullstendig synstap) Iskemisk kolitt Forverring av kronisk betennelsessykdom i tarmen (Crohn s 12

13 Sykdom i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster Akne Brystsmerter Sensitive bryster Forstørrede bryster Utflod fra brystene Dysmenoré Menstruasjonsforstyrrelser Livmorhalsforandringer Forandringer i utflod fra livmoren Amenoré Væskeretensjon Vektforandringer (økt eller redusert) Utslett Kloasme Hirsutisme Alopeci Kolestatisk gulsott Erythema nodosum Erythema multiforme Økt blodtrykk Endret lipidnivå i blodet, inkludert hypertriglyseridemi Hepatocellulært carcinom, godartede sykdom og ulcerøs kolitt) Pankreatitt med samtidig alvorlig hypertriglyseridemi Sykdom i galleblæren, inkludert gallestein (kombinasjons -p-piller kan forårsake eller forverre allerede eksisterende sykdom i galleblæren) Forverring av varikose Hemolytiskuremisk syndrom Otosklerose Forverring av porfyri 13

14 (inkludert cyster og polypper) leversvulster (f.eks. fokal nodulær hyperplasi, hepatisk adenom) Se pkt. 4.4 for andre mistenkte bivirkninger, slik som venøse og arterielle tromboemboliske sykdommer, levertumorer og brystkreft eller livmorhalskreft. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Økt risiko for arterielle og venøse trombotiske og tromboemboliske hendelser, inkludert myokardinfarkt, slag, såkalt transitorisk iskemisk attakk, venøs trombose og lungeemboli er observert hos kvinner som bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, for flere detaljer se pkt Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Symptomer på overdosering med perorale kombinasjons-p-piller hos voksne og barn kan omfatte: kvalme, oppkast, følelse av brystspenning, svimmelhet, magesmerter og søvnighet/tretthet. Blødninger fra skjeden kan forekomme hos kvinner og jenter. Det finnes ingen antidot og behandling bør være symptomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antikonseptiva, progestogener og østrogener, faste kombinasjoner, ATCkode: G03A A07 Vilora er en kombinasjons-p-pille som inneholder etinyløstradiol og levonorgestrel. Den antikonseptive effekten av kombinasjons-p-piller er basert på bidrag fra ulike faktorer hvorav de viktigste sees i form av hemming av eggløsning og endringer i sekresjonen fra livmorhalsen. Etinyløstradiol Etinyløstradiol er et peroralt syntetisk østrogen. På samme måte som naturlig østradiol, har etinyløstradiol en proliferativ effekt på epiteliet i kvinnelige kjønnsorganer. Det stimulerer produksjonen av slim i livmorhalsen og reduserer viskositeten. Etinyløstradiol øker også ekstracellulær væskeretensjon og påvirker metabolismen av lipider og karbohydrater, hemostase, renin-angiotensin-aldosteronsystemet og serumbindende proteiner. Levonorgestrel Levonorgestrel bremser gonadotropinsekresjon fra hypofysens forlapp, og har anti-østrogene og svake androgene effekter. Levonorgestrel har progestagene effekter på sekretoriske endringer i endometriet Farmakokinetiske egenskaper Levonorgestrel 14

15 Absorbsjon Peroralt administrert levonorgestrel absorberes raskt og fullstendig. Maksimal serumkonsentrasjon på ca. 4-6 ng/ml nås innen ca. 2 timer. Biotilgjengeligheten er nesten 90 %. Distribusjon Levonorgestrel bindes til serumalbumin og kjønnshormonbindende globulin (SHBG). Kun 1,1 % av total serumkonsentrasjon av legemidlet er tilstede som fritt steroid, ca. 65 % bindes spesifikt til SHBG og ca. 35 % bindes ikke-spesifikt til albumin. Den etinyløstradiol-induserte økningen i SHBG påvirker andelen levonorgestrel som bindes til serumproteiner, og resulterer i en økning i SHBG-bundet fraksjon og en reduksjon i albumin-bundet fraksjon av levonorgestrel. Tilsynelatende distribusjonsvolum av levonorgestrel er ca. 129 liter etter én enkeltdose. Biotransformasjon Levonorgestrel metaboliseres hovedsakelig via reduksjon av Δ4-3-okso-gruppen og hydroksylering i posisjon 2α, 1β, og 16β, fulgt av konjugering. De fleste metabolittene som sirkulerer i blod er sulfater av 3α, 5β-tetrahydrolevonorgestrel, mens utskillelsen for det meste foregår i form av glukuronider. Noe levonorgestrel sirkulerer også som 17β-sulfat. Metabolsk clearance viser stor interindividuell variasjon, noe som kan forklare den store variasjonen i serumkonsentrasjonen av levonorgestrel. Eliminasjon Serumkonsentrasjonen av levonorgestrel avtar i to faser. Den terminale disposisjonsfasen er karakterisert ved en halveringstid på ca. 25 timer. Levonorgestrel og dets metabolitter blir hovedsakelig utskilt i urin (40-68 %) og ca % blir utskilt i feces. Etinyløstradiol Absorbsjon Peroralt administrert etinyløstradiol absorberes raskt og fullstendig. Maksimal serumkonsentrasjon på ca. 100 pg/ml nås innen ca. 2 timer. Ved absorbsjon og førstepassasje gjennom lever metaboliseres etinyløstradiol i utstrakt grad, noe som resulterer i en gjennomsnittlig peroral biotilgjengelighet på %. Distribusjon Etinyløstradiol bindes i utstrakt grad ikke-spesifikt til serumalbumin (ca. 98 %) og induserer en økning i serumkonsentrasjonen av SHBG. Tilsynelatende distribusjonsvolum er ca. 2,8-8,6 liter/kg. Biotransformasjon Etinyløstradiol undergår presystemisk konjugering i slimhinnen i tynntarmen og i leveren. Etinyløstradiol metaboliseres primært via aromatisk hydroksylering, men det dannes flere ulike hydroksylerte og metylerte metabolitter. Disse kan måles i serum som frie metabolitter og som konjugater av glukuronider og sulfater. Etinyløstradiol gjennomgår enterohepatisk sirkulering. Eliminasjon Serumkonsentrasjonen av etinyløstradiol avtar i to disposisjonsfaser med halveringstider på henholdsvis ca. 1 time eller timer. Uendret legemiddel skilles ikke ut. Metabolittene utskilles via urin og galle i et forhold på 4: Prekliniske sikkerhetsdata Toksisitesprofilen for etinyløstradiol og levonorgestrel er godt kjent. Funnene i dyrestudier med østrogen har kun begrenset predikativ verdi for bruk hos mennesker på grunn av betydelige artsforskjeller. I dyrestudier viste etinyløstradiol embryoletal effekt ved relativt lav dosering. Misdannelser i urogenitaltrakten og feminisering hos hannfostre er sett. Levonorgestrel viste embryoletal effekt i dyrestudier og viriliserende effekt hos hunnfostre ved høye doser. Toksisitetsstudier av reproduksjon hos rotte, mus og kanin ga ingen holdepunkter for teratogen effekt. 15

16 Prekliniske data for etinyløstradiol og levonorgestrel indikerer ingen spesiell fare for mennesker, unntatt de som allerede er beskrevet i andre avsnitt i preparatomtalen, basert på konvensjonelle studier av kronisk toksisitet, gentoksisitet eller karsinogenitet. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Maisstivelse Gelatin Magnesiumstearat Filmdrasjering: Hypromellose Makrogoler Titandioksid (E 171) Jernoksid, gult (E 172) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Blisterpakninger av PVC/PVDC-aluminium med 21 filmdrasjerte tabletter (kalenderpakninger). Pakningsstørrelser: Kalenderpakning med 3 21 filmdrasjerte tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Medlite AS Postboks Holmestrand 16

17 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO