24 hvite eller nesten hvite (aktive) filmdrasjerte tabletter: En filmdrasjert tablett inneholder 3 mg drospirenon og 0,02 mg etinyløstradiol.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Kylnetta 28 3 mg/0,02 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 24 hvite eller nesten hvite (aktive) filmdrasjerte tabletter: En filmdrasjert tablett inneholder 3 mg drospirenon og 0,02 mg etinyløstradiol. Hjelpestoff med kjent effekt: En filmdrasjert tablett inneholder 48,53 mg laktosemonohydrat og 0,070 mg soyalecitin. 4 grønne placebo (inaktive) filmdrasjerte tabletter: Tabletten inneholder ingen virkestoffer. Hjelpestoffer med kjent effekt: vannfri laktose 37,26 mg, paraoransje (E110) 0,003 mg. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett. De aktive tablettene er hvite eller nesten hvite, runde, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter med en diameter på ca. 6 mm. Preget på den ene siden med G73, den andre siden er ikke preget. Placebotablettene er grønne, runde, bikonvekse filmdrasjerte tabletter med en diameter på ca. 6 mm, uten preging. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Oral antikonsepsjon. Beslutningen om å forskrive Kylnetta 28 bør være basert på den enkelte kvinnes nåværende risikofaktorer, spesielt risikofaktorer for venøs tromboembolisme og hvordan risikoen for venøs tromboembolisme med Kylnetta 28 er sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.3 og 4.4). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Administrasjonsmåte: oral bruk Dosering Hvordan Kylnetta 28 skal tas Tablettene skal tas hver dag omtrent til samme tid, om nødvendig med litt vann, i rekkefølgen som er angitt på blisterpakningen. Tablettene skal tas kontinuerlig. Det skal tas én tablett hver dag i 28 dager. Det nye brettet påbegynnes dagen etter siste tablett i det forutgående brett. Bortfallsblødning begynner normalt

2 2-3 dager etter at de grønne placebotablettene er påbegynt (i siste rad), og er ikke nødvendigvis over før en begynner på neste brett. Hvordan begynne behandling med Kylnetta 28 Ingen forutgående bruk av hormonell antikonsepsjon (i løpet av den siste måneden). Inntak av tabletter skal begynne på dag 1 av kvinnens naturlige menstruasjonssyklus (dvs. første menstruasjonsdag). Overgang fra annen kombinert hormonell antikonsepsjon (kombinasjons-p-piller, vaginalring eller transdermalt plaster). Kvinnen bør helst begynne med Kylnetta 28 dagen etter den siste aktive tabletten (tabletten som inneholder virkestoffene) av hennes tidligere kombinasjons-p-pille, men senest dagen etter det vanlige tablettfrie eller placebotablettintervallet av den tidligere p-pillen. Hvis det har vært brukt vaginalring eller transdermalt plaster, bør Kylnetta 28 fortrinnsvis startes samme dag som dette fjernes, men senest på dagen for neste applikasjon. Overgang fra en metode med kun progestogen (minipille, injeksjon, implantat) eller fra et intrauterint innlegg som frigjør progestogen (hormonspiral) Kvinnen kan når som helst gå over fra minipillen (fra et implantat eller spiral på dagen den/det fjernes, fra et injeksjonspreparat når det ville være tid for neste injeksjon), men bør i alle disse tilfellene rådes til i tillegg å bruke en barrieremetode de første 7 dagene hun tar tabletter. Etter abort i første trimester Kvinnen kan umiddelbart begynne å ta tablettene. Når hun gjør det vil det ikke være nødvendig å bruke ekstra prevensjon. Etter fødsel eller abort i andre trimester Kvinner skal rådes til å begynne å ta tabletter på dag etter fødsel eller abort i andre trimester. Ved en eventuell senere start, skal kvinnen rådes til i tillegg å bruke en barrieremetode de første 7 dagene. Imidlertid, hvis samleie allerede har funnet sted, må graviditet utelukkes før behandling med kombinasjons-p-piller starter, eller kvinnen må vente på den første menstruasjonsblødningen. For kvinner som ammer, se pkt Håndtering av glemte tabletter Placebotablettene (grønne tabletter) i den siste (4.) raden på brettet kan ignoreres, men de bør kastes slik at perioden med placebotabletter ikke forlenges. Følgende råd gjelder kun for glemte aktive tabletter: Hvis tablettene tas mindre enn 24 timer for sent, vil antikonseptiv effekt ikke reduseres. Kvinnen skal ta tablettene så snart hun husker det, og fortsette å ta resten av tablettene til vanlig tid. Hvis tablettene tas mer enn 24 timer for sent, kan antikonseptiv effekt være redusert. Følgende to grunnregler gjelder dersom en glemmer å ta tabletter: 1. det anbefalte hormonfrie tablettintervallet er 4 dager. Inntak av tabletter må aldri opphøre i flere enn 7 dager. 2. det kreves 7 dager med uavbrutt tablettinntak for å oppnå tilstrekkelig hemming av hypothalamushypofyse-ovarie-aksen. I henhold til dette gjelder følgende for daglig praksis: Dag 1-7 Brukeren skal ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv om det innebærer å ta to tabletter samtidig. Hun skal deretter fortsette å ta tabletter til vanlig tid. I tillegg må ekstra prevensjon, med en barrieremetode, for eksempel kondom, brukes de neste 7 dagene. Hvis samleie

3 har funnet sted i løpet av de foregående 7 dager, må muligheten for graviditet vurderes. Jo flere tabletter som ikke er tatt til riktig tid og jo nærmere dette skjer den tablettfrie perioden, desto større er risikoen for graviditet. Dag 8-14 Brukeren skal ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv om det innebærer å ta to tabletter samtidig. Hun skal deretter fortsette å ta tabletter til vanlig tid. Under forutsetning av at tablettene er tatt til riktig tid i de 7 dagene før den første glemte tabletten, er det ikke nødvendig å bruke ekstra prevensjon. Hvis hun imidlertid har glemt flere enn én tablett må hun rådes til å bruke ekstra prevensjon i 7 dager. Dag Risikoen for redusert pålitelighet er stor på grunn av den kommende perioden med placebotabletter. Redusert antikonseptiv effekt kan likevel forhindres ved å justere programmet for tablettinntak. Ved å følge enten det ene eller det andre alternativet nedenfor vil det altså ikke være behov for å bruke ekstra prevensjon, forutsatt at kvinnen har tatt alle tablettene i de 7 dagene før den første glemte tabletten på riktig måte. Hvis det ikke er tilfelle, må kvinnen velge det første av disse to alternativene og i tillegg bruke ekstra prevensjon de neste 7 dagene. 1. Kvinnen skal ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv om det innebærer å ta to tabletter samtidig. Hun skal deretter fortsette å ta tabletter til vanlig tid inntil de aktive tablettene er oppbrukt. De 4 grønne placebotablettene fra siste rad skal kastes. Neste brett skal startes med det samme. Det er lite sannsynlig at hun vil få en bortfallsblødning før slutten av de aktive tablettene på det andre brettet, men det kan forekomme sporblødninger eller gjennombruddsblødninger mens hun tar tabletter. 2. Kvinnen kan også rådes til å avbryte tablettinntaket fra gjeldende brett. I så fall skal hun ta de grønne tablettene på siste rad (placebotabletter) i maksimum 4 dager, inklusive de dagene hun glemte å ta tabletter. Deretter fortsetter hun med neste brett. Hvis kvinnen har glemt å ta flere tabletter og deretter ikke har noen bortfallsblødning i den første normale perioden med placebotabletter, må muligheten for graviditet vurderes. Råd ved gastrointestinale forstyrrelser Eventuelle gastrointestinale forstyrrelser (f. eks. oppkast eller diaré) kan føre til ufullstendig absorpsjon, og det bør benyttes ekstra prevensjon. Ved oppkast i løpet av de første 3-4 timene etter tablettinntak må en ny tablett (erstatningstablett) tas så snart som mulig. Den nye tabletten skal om mulig tas senest 24 timer etter den vanlige tiden for å ta tabletten. Hvis det har gått over 24 timer gjelder retningslinjene i pkt. 4.2 Håndtering av glemte tabletter. Dersom kvinnen ikke ønsker å endre det normale programmet for tablettinntak, må hun ta en ekstra tablett/ekstra tabletter fra et annet brett. Hvordan utsette en bortfallsblødning For å utsette blødning fortsetter kvinnen med en ny blisterpakning av Kylnetta 28 uten å ta placebotablettene på det nåværende brettet. Utsettelsen kan vare så lenge en ønsker inntil det er slutt på de aktive tablettene på det andre pillebrettet. I løpet av en slik utsettelse kan hun komme til å få gjennombrudds- eller sporblødninger. Etter den vanlige perioden med placebotabletter skal regelmessig inntak av Kylnetta 28 starte på nytt. For å flytte menstruasjonen til en annen ukedag, kan kvinnen rådes til å forkorte den kommende placeboperioden med så mange dager hun ønsker. Jo kortere perioden er, desto høyere er risikoen for at hun ikke vil få en bortfallsblødning, og at det vil oppstå gjennombrudds- og sporblødning i løpet av neste pillebrett (på samme måte som ved utsettelse av en menstruasjonsblødning). 4.3 Kontraindikasjoner

4 Kombinasjons-p-piller skal ikke brukes ved eventuell tilstedeværelse av enhver tilstand som beskrevet nedenfor i følgende tekst. Hvis noen av tilstandene skulle oppstå for første gang under bruk av kombinasjons-p-piller, skal behandlingen umiddelbart seponeres. - Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Overfølsomhet overfor peanøtter eller soya - Forekomst av eller risiko for venøs tromboembolisme - Venøs tromboembolisme nåværende venøs tromboembolisme (på antikoagulerende midler) eller tidligere (f.eks. dyp venøs trombose eller lungeemboli) - Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for venøs tromboembolisme, for eksempel APC-resistens (inkludert Faktor V Leiden), antitrombin-iii-mangel, protein C-mangel, protein S-mangel - Omfattende kirurgi med langvarig immobilisering (se pkt. 4.4) - En høy risiko for venøs tromboembolisme på grunn av tilstedeværelsen av flere risikofaktorer (se pkt. 4.4) - Forekomst av eller risiko for arteriell tromboembolisme - Arteriell tromboembolisme nåværende arteriell tromboembolisme, tidligere arteriell tromboembolisme (f.eks. hjerteinfarkt) eller prodromal tilstand (f.eks. angina pectoris). - Cerebrovaskulær sykdom nåværende slag, tidligere slag eller prodromal tilstand (f.eks. transitorisk iskemisk attakk, TIA) - Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for arterielle tromboembolisme, for eksempel hyperhomocysteinemi og antifosfolipidantistoffer (antikardiolipinantistoffer, lupusantikoagulanter) - Migrene med fokale nevrologiske symptomer i anamnesen - En høy risiko for arteriell tromboembolisme på grunn av flere enn én risikofaktor (se pkt. 4.4) eller på grunn av tilstedeværelse av én alvorlig risikofaktor som: - diabetes mellitus med vaskulære symptomer - alvorlig hypertensjon - alvorlig dyslipoproteinemi - - Eksisterende eller tidligere alvorlig leversykdom så lenge leverfunksjonsverdiene ikke er normale igjen - Alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller akutt nyresvikt - Eksisterende eller tidligere levertumorer (benigne eller maligne) - Kjente eller mistanke om maligne tilstander (for eksempel i kjønnsorganer eller i brystene)påvirket av kjønnssteroider - Ikke-diagnostisert vaginal blødning 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler Hvis noen av tilstandene eller risikofaktorene som er nevnt over, er til stede, bør egnethet av Kylnetta 28 diskuteres med kvinnen.

5 Ved forverring eller første forekomst av noen av disse tilstandene eller risikofaktorer bør kvinnen kontakte legen sin. Legen skal da avgjøre om bruken av Kylnetta 28 skal seponeres. Ved mistenkt eller bekreftet dyp venøs eller arteriell tromboembolisme skal bruk av kombinasjons p-piller avsluttes. Hvis det startes med antikoagulasjonsbehandling, må det brukes alternativ prevensjon på grunn av at antikoagulasjonsbehandling (kumariner) har fosterskadelige effekter. Sirkulatoriske forstyrrelser Risiko ved venøs tromboembolisme Bruk av alle typer kombinerte hormonelle prevensjonsmidler innebærer økt risiko for venøs tromboembolisme sammenlignet med ingen bruk. Produkter som inneholder levonorgestrel, norgestimat eller noretisteron er forbundet med lavest risiko for venøs tromboembolisme. Andre produkter som Kylnetta 28 kan ha opptil to ganger så høy risiko for venøs tromboembolisme. Beslutningen om å bruke andre produkter enn de med lavest risiko for venøs tromboembolisme må kun tas etter å ha diskutert dette med kvinnen for å sikre at hun forstår risikoen for venøs tromboembolisme med Kylnetta 28, hvordan nåværende risikofaktorer påvirker denne risikoen og at risikoen for venøs tromboembolisme er høyest det første året. Data viser også at risikoen er økt når bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler gjenopptas etter en pause på 4 uker eller mer. Hos kvinner som ikke bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler og som ikke er gravide, vil cirka 2 av utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Hos hver enkelt kvinne kan imidlertid risikoen være langt høyere avhengig av underliggende risikofaktorer (se under). Det er anslått at cirka av kvinner som bruker kombinerte hormonelleprevensjonsmidler som inneholder drospirenon, vil utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Til sammenligning er det cirka 6 2 kvinner ved bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel.

6 I begge tilfellene er antall tilfeller av venøs tromboembolisme per år lavere enn antallet som er forventet ved graviditet eller i post-partum-perioden. Venøs tromboembolisme kan være dødelig i 1-2 % av tilfellene. 1 Disse insidensene ble estimert ut fra alle de epidemiologiske studiedataene ved bruk av relativ risiko for de ulike produktene sammenlignet med kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel. 2 Midt-punktet av 5-7 per kvinneår, basert på en relativ risiko for kombinasjons-p-piller som inneholder levonorgestrel, sammenlignet med ca. 2,3 til 3,6 for ikke-brukere. Antall VTE-hendelser Antall VTE-hendelser per kvinner i løpet av ett år Ingen bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (2 hendelser) Kombinerte hormonelle prevensjonsmidler med levonorgestrel (5-7 hendelser) Kombinerte hormonelle prevensjonsmidler med drospirenon (9-12 hendelser) I ekstremt sjeldne tilfeller er det rapportert at trombose har inntruffet i andre blodårer, f.eks. i vener og arterier i leveren, mesenteriet, nyrer eller i retina hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risiko ved venøs tromboembolisme hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan øke betraktelig hos en kvinne med ytterligere risikofaktorer, spesielt hvis det er flere enn én risikofaktor til stede (se tabell). Kylnetta 28 er kontraindisert hvis en kvinne har flere enn én risikofaktor som gir henne høy risiko for venetrombose (se pkt. 4.3). Hvis kvinnen har flere enn én risikofaktor, er det mulig at økt risiko er større enn summen av de enkelte faktorene i slike tilfeller bør kvinnens totale risiko for venøs tromboembolisme tas i betraktning. Dersom nytte-risikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). 6

7 Tabell: Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risikofaktor Kommentar Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) Risikoen øker betydelig med økende BMI. over 30 kg/m²) Dette er spesielt viktig å ta hensyn til dersom andre risikofaktorer også er til stede. Langvarig immobilisering, omfattende I slike situasjoner anbefales det å seponere bruk av kirurgi, all kirurgi som omfatter bein plaster/p-piller/vaginalring (minst 4 uker før eventuell eller bekken, nevrokirurgi eller store planlagt kirurgi) og ikke gjenoppta bruk før 2 uker etter traumer fullstendig remobilisering. Andre prevensjonsmetoder bør brukes for å unngå utilsiktet graviditet. Antitrombotisk behandling skal vurderes dersom Kylnetta 28 ikke er seponert i forkant. Merk: midlertidig immobilisering, inkludert flyreise >4 timer kan også være en risikofaktor for venøs tromboembolisme, spesielt hos kvinner med andre risikofaktorer Positiv familiehistorie (venøs tromboembolisme hos søsken eller foreldre spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50 års alder) Andre medisinske tilstander forbundet med venøs tromboembolisme Økende alder Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, bør kvinnen henvises til spesialist for rådgivning før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas Kreft, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskuremisk syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) og sigdcellesykdom Spesielt eldre enn 35 år Det er ikke enighet om rollen åreknuter og overfladisk tromboflebitt har for oppstart eller forverring av venetrombose. Den økte risikoen for tromboembolisme ved graviditet og spesielt de første seks ukene av postpartum-perioden bør tas i betraktning (for informasjon om Fertilitet, graviditet og amming, se pkt. 4.6). Symptomer på venøs tromboembolisme (dyp venøs trombose og lungeemboli) Ved forekomst av symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke akutt medisinsk hjelp og informere om at hun bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på dyp venetrombose kan omfatte: - unilateral hevelse i beinet og/eller foten eller langs en vene i beinet - smerter eller ømhet i beinet som, i noen tilfeller, kan merkes i oppreist stilling eller under gange - økt varmefølelse i det aktuelle beinet. Rød eller misfarget hud på beinet. Symptomer på lungeemboli kan omfatte: - plutselig, og uforklarlig kortpustethet eller rask pust 7

8 - plutselig hoste som kan være forbundet med hemoptyse - sterke brystsmerte - alvorlig ørhet eller svimmelhet - rask eller uregelmessig hjerterytme Noen av disse symptomene (f.eks. kortpustethet og hoste) er ikke-spesifikke og kan mistolkes som vanlige eller mindre alvorlige hendelser (f.eks. luftveisinfeksjoner). Andre tegn på vaskulær okklusjon kan omfatte: plutselige smerter, hevelse og lett blå misfarging av en ekstremitet. Dersom okklusjon forekommer i øyet, kan symptomene strekke seg fra tåkesyn uten smerter til utvikling av synstap. I enkelte tilfeller kan synstap oppstå nesten umiddelbart. Risiko for arteriell tromboembolisme Epidemiologiske studier har vist at bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan være forbundet med økt risiko for arteriell tromboembolisme (hjerteinfarkt) eller cerebrovaskulære hendelser (f.eks. transitorisk iskemisk attakk, slag). Arterielle tromboemboliske hendelser kan være dødelige. Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler øker risikoen for arterielle tromboemboliske komplikasjoner eller en cerebrovaskulær hendelse dersom risikofaktorer (se tabell) er til stede. Kylnetta 28 er kontraindisert dersom kvinnen har én alvorlig risikofaktor eller flere risikofaktorer for arteriell tromboembolisme som gir henne høy risiko for arteriell trombose (se pkt. 4.3). Dersom kvinnen har flere enn én risikofaktor, er det mulig at den økte risikoen er større enn summen av enkeltfaktorene i slike tilfeller bør kvinnens totale risiko tas i betraktning. Dersom nytterisikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). Tabell: Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Risikofaktor Kommentar Økende alder Spesielt eldre enn 35 år Røyking Kvinner bør rådes til ikke å røyke dersom de ønsker å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Kvinner eldre enn 35 år som fortsetter å røyke, bør sterkt oppfordres til å bruke andre prevensjonsmetoder. Hypertensjon Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) over 30 kg/m²) Positiv familiehistorie (arteriell tromboembolisme hos søsken eller foreldre, spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50 års alder). Migrene Risikoen øker betydelig med økende BMI. Dette er spesielt viktig å ta hensyn til dersom andre risikofaktorer også er til stede Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, skal kvinnen henvises til spesialist for råd før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas Økt hyppighet eller alvorlighetsgrad av migrene ved bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (som kan være forløper for en cerebrovaskulær hendelse) kan være en grunn til umiddelbar seponering 8

9 Andre medisinske tilstander forbundet med uønskede vaskulære hendelser Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, hjerteklaffsykdom og forkammerflimmer, dyslipoproteinanemi og systemisk lupus erythematosus. Symptomer på arteriell tromboembolisme Ved forekomst av symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke akutt medisinsk hjelp og informere om at hun bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på en cerebrovaskulær hendelse kan omfatte: - plutselig nummenhet eller svekkelse i ansiktet, armen eller beinet, spesielt på én side av kroppen - plutselige vanskeligheter med å gå, svimmelhet, tap av balanse eller koordinasjon - plutselig forvirring, problemer med å snakke eller å forstå - plutselige problemer med å se på det ene eller begge øynene - plutselig, alvorlig eller langvarig hodepine uten kjent årsak - tap av bevissthet eller besvimelse med eller uten anfall. Forbigående symptomer antyder at hendelsen er et transitorisk iskemisk attakk (TIA). Symptomer på hjerteinfarkt kan omfatte: - smerter, ubehag, følelse av trykk, tyngde, press eller fullhet i brystet, armen eller under brystbeinet - ubehag som stråler til ryggen, kjeven, halsen, armen, magen - følelse av å være mett, ha fordøyelsesproblemer eller kvelningsfornemmelse - svette, kvalme, oppkast eller svimmelhet - ekstrem svekkelse, angst eller kortpustethet - raske eller uregelmessige hjerteslag Tumorer Enkelte epidemiologiske studier har rapportert økt risiko for livmorhalskreft hos langtidsbrukere (> 5 år) av kombinasjons-p-piller, men det hersker fremdeles uenighet om i hvilken utstrekning dette kan tilskrives effekten av seksuell atferd og andre faktorer som f. eks. humant papillomavirus (HPV). En meta-analyse fra 54 epidemiologiske studier har rapportert en lett økning i relativ risiko (RR = 1,24) for å få diagnostisert brystkreft hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller. Denne noe større risikoen forsvinner gradvis i løpet av en 10-årsperiode etter avsluttet bruk av kombinasjons-p-piller. Ettersom brystkreft sjelden forekommer hos kvinner under 40 år, er det noe høyere antallet av brystkreftdiagnoser hos kvinner som bruker eller nylig har brukt kombinasjons-p-piller lite i forhold til den generelle risikoen for brystkreft. Disse studiene utgjør ikke bevis for noen årsakssammenheng. Det observerte mønsteret for økt risiko kan skyldes en tidligere brystkreftdiagnose hos brukere av kombinasjons-p-piller, biologiske effekter av kombinasjons-p-piller eller en kombinasjon av begge disse. Brystkreft diagnostisert hos kvinner som har brukt slike p-piller heller mot å være mindre klinisk fremskreden enn den som er diagnostisert hos kvinner som aldri har brukt dem. I sjeldne tilfeller er det rapportert om godartede levertumorer, og enda sjeldnere om maligne levertumorer hos brukere av kombinasjons-p-piller. I isolerte tilfeller har slike tumorer ført til livstruende intraabdominale blødninger. Muligheten for levertumor må vurderes i differensialdiagnosen ved forekomst av alvorlige smerter i øvre abdomen, forstørrelse av leveren eller tegn på intraabdominal blødning hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller. Risikoen for endometrie- og ovarialkreft er redusert ved bruk av p-piller av kombinasjonstypen med høyere doser (50 µg etinyløstradiol). Det gjenstår å bekrefte om det samme gjelder for kombinasjonsp-piller med lavere doser. 9

10 Andre sykdommer Progestogenkomponenten i dette produktet er en aldosteronantagonist med kaliumsparende egenskaper. I de fleste tilfeller forventes ingen økning i serumkalium. I en klinisk studie ble det imidlertid observert en svak, men ikke signifikant, økning i serumkalium hos noen pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon og som samtidig brukte kaliumsparende legemidler under inntak av drospirenon. Det anbefales derfor at serumkaliumnivået kontrolleres i første behandlingssyklus hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og serumkaliumnivå i øvre referanseområde, og spesielt ved samtidig bruk av kaliumsparende legemidler. Se også pkt Kvinner med hypertriglyseridemi eller med en familiehistorie med dette, kan ha økt risiko for pankreatitt ved bruk av kombinasjons-p-piller. Selv om det er rapportert mindre økninger i blodtrykk hos flere kvinner som bruker kombinasjons-ppiller er klinisk relevante økninger sjeldne. Umiddelbar seponering av behandling med kombinasjonsp-piller er kun nødvendig i slike sjeldne tilfeller. Dersom konstant høyt blodtrykk eller signifikant forhøyet blodtrykk ikke viser adekvat respons på antihypertensiv behandling under bruk av kombinasjons-p-piller, må behandlingen seponeres. Når det anses for relevant kan bruken av kombinasjons-p-piller gjenopptas dersom normotensive verdier kan oppnås med antihypertensiv behandling. Følgende sykdommer rapporteres å forekomme eller forverres både ved graviditet og bruk av kombinasjons-p-piller, men det er manglende bevis for en sammenheng med bruk av kombinasjons-ppiller: gulsott og/eller pruritus relatert til kolestase; gallesten; porfyri; systemisk lupus erythematosus; hemolytisk uremisk syndrom; Sydenhams chorea; herpes gestationis; otoskleroserelatert hørselstap. Hos kvinner med nedarvet angioødem kan eksogene østrogener indusere eller forverre symptomer på angioødem. Akutte eller kroniske forstyrrelser i leverfunksjon kan nødvendiggjøre seponering av kombinasjons-ppiller inntil leverfunksjonsverdier igjen er normale. Tilbakevendende kolestatisk gulsott og/eller kolestaserelatert pruritus som tidligere har forekommet under graviditet eller ved tidligere bruk av kjønnssteroider krever seponering av kombinasjons-p-piller. Selv om kombinasjons-p-piller kan påvirke perifer insulinresistens og glukosetoleranse, foreligger det ikke bevis for nødvendigheten av å endre behandlingsregimet hos diabetikere som bruker kombinasjons-p-piller med lav dose (dvs. som inneholder < 0,05 mg etinyløstradiol). Kvinner med diabetes bør imidlertid kontrolleres nøye, særlig på et tidlig stadium i bruken av kombinasjons-ppiller. Forverring av endogen depresjon, epilepsi, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt er rapportert ved bruk av kombinasjons-p-piller. Kloasma kan av og til forekomme, særlig hos kvinner som tidligere har hatt kloasma gravidarum. Kvinner med kloasmatendens bør unngå sollys eller ultrafiolett stråling mens de bruker kombinasjonsp-piller. De aktive filmdrasjerte tablettene inneholder 48,53 mg laktosemonohydrat, og de inaktive inneholder 37,26 mg vannfri laktose per filmdrasjerte tablett. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en sjelden form for hereditær laktasemangel ( Lapp Lactase Deficiency ) eller glukose/galaktosemalabsorpsjon bør ikke bruke dette legemidlet. De filmdrasjerte placebotablettene inneholder fargestoffet paraoransje som kan forårsake en allergisk reaksjon. Dette legemidlet inneholder 0,07 mg soyalecitin per tablett. Pasienter med overfølsomhet overfor peanøtter eller soya bør ikke bruke dette legemidlet. 10

11 Medisinsk undersøkelse/konsultasjon Før igangsetting eller gjenopptak av Kylnetta 28 bør det innhentes en fullstendig medisinsk anamnese (inkludert familiehistorie) og graviditet skal utelukkes. Blodtrykket bør måles, og en fysisk undersøkelse bør utføres veiledet av kontraindikasjonene (se pkt. 4.3) og advarslene (se pkt. 4.4). Det er viktig å gjøre kvinnen oppmerksom på informasjonen om venøs og arteriell trombose, inkludert risiko ved bruk av Kylnetta 28 sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, symptomer på venøs tromboembolisme og arteriell tromboembolisme, kjente risikofaktorer og tiltak dersom trombose mistenkes. Kvinnen bør også oppfordres i å lese pakningsvedlegget nøye og følge rådene som gis. Hyppighet og type undersøkelser bør være basert på etablerte kliniske retningslinjer og tilpasses den enkelte kvinne. Kvinnen bør informeres om at hormonelle prevensjonsmidler ikke gir beskyttelse mot HIVinfeksjoner (AIDS) og andre seksuelt overførbare sykdommer. Redusert effekt Effekten av kombinasjons-p-piller kan reduseres hvis for eksempel de aktive tablettene ikke tas til rett tid (se pkt. 4.2), ved gastrointestinale forstyrrelser mens hun tar de aktive tablettene (se pkt. 4.2) eller samtidig bruk av andre legemidler (se pkt. 4.5). Redusert sykluskontroll Alle kombinasjons-p-piller kan medføre uregelmessige blødninger (spor- eller gjennombruddsblødninger), særlig i løpet av de første månedene. Evaluering av eventuelle uregelmessige blødninger er derfor kun meningsfylt etter en tilpasningsperiode på ca. tre menstruasjonssykluser. Hvis uregelmessige blødninger vedvarer eller oppstår etter tidligere regelmessige menstruasjonssykluser, bør ikke-hormonelle årsaker vurderes og diagnostiske tiltak iverksettes for å utelukke maligne sykdommer eller graviditet. Dette kan blant annet inkludere utskrapning. Noen kvinner kan oppleve at såkalte bortfallsblødninger uteblir i placeboperioden. Dersom kombinasjons-p-pillen er tatt i henhold til bruksanvisningen i pkt. 4.2 er det usannsynlig at kvinnen er gravid. Hvis imidlertid kombinasjons-p-piller ikke er tatt i henhold til retningslinjene før den første uteblitte bortfallsblødningen, eller ved to uteblitte bortfallsblødninger, må graviditet utelukkes før bruk av kombinasjons-p-piller kan fortsette. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Merk: Forskrivningsinformasjon om andre legemidler som administreres samtidig må konsulteres for å identifisere mulige interaksjoner. Effekter av andre legemidler på Kylnetta Interaksjoner kan forekomme med legemidler som induserer mikrosomale enzymer, noe som kan resultere i økt clearance av kjønnshormoner og som kan føre til gjennombruddsblødninger og/eller prevensjonssvikt. Håndtering Enzyminduksjon kan observeres allerede etter noen få dagers behandling. Maksimal enzyminduksjon ses vanligvis i løpet av noen få uker. Etter avsluttet behandling med preparatet kan enzyminduksjonen vedvare i ca. 4 uker. Kortvarig behandling Kvinner som får behandling med enzyminduserende legemidler bør midlertidig bruke en barrieremetode eller en annen prevensjonsmetode i tillegg til kombinasjons-p-piller. Barrieremetoden må brukes under hele den tiden de får samtidig legemiddelbehandling og i 28 dager etter seponering. 11

12 Hvis legemiddelbehandlingen fortsetter til etter at det er slutt på tablettene i p-pille pakningen, skal placebotablettene kastes og den neste pakken med p-piller påbegynnes med en gang. Langvarig behandling Kvinner som får kronisk behandling med leverenzyminduserende stoffer anbefales å bruke en annen, ikke-hormonell prevensjonsmetode. Følgende interaksjoner er rapportert i litteraturen Substanser som øker clearance av kombinasjons-p-piller (redusert effekt av kombinasjons-p-piller ved enzyminduksjon), f.eks: Barbiturater, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin og HIV-medisiner som ritonavir, nevirapin og efavirenz og muligens også felbamat, griseofulvin, okskarbamazepin, topiramat og produkter som inneholder naturlegemiddelet Johannesurt (Hypericum perforatum). Substanser med variable effekter på clearance av kombinasjons-p-piller: Mange kombinasjoner av HIV proteasehemmere og ikke-nukleoside reverse transkriptase-hemmere, inkludert kombinasjoner med HCV-hemmere, kan øke eller minske plasmakonsentrasjonen av østrogen eller progestiner når de gis samtidig med kombinasjons-p-piller. Nettoeffekten av disse endringene kan være klinisk relevante i noen tilfeller. Forskrivningsinformasjonen for HIV/HCV medisiner som gis samtidig må derfor konsulteres for å identifisere mulige interaksjoner og eventuelle relaterte anbefalinger. I tvilstilfelle bør kvinner som behandles med proteasehemmere eller ikke-nukleoside reverse transkriptasehemmere i tillegg bruke en prevensjons-barrieremetode. Hovedmetabolittene for drospirenon i humant plasma genereres uten innvirkning fra cytokrom P450- systemet. Det er derfor ikke sannsynlig at hemmere av dette enzymsystemet vil påvirke metabolismen av drospirenon. Effekt av Kylnetta på andre legemidler P-piller kan påvirke metabolismen av visse andre virkestoffer. Konsentrasjoner i plasma og vev kan således enten øke (f. eks. cyklosporin) eller avta (f. eks. lamotrigin). På grunnlag av in vitro- studier på hemming og in vivo-studier på interaksjon hos kvinnelige frivillige som bruker omeprazol, simvastatin and midazolam som markør-substrat, er en interaksjon av 3 mg doser med drospirenon med metabolismen av andre virkestoffer usannsynlig. Andre former for interaksjon Hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon viste samtidig bruk av drospirenon og ACE-hemmere eller NSAID ingen signifikant effekt på serum kalium. Samtidig bruk av Kylnetta med aldosteronantagonister eller kaliumsparende diuretika er imidlertid ikke studert. I slike tilfeller skal serum kalium kontrolleres i løpet av første behandlingssyklus. Se også pkt. 4.4 Laboratorieundersøkelser Bruk av antikonsepsjonssteroider kan påvirke resultater av visse laboratorieundersøkelser, blant annet biokjemiske parametre for lever-, skjoldbruskkjertel-, binyre og nyrefunksjon, plasmanivåer for (transport)proteiner, f. eks. kortikosteroidbindende globulin og lipid/lipoproteinfraksjoner, parametre for karbohydratmetabolisme og parametre for koagulasjon og fibrinolyse. Endringer ligger som regel innenfor normale laboratorieverdier. Drospirenon forårsaker en økning i plasmarenin-aktivitet og plasma-aldosteron, indusert av dens svake antimineralkortikoide aktivitet. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Kylnetta 28 er ikke indisert under graviditet. 12

13 Hvis en blir gravid under bruk av Kylnetta 28, skal preparatet umiddelbart seponeres. Omfattende epidemiologiske studier har vist verken forhøyet risiko for medfødte misdannelser hos barn født av kvinner som brukte kombinasjons-p-piller før de ble gravide, eller teratogen effekt ved utilsiktet bruk av kombinasjons-p-piller under graviditet. Dyrestudier har vist bivirkninger ved drektighet og laktasjon (se pkt.5.3). På grunnlag av disse resultatene kan en ikke utelukke bivirkninger på grunn av virkestoffenes hormonelle effekter. Generelle erfaringer med bruk av kombinasjons-p-piller under graviditet har imidlertid ikke påvist bivirkninger hos mennesker. Tilgjengelige data vedrørende bruk av drospirenon og etinyløstradiol under graviditet er ikke tilstrekkelige til å konkludere eventuelle negative effekter av drospirenon/etinyløstradiol på graviditet, helsen til fosteret eller det nyfødte barnet. Per i dag foreligger det ingen relevante epidemiologiske data. Den økte risikoen for venøs tromboembolisme i løpet av post-partum-perioden bør tas i betraktning når bruk av Kylnetta 28 gjenopptas etter fødsel (se pkt. 4.2 og 4.4). Amming Amming kan påvirkes av kombinasjons-p-piller ettersom de kan redusere mengden og endre sammensetningen av morsmelk. Bruk av kombinasjons-p-piller bør derfor generelt ikke anbefales før etter at kvinner helt har sluttet å amme. Små mengder antikonsepsjonssteroider og/eller metabolitter av disse kan skilles ut i melken ved bruk av kombinasjons-p-piller. Slike mengder kan påvirke barnet. Fertilitet Kylnetta 28 er indisert for å forhindre graviditet. For informasjon om tilbakevending til fertilitet, se pkt Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført studier vedrørende påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det er ikke observert effekter på påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner hos brukere av kombinasjons-p-piller. 4.8 Bivirkninger For alvorlige bivirkninger hos brukere av p-piller av kombinasjonstypen, se pkt Følgende bivirkninger er rapportert under bruk av drospirenon og etinyløstradiol: Tabellen nedenfor viser bivirkninger i henhold til MedDRA organklassesystem. Hyppighet er basert på data fra kliniske studier. Den mest passende MedDRA beskrivelsen er brukt for å beskrive en viss reaksjon og dens synonymer og relaterte sykdommer. Organklassesystem (MedDRA versjon 18.0 ) Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Hyppighet av bivirkninger Sjeldne ( 1/ til<1/1000) Ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data) Infeksiøse og parasittære sykdommer Candidiasis 13

14 Sykdommer i blod og lymfatiske organer Anemi, trombocytemi Forstyrrelser i immunsystemet Allergisk reaksjon Overfølsomhet Endokrine sykdommer Endokrine sykdommer Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Økt appetitt, anoreksi, hyperkalemi, hyponatremi Psykiatriske lidelser Emosjonell labilitet Depresjon, nervøsitet Anorgasmi, insomni Nevrologiske sykdommer Hodepine Svimmelhet, parestesi, somnolens, migrene Vertigo, tremor Øyesykdommer Konjunktivitt, tørre øyne, øyesykdommer Hjertesykdommer Takykardi Karsykdommer Varicer, hypertensjon Venøs tromboembolisme, arteriell tromboembolisme, flebitt, karsykdommer, synkope Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Epistaxis Gastrointestinale Sykdommer Kvalme Abdominalsmert er, oppkast, dyspepsi, flatulens, gastritt, diaré Forstørret abdomen, gastrointestinal sykdom, følelse av metthet, hiatus hernia, oral candidiasis, obstipasjon, munntørrhet Sykdommer i lever og galleveier Gallesmerter, Kolecystitt Hud- og underhudssykdommer Akne, pruritus, utslett Kloasma, eksem, alopeci, acneiform dermatitt, tørr hud, erythema nodosum, hypertrikose, hudsykdom, Erythema multiforme 14

15 Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonssted et Brystsmerter, metroragi*, amenoré Ryggsmerter, smerter i ekstremiteter, muskelkrampe Vaginal candidiasis, smerter i pelvis, Forstørrede bryster, fibrocystisk brystsykdom, uterin / vaginal blødning*, utflod, hetetokter, vaginitt, menstruasjonsforstyrrelser dysmenoré, hypomenoré, menoragi, vaginal tørrhet, mistenkelig Paptest, nedsatt libido Asteni, økt svetting, ødem (generelt ødem, perifert ødem, ansiktsødem) striae, kontaktdermatitt, fotosensitiv dermatitt, knuter i huden Dyspareuni, vulvovaginitt, postkoital blødning, bortfallsblødning, bryst cyste, bryst hyperplasi, brystneoplasi, polypper på livmorhalsen, atrofisk endometrium, ovarialcyste, forstørret livmor Malaise Undersøkelser Vektøkning Vekttap * uregelmessige blødninger avtar vanligvis under fortsatt behandling Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Økt risiko for arterielle og venøse trombotiske og tromboemboliske hendelser, inkludert hjerteinfarkt, slag, såkalt transitorisk iskemisk attakk, venetrombose og lungeemboli er observert hos kvinner som bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. For flere detaljer, se pkt Følgende alvorlige bivirkninger er rapportert hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller, og som er omtalt i pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler: Venøs tromboembolisme Arteriell tromboembolisme Hypertensjon; Levertumorer; Forekomst eller forverring av sykdommer hvor årsakssammenhengen er usikker: Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, epilepsi, uterin myom, porfyri, systemisk lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhams chorea, hemolytisk uremisk syndrom, kolestatisk gulsott; Kloasma; 15

16 Akutt eller kronisk forstyrrelse av leverfunksjon kan kreve seponering av kombinasjons-p-piller inntil leverfunksjonsverdiene er normale igjen. Hos kvinner med nedarvet angioødem kan eksogene østrogener indusere eller forverre symptomer på angioødem. Det er en liten økning i hyppigheten av brystkreftdiagnose hos brukere av kombinasjons-p-piller. Ettersom brystkreft sjelden forekommer hos kvinner under 40 år, er det noe høyere antallet lite i forhold til den generelle risikoen for brystkreft. En eventuell årsakssammenheng med kombinasjons-ppiller er ukjent. For videre opplysninger, se pkt. 4.3 og 4.4. Interaksjoner Gjennombruddsblødninger og/eller prevensjonssvikt kan forekomme ved interaksjoner med andre legemidler (enzyminduserere) og p-piller (se pkt. 4.5) Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering En har foreløpig ingen erfaring med kombinert overdosering med drospirenon og etinyløstradiol. På grunnlag av generelle erfaringer med kombinasjons-p-piller er symptomer som kan skje i tilfelle det tas en overdose med aktive tabletter følgende: kvalme og brekninger, og hos unge brukere lett blødning fra skjeden. Det finnes intet antidot, behandling er symptomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Kjønnshormoner og midler med effekt på genitalia. Progestogener og østrogener, faste kombinasjoner ATC-kode: G03AA12 Field Cod Pearl Index: for metodesvikt: 0,41 (øvre, tosidig 95 % konfidensintervall: 0,85). Generell Pearl Index (metodesvikt + pasientsvikt): 0,80 (øvre, tosidig 95 % konfidensintervall: 1,30) Virkningsmekanisme Den antikonseptive effekten av Kylnetta 28 er basert på interaksjon av en rekke faktorer, der den viktigste anses for å være hemming av ovulasjon og endringer i endometrium. I en ovulasjonshemmende studie over 3 sykler som sammenlignet drospirenon 3 mg/etinyløstradiol 0,02 mg i et 24-dagers regime og et 21- dagers regime, ble 24-dagers regimet assosiert med større undertrykkelse av follikulær utvikling. Etter introduksjon av tilsiktet doseringsfeil i tredje syklus av behandlingen, viste en større andel av kvinnene i 21-dagers regimet ovarieaktivitet inkludert uteblitt eggløsning sammenlignet med kvinnene i 24-dagers regimet. Ovarieaktiviteten gikk tilbake til nivået før behandlingen i løpet av syklus etter behandlingen hos 91,8 % av kvinnene som tok 24-dagers regimet. Kylnetta 28 er en p-pille av kombinasjonstypen som inneholder etinyløstradiol og progestogenet drospirenon. I en terapeutisk dosering har drospirenon også antiandrogene og milde antimineralkortikoide egenskaper. Det har ingen østrogen, glukokortikoid og antiglukokortikoid aktivitet. Det vil si at drospirenon har en farmakologisk profil som ligger nær det naturlige hormonet, progesteron. 16

17 Indikasjoner fra kliniske studier tyder på at de milde antimineralkortikoide egenskapene for drospirenon/etinyløstradiol resulterer i en mild antimineralkortikoid effekt. Det er utført to multisenter, dobbeltblinde, randomiserte, placebokontrollerte studier for å evaluere sikkerhet og effektivitet av drospirenon og etinyløstradiol hos kvinner med moderat acne vulgaris. Etter seks måneders behandling, sammenlignet med placebo, viste drospirenon/etinyløstradiol en statistisk signifikant større reduksjon på 15,6 % (49,3 % versus 33,7 %) i inflammatoriske lesjoner, 18,5 % (40,6 % versus 22,1 %) i ikke-inflammatoriske lesjoner, og 16,5 % (44,6 % versus 28,1 %) i det totale antall lesjoner. I tillegg viste en høyere prosentandel av forsøkspersoner, 11,8 % (18,6 % versus 6,8 %), ren eller nesten ren på ISGA (Investigator's Static Global Assessment)- evalueringsskalaen Farmakokinetiske egenskaper Drospirenon Absorpsjon Drospirenon absorberes raskt og nesten fullstendig etter oral administrering. Maksimal konsentrasjon av virkestoffet i serum på ca. 38 ng/ml oppnås ca. 1-2 timer etter administrering av en enkel dose. Biotilgjengelighet er %. Samtidig matinntak påvirker ikke biotilgjengeligheten av drospirenon. Distribusjon Etter oral administrasjon synker serumverdiene av drospirenon med en halveringstid på 31 timer. Drospirenon bindes til serumalbumin, og bindes ikke til kjønnshormonbindende globulin (SHBG) eller kortikoidbindende globulin (CBG). Kun 3-5 % av den totale serumkonsentrasjonen av virkestoffene finnes som frie steroider. Den etinyløstradiol induserte økningen i SHBG påvirker ikke serumproteinbinding av drospirenon. Gjennomsnittlig tilsynelatende distribusjonsvolum av drospirenon er 3,7 ± 1,2 l/kg. Biotransformasjon Drospirenon metaboliseres i stor grad etter peroral administrering. Hovedmetabolittene i plasma er den sure formen av drospirenon, som dannes ved åpning av laktonringen, og 4,5-dihydro-drospirenon-3- sulfat. Begge dannes uten innblanding av P450-systemet. Drospirenon metaboliseres i mindre grad av cytokrom P450 3A4, og har vist evne til å hemme dette enzymet og cytokrom P450 1A1, cytokrom P450 2C9 og cytokrom P450 2C19 in vitro. Eliminasjon Metabolsk clearance-rate for drospirenon i serum er 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon skilles ut kun i spormengder i uendret form. Drospirenonmetabolitter skilles ut via fæces og urin med en eliminasjonsrate på ca. 1,2-1,4. Halveringstiden for eliminasjon av metabolitter i urin og fæces er ca. 40 timer. Steady state I løpet av en behandlingssyklus oppnås maksimale steady-state serumkonsentrasjoner av drospirenon på ca. 70 ng/ml etter ca. 8 behandlingsdager. Drospirenonverdier i serum ble akkumulert med en faktor på ca. 3 som en følge av forholdet mellom terminal halveringstid og doseringsintervall. Spesielle populasjoner Konsekvenser ved nedsatt nyrefunksjon Steady state drospirenonverdier i serum hos kvinner med svakt nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance CLcr, ml/min) var sammenlignbare med konsentrasjoner hos kvinner med normal nyrefunksjon. Serumverdier av drospirenon var gjennomsnittlig 37 % høyere hos kvinner med moderat nedsatt nyrefunksjon (CLcr, ml/min) sammenlignet med kvinner med normal nyrefunksjon. Behandling med drospirenon ble også godt tolerert av kvinner med svak til moderat 17

18 nedsatt nyrefunksjon. Behandling med drospirenon viste ingen klinisk signifikant effekt på konsentrasjonen av serumkalium. Konsekvenser ved nedsatt leverfunksjon I en enkeltdosestudie gikk oral clearance (CL/f) ned med ca. 50 % hos frivillige med moderat nedsatt leverfunksjon sammenlignet med personer med normal leverfunksjon. Den observerte nedgangen i drospirenon clearance hos frivillige med moderat nedsatt leverfunksjon kunne ikke overføres til noen merkbar forskjell når det gjaldt konsentrasjoner av serumkalium. Selv ved diabetes og samtidig behandling med spironolakton (to faktorer som kan predisponere pasienter for hyperkalemi) ble det ikke observert noen økning i konsentrasjoner av serumkalium over normalområdets øvre grense. Det kan konkluderes med at kombinasjonen av drospirenon / etinyløstradiol tolereres godt hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B). Etniske grupper Det er ikke observert noen klinisk relevante forskjeller i farmakokinetikken til drospirenon eller etinyløstradiol hos japanske og kaukasiske kvinner. Etinyløstradiol Absorpsjon Etinyløstradiol administrert peroralt absorberes raskt og fullstendig. Maksimale serumkonsentrasjoner på ca. 33 pg/ml oppnås 1-2 timer etter oral administrasjon av en enkeltdose. Absolutt biotilgjengelighet som følge av presystemisk konjugasjon og first pass metabolisme er ca. 60 %. Samtidig matinntak reduserte biotilgjengelighet av etinyløstradiol hos ca. 25 % av undersøkte forsøkspersoner, mens det hos andre ikke ble observert noen endring. Distribusjon Etinyløstradiolverdier i serum avtar i to faser; halveringstiden i den terminale disposisjonsfasen er ca. 24 timer. Etinyløstradiol har høy, men ikke-spesifikk binding til serumalbumin (ca. 98,5 %), og induserer en økning i serumkonsentrasjonen av SHBG og kortikoidbindende globulin (CBG). Det ble fastsatt et tilsynelatende distribusjonsvolum på ca. 5 l/kg. Biotransformasjon Etinyløstradiol gjennomgår presystemisk konjugering både i tynntarmens mukosa og i leveren. Etinyløstradiol metaboliseres hovedsakelig ved aromatisk hydroksylering, men det dannes et bredt spektrum av hydrolyserte og metylerte metabolitter. Disse finnes som frie metabolitter og som konjugater med glukuronider og sulfat. Metabolsk clearancehastighet av etinyløstradiol er ca. 5 ml/min/kg. Eliminasjon Etinyløstradiol utskilles ikke i uendret form i signifikant grad. Etinyløstradiolmetabolitter utskilles via en urin til biliær-ratio på 4:6. Halveringstiden for utskillelse av metabolittene er ca. én dag. Steady state Steady state oppnås i løpet av den andre halvdelen av en behandlingssyklus og serumverdier for etinyløstradiol akkumuleres med en faktor på ca. 2,0-2, Prekliniske sikkerhetsdata Studier vedrørende effekten av drospirenon og etinyløstradiol på laboratoriedyr er begrenset til å omfatte kjente farmakologiske effekter. Spesielt reproduksjonstoksikologiske studier viste skader som antas å være artspesifikke på embryo og foster hos dyr. Ved eksponering for høyere doser av drospirenon enn dosen for brukere av drospirenon og etinyløstradiol, ble det observert effekter på seksuell differensiering hos rottefostre, men dette var ikke tilfellet hos aper. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 18

19 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettens kjerne (aktiv): Laktosemonohydrat Maisstivelse Maisstivelse, pregelatinisert Makrogol poly(vinylalkohol) podet kopolymer Magnesiumstearat Filmdrasjering (aktiv): Poly(vinylalkohol) Titandioksid (E171) Talkum Makrogol 3350 Soyalecitin Tablettens kjerne (placebo): Cellulose, mikrokrystallinsk Laktose, vannfri Maisstivelse, pregelatinisert Magnesiumstearat Silika, kolloidal vannfri Filmdrasjering (placebo): Poly(vinylalkohol) Titandioksid (E171) Makrogol 3350 Talkum Indigokarmin (E132) Kinolingult (E104) Svart jernoksid (E172) Paraoransje FCF (E110) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) Kylnetta 28 3 mg/0,02 mg filmdrasjerte tabletter er pakket i PVC/PE/PVDC-Al blisterpakninger. Blisterpakningene er pakket i en sammenleggbar eske med pakningsvedlegg og oppbevaringsetui i hver eske. Pakningsstørrelser: 1 28 filmdrasjerte tabletter 3 28 filmdrasjerte tabletter 6 28 filmdrasjerte tabletter filmdrasjerte tabletter 19

20 Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Gedeon Richter Plc Budapest, Gyömrői út Ungarn 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO