En filmdrasjert tablett inneholder 3 mg drospirenon og 0,02 mg etinyløstradiol.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Drosinetta 3 mg/0,02 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING En filmdrasjert tablett inneholder 3 mg drospirenon og 0,02 mg etinyløstradiol. Hjelpestoff(er) med kjent effekt: Hver tablett inneholder 48,53 mg laktosemonohydrat og 0,070 mg soyalecitin. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Filmdrasjert tablett. Hvite eller nesten hvite, runde, bikonvekse tabletter med en diameter på ca. 6 mm. Preget på den ene siden med G73, den andre siden er ikke preget. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Oral antikonsepsjon. Beslutningen om å forskrive Drosinetta bør være basert på den enkelte kvinnes nåværende risikofaktorer, spesielt risikofaktorer for venøs tromboembolisme og hvordan risikoen for venøs tromboembolisme med Drosinetta er sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.3 og 4.4). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Administrasjonsmåte: oral bruk Dosering Bruksanvisning for Drosinetta Tablettene skal tas hver dag til omtrent samme tid, om nødvendig med litt vann, i den rekkefølgen som er angitt på blisterpakningen. Det skal tas én tablett daglig i 21 etterfølgende dager. Etter en tablettfri periode på 7 dager, hvor det vanligvis vil inntre en bortfallsblødning, startes et nytt brett. Blødningen begynner normalt 2-3 dager etter inntak av den siste tabletten, og er ikke nødvendigvis over før en begynner på neste brett. Hvordan begynne behandling med Drosinetta Ingen forutgående bruk av hormonell antikonsepsjon (i løpet av den siste måneden). Inntak av tabletter skal begynne på dag 1 av kvinnens naturlige menstruasjonssyklus (dvs. første menstruasjonsdag).

2 Overgang fra kombinert hormonell antikonsepsjon (kombinasjonsp-piller, vaginalring eller transdermalt plaster). Kvinnen bør helst begynne med Drosinetta dagen etter den siste aktive tabletten (tabletten som inneholder virkestoffene) av hennes tidligere kombinasjons-p-pille, men senest dagen etter det vanlige tablettfrieeller placebointervallet av den tidligere kombinasjonspillen. Ved overgang fra vaginalring eller transdermalt plaster, bør Drosinetta fortrinnsvis startes samme dag som dette fjernes, men senest på dagen for neste applikasjon. Overgang fra en metode med kun progestogen (minipille, injeksjon, implantat) eller fra et intrauterint innlegg som frigjør progestogen (hormonspiral) Kvinnen kan når som helst gå over fra minipillen (fra et implantat eller spiral på dagen den/det fjernes, fra et injeksjonspreparat når det ville være tid for neste injeksjon), men bør i alle disse tilfellene rådes til i tillegg å bruke en barrieremetode de første 7 dagene hun tar tabletter. Etter abort i første trimester Kvinnen kan umiddelbart begynne å ta tablettene. Når hun gjør det vil det ikke være nødvendig å bruke ekstra prevensjon. Etter fødsel eller abort i andre trimester Kvinner skal rådes til å begynne å ta tabletter på dag etter fødsel eller abort i andre trimester. Ved en eventuell senere start, skal kvinnen rådes til i tillegg å bruke en barrieremetode de første 7 dagene. Imidlertid, hvis samleie allerede har funnet sted, må graviditet utelukkes før behandling med kombinasjons-p-piller starter, eller kvinnen må vente på den første menstruasjonsblødningen. For kvinner som ammer, se pkt Håndtering av glemte tabletter Hvis tablettene tas mindre enn 12 timer for sent, vil antikonseptiv effekt ikke reduseres. Kvinnen skal ta tablettene så snart hun husker det, og fortsette å ta resten av tablettene til vanlig tid. Hvis tablettene tas mer enn 12 timer for sent, kan antikonseptiv effekt være redusert. Følgende to grunnregler gjelder dersom en glemmer å ta tabletter: 1. inntak av tabletter må aldri opphøre i flere enn 7 dager 2. det kreves 7 dager med uavbrutt tablettinntak for å oppnå tilstrekkelig hemming av hypothalamushypofyse-ovarie-aksen. I henhold til dette gjelder følgende for daglig praksis: Uke 1 Brukeren skal ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv om det innebærer å ta to tabletter samtidig. Hun skal deretter fortsette å ta tabletter til vanlig tid. I tillegg må ekstra prevensjon, med en barrieremetode, for eksempel kondom, brukes de neste 7 dagene. Hvis samleie har funnet sted i løpet av de foregående 7 dager, må muligheten for graviditet vurderes. Jo flere tabletter som ikke er tatt til riktig tid og jo nærmere dette skjer den tablettfrie perioden, desto større er risikoen for graviditet. Uke 2 Brukeren skal ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv om det innebærer å ta to tabletter samtidig. Hun skal deretter fortsette å ta tabletter til vanlig tid. Under forutsetning av at tablettene er tatt til riktig tid i de 7 dagene før den første glemte tabletten, er det ikke nødvendig å bruke ekstra prevensjon. Hvis hun imidlertid har glemt flere enn én tablett må hun rådes til å bruke ekstra prevensjon i 7 dager. Uke 3

3 Risikoen for redusert pålitelighet er stor på grunn av den kommende 7-dager lange tablettfrie perioden. Redusert antikonseptiv effekt kan likevel forhindres ved å justere programmet for tablettinntak. Ved å følge enten det ene eller det andre alternativet nedenfor vil det ikke være behov for å bruke ekstra prevensjon, forutsatt at kvinnen har tatt alle tablettene i de 7 dagene før den første glemte tabletten på riktig måte. Hvis det ikke er tilfelle, må kvinnen velge det første av disse to alternativene og i tillegg bruke ekstra prevensjon de neste 7 dagene. 1. Brukeren skal ta den siste glemte tabletten så snart hun husker det, selv om det innebærer å ta to tabletter samtidig. Hun skal deretter fortsette å ta tabletter til vanlig tid. Neste brett påbegynnes så snart det gjeldende brettet er slutt, dvs. det skal ikke være noen tablettfri periode mellom brettene. Det er lite sannsynlig at det vil forekomme en bortfallsblødning før slutten av det andre brettet, men det kan forekomme sporblødninger eller gjennombruddsblødninger i de dagene det tas tabletter. 2. Kvinnen kan også rådes til å avbryte tablettinntaket fra gjeldende brett. Hun skal deretter ha en tablettfri periode på opptil 7 dager, inklusive de dagene hun glemte å ta tablettene. Deretter fortsetter hun med neste brett. Hvis kvinnen har glemt å ta tabletter og deretter ikke har noen bortfallsblødning i den første normale tablettfrie perioden, må muligheten for graviditet vurderes. Råd ved gastrointestinale forstyrrelser Eventuelle gastrointestinale forstyrrelser (f. eks. oppkast eller diaré) kan føre til ufullstendig absorpsjon, og det bør benyttes ekstra prevensjon. Ved oppkast i løpet av de første 3-4 timene etter tablettinntak, må en ny tablett (erstatningstablett) tas så snart som mulig. Den nye tabletten skal om mulig tas senest 12 timer etter den vanlige tiden for å ta tabletten. Hvis det har gått over 12 timer gjelder retningslinjene i pkt. 4.2 Håndtering av glemte tabletter. Dersom kvinnen ikke ønsker å endre det normale programmet for tablettinntak, må hun ta en ekstra tablett/ekstra tabletter fra et annet brett. Hvordan utsette en bortfallsblødning For å utsette blødning fortsetter kvinnen med en ny blisterpakning av Drosinetta uten å ha en tablettfri periode. Utsettelsen kan vare så lenge en ønsker inntil det andre pillebrettet er tomt. I løpet av en slik utsettelse kan kvinnen komme til å få gjennombrudds- eller sporblødninger. Etter den vanlige 7-dagers tablettfrie perioden starter regelmessig inntak av Drosinetta på nytt. For å flytte menstruasjonen til en annen ukedag enn den hun er vant til med det nåværende regimet, kan kvinnen rådes til å forkorte den kommende tablettfrie perioden med så mange dager hun ønsker. Jo kortere den pillefrie perioden, desto høyere er risikoen for at hun ikke vil få en bortfallsblødning, og at det vil oppstå gjennombrudds- og sporblødning i løpet av neste pillebrett (på samme måte som ved utsettelse av en menstruasjonsblødning). 4.3 Kontraindikasjoner Kombinasjons-p-piller skal ikke brukes ved eventuell tilstedeværelse av enhver tilstand som beskrevet nedenfor i følgende tekst. Hvis noen av disse tilstandene skulle oppstå for første gang under bruk av kombinasjons-p-piller, skal behandlingen umiddelbart seponeres. - Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Overfølsomhet overfor peanøtter eller soya Forekomst av eller risiko for venøs tromboembolisme - Venøs tromboembolisme nåværende venøs tromboembolisme (på antikoagulerende midler) eller tidligere (f.eks. dyp venetrombose eller lungeemboli)

4 - Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for venøs tromboembolisme, for eksempel APCresistens (inkludert Faktor V Leiden), antitrombin-iii-mangel, protein C-mangel, protein S-mangel - Omfattende kirurgi med langvarig immobilisering (se pkt. 4.4) - En høy risiko for venøs tromboembolisme på grunn av tilstedeværelsen av flere risikofaktorer (se pkt. 4.4) - Forekomst av eller risiko for arteriell tromboembolisme - Arteriell tromboembolisme nåværende arteriell tromboembolisme, tidligere arteriell tromboembolisme (f.eks. hjerteinfarkt) eller prodromal tilstand (f.eks. angina pectoris). - Cerebrovaskulær sykdom nåværende slag, tidligere slag eller prodromal tilstand (f.eks. transitorisk iskemisk attakk TIA) - Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for arterielle tromboembolisme, for eksempel hyperhomocysteinemi og antifosfolipidantistoffer (antikardiolipinantistoffer, lupusantikoagulanter) - Migrene med fokale nevrologiske symptomer - En høy risiko for arteriell tromboembolisme på grunn av flere enn én risikofaktor (se pkt. 4.4) eller på grunn av tilstedeværelse av én alvorlig risikofaktor som: - diabetes mellitus med vaskulære symptomer - alvorlig hypertensjon - alvorlig dyslipoproteinemi - Eksisterende eller tidligere alvorlig leversykdom så lenge leverfunksjonsverdiene ikke er normale igjen; - Alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller akutt nyresvikt; - Eksisterende eller tidligere levertumorer (benigne eller maligne); - Kjente eller mistanke om maligne tilstander (for eksempel i kjønnsorganer eller bryst) påvirket - av kjønnssteroider - Ikke-diagnostisert vaginal blødning; 4.4. Advarsler og forsiktighetsregler Advarsler Hvis noen av tilstandene eller risikofaktorene som er nevnt over er til stede, bør egnethet av Drosinetta diskuteres med kvinnen. Ved forverring eller første forekomst av noen av disse tilstandene eller risikofaktorene bør kvinnen kontakte legen sin. Legen skal da avgjøre om bruk av Drosinetta skal seponeres. Ved mistanke om eller bekreftelse på venøs tromboembolisme eller arteriell tromboembolisme skal det kombinerte hormonelle prevensjonsmiddelet seponeres. Dersom det startes med antikoagulerende behandling skal adekvat alternativ prevensjon initieres på grunn av den teratogene virkningen av antikoagulerende behandling (kumariner). Sirkulatoriske forstyrrelser Risiko for venøs tromboembolisme Bruk av alle typer kombinerte hormonelle prevensjonsmidler innebærer økt risiko for venøs tromboembolisme sammenlignet med ingen bruk. Produkter som inneholder levonorgestrel, norgestimat eller noretisteron er forbundet med lavest risiko for venøs tromboembolisme. Andre produkter som Drosinetta kan ha opptil to ganger så høy risiko for venøs tromboembolisme.

5 Beslutningen om å bruke andre produkter enn de med lavest risiko for venøs tromboembolisme må kun tas etter å ha diskutert dette med kvinnen for å sikre at hun forstår risikoen for venøs tromboembolisme med Drosinetta, hvordan nåværende risikofaktorer påvirker denne risikoen og at risikoen for venøs tromboembolisme er høyest det første året. Data viser også at risikoen er økt når bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler gjenopptas etter en pause på 4 uker eller mer. Hos kvinner som ikke bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler og som ikke er gravide, vil cirka 2 av utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Hos hver enkelt kvinne kan imidlertid risikoen være langt høyere avhengig av underliggende risikofaktorer (se under). Det er anslått at cirka av kvinner som bruker kombinerte hormonelleprevensjonsmidler som inneholder drospirenon, vil utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Til sammenligning er det cirka 6 2 kvinner ved bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel.

6 I begge tilfellene er antall tilfeller av venøs tromboembolisme per år lavere enn antallet som er forventet ved graviditet eller i post-partum-perioden. Venøs tromboembolisme kan være dødelig i 1-2 % av tilfellene. 1 Disse insidensene ble estimert ut fra alle de epidemiologiske studiedataene ved bruk av relativ risiko for de ulike produktene sammenlignet med kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel. 2 Midt-punktet av spredningen 5 7 per kvinneår, basert på en relativ risiko for kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel versus ca. 2,3 til 3,6.for ikke-bruk. Antall VTE-hendelser Antall VTE-hendelser per kvinner i løpet av ett år Ingen bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (2 hendelser) Kombinerte hormonelle prevensjonsmidler med levonorgestrel (5-7 hendelser) Kombinerte hormonelle prevensjonsmidler med drospirenon (9-12 hendelser) I ekstremt sjeldne tilfeller er det rapportert at trombose har inntruffet i andre blodårer, f.eks. i vener og arterier i leveren, mesenteriet, nyrer eller i retina hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risiko ved venøs tromboembolisme hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan øke betraktelig hos en kvinne med ytterligere risikofaktorer, spesielt hvis det er flere enn én risikofaktor til stede (se tabell). Drosinetta er kontraindisert hvis en kvinne har flere enn én risikofaktor som gir henne høy risiko for venetrombose (se pkt. 4.3). Hvis kvinnen har flere enn én risikofaktor, er det mulig at økt risiko er større enn summen av de enkelte faktorene i slike tilfeller må kvinnens totalrisiko for venøs tromboembolisme tas i betraktning. Dersom nytte-risikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). 6

7 Tabell: Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risikofaktor Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) over 30 kg/m²) Langvarig immobilisering (inkludert flyreise >4 timer), omfattende kirurgi, all kirurgi som omfatter bein eller bekken, nevrokirurgi eller store traumer Kommentar Risikoen øker betydelig med økende BMI. Dette er spesielt viktig å ta hensyn til dersom andre risikofaktorer også er til stede. I slike situasjoner anbefales det å seponere bruk av plaster/p-piller/vaginalring (minst 4 uker før eventuell planlagt kirurgi) og ikke gjenoppta bruken før 2 uker etter fullstendig remobilisering. Andre prevensjonsmetoder bør brukes for å unngå utilsiktet graviditet. Antitrombotisk behandling skal vurderes dersom Drosinetta ikke er seponert i forkant. Merk: midlertidig immobilisering, inkludert flyreise >4 timer kan også være en risikofaktor for venøs tromboembolisme, spesielt hos kvinner med andre risikofaktorer Positiv familiehistorie (venøs tromboembolisme hos søsken eller foreldre spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50 års alder) Andre medisinske tilstander forbundet med venøs tromboembolisme Økende alder Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, bør kvinnen henvises til spesialist for rådgivning før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas Kreft, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskuremisk syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) og sigdcellesykdom Spesielt eldre enn 35 år Det er ikke enighet om rollen åreknuter og overfladisk tromboflebitt har for oppstart eller forverring av venetrombose. Den økte risikoen for tromboembolisme ved graviditet og spesielt de første seks ukene av postpartum-perioden bør tas i betraktning (for informasjon om Fertilitet, graviditet og amming, se pkt Se også grafene som viser risiko for venøs tromboembolisme). Symptomer på venøs tromboembolisme (dyp venøs trombose og lungeemboli) Ved forekomst av symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke akutt medisinsk hjelp og informere om at hun bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på dyp venetrombose kan omfatte: - unilateral hevelse i beinet og/eller foten eller langs en vene i beinet - smerter eller ømhet i beinet som, i noen tilfeller, kan merkes i oppreist stilling eller under gange 7

8 - økt varmefølelse i det aktuelle beinet. Rød eller misfarget hud på beinet. Symptomer på lungeemboli kan omfatte: - plutselig, og uforklarlig kortpustethet eller rask pust - plutselig hoste som kan være forbundet med hemoptyse - sterke brystsmerter - alvorlig ørhet eller svimmelhet - rask eller uregelmessig hjerterytme. Noen av disse symptomene (f.eks. kortpustethet og hoste) er ikke-spesifikke og kan mistolkes som vanlige eller mindre alvorlige hendelser (f.eks. luftveisinfeksjoner). Andre tegn på vaskulær okklusjon kan omfatte: plutselig smerte, hevelse og lett blå misfarging av en ekstremitet. Dersom okklusjon forekommer i øyet, kan symptomene strekke seg fra tåkesyn uten smerter til utvikling av synstap. I enkelte tilfeller kan synstap oppstå nesten umiddelbart. Risiko for arteriell tromboembolisme Epidemiologiske studier har vist at bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan være forbundet med økt risiko for arteriell tromboembolisme (hjerteinfarkt) eller cerebrovaskulære hendelser (f.eks. transitorisk iskemisk attakk, slag). Arteriell tromboembolisme hendelser kan være dødelig. Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler øker risiko for arterielle tromboemboliske komplikasjoner eller en cerebrovaskulær hendelse dersom risikofaktorer (se tabell) er til stede. Drosinetta er kontraindisert dersom kvinnen har én alvorlig risikofaktor eller flere risikofaktorer for arteriell tromboembolisme som gir henne høy risiko for arteriell trombose (se pkt. 4.3). Dersom kvinnen har flere enn én risikofaktor, er det mulig at den økte risikoen er større enn summen av enkeltfaktorene i slike tilfeller bør kvinnens totale risiko tas i betraktning. Dersom nytterisikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). Tabell: Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Risikofaktor Økende alder Røyking Kommentar Spesielt eldre enn 35 år Kvinner bør rådes til ikke å røyke dersom de ønsker å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Kvinner eldre enn 35 år som fortsetter å røyke, bør sterkt oppfordres til å bruke andre prevensjonsmetoder. Hypertensjon Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) over 30 kg/m²) Risikoen øker betydelig med økende BMI. Dette er spesielt viktig å ta hensyn til dersom andre risikofaktorer også er til stede 8

9 Positiv familiehistorie (arteriell tromboembolisme hos søsken eller foreldre, spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50 års alder). Migrene Andre medisinske tilstander forbundet med uønskede vaskulære hendelser Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, skal kvinnen henvises til spesialist for råd før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas Økt hyppighet eller alvorlighetsgrad av migrene ved bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (som kan være forløper for en cerebrovaskulær hendelse) kan være en grunn til umiddelbar seponering Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, hjerteklaffsykdom og forkammerflimmer, dyslipoproteinemi og systemisk lupus erythematosus. Symptomer på arteriell tromboembolisme Ved forekomst av symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke akutt medisinsk hjelp og informere om at hun bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på en cerebrovaskulær hendelse kan omfatte: - plutselig nummenhet eller svekkelse i ansiktet, armen eller beinet, spesielt på én side av kroppen - plutselige vanskeligheter med å gå, svimmelhet, tap av balanse eller koordinasjon - plutselig forvirring, problemer med å snakke eller å forstå - plutselige problemer med å se på det ene eller begge øynene - plutselig, alvorlig eller langvarig hodepine uten kjent årsak - tap av bevissthet eller besvimelse med eller uten anfall. Forbigående symptomer antyder at hendelsen er et transitorisk iskemisk attakk (TIA). Symptomer på hjerteinfarkt kan omfatte: - smerter, ubehag, følelse av trykk, tyngde, press eller fullhet i brystet, armen eller under brystbeinet - ubehag som stråler til ryggen, kjeven, halsen, armen, magen - følelse av å være mett, ha fordøyelsesproblemer eller kvelningsfornemmelse - svette, kvalme, oppkast eller svimmelhet - ekstrem svekkelse, angst eller kortpustethet - raske eller uregelmessige hjerteslag. Tumorer Enkelte epidemiologiske studier har rapportert økt risiko for livmorhalskreft hos langtidsbrukere (> 5 år) av kombinasjons-p-piller, men det hersker fremdeles uenighet om i hvilken utstrekning dette kan tilskrives effekten av seksuell atferd og andre faktorer som f. eks. humant papillomavirus (HPV). En meta-analyse fra 54 epidemiologiske studier har rapportert en lett økning i relativ risiko (RR = 1,24) for å få diagnostisert brystkreft hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller. Denne noe større risikoen forsvinner gradvis i løpet av en 10-årsperiode etter avsluttet bruk av kombinasjons-p-piller. Ettersom brystkreft sjelden forekommer hos kvinner under 40 år, er det noe høyere antallet av brystkreftdiagnoser hos kvinner som bruker eller nylig har brukt kombinasjons-p-piller lite i forhold til den generelle risikoen for brystkreft. Disse studiene utgjør ikke bevis for noen årsakssammenheng. Det observerte mønsteret for økt risiko kan skyldes en tidligere brystkreftdiagnose hos brukere av kombinasjons-p-piller, biologiske effekter av kombinasjons-p-piller eller en kombinasjon av begge 9

10 disse. Brystkreft diagnostisert hos kvinner som har brukt slike p-piller heller mot å være mindre klinisk fremskreden enn den som er diagnostisert hos kvinner som aldri har brukt dem. I sjeldne tilfeller er det rapportert om godartede levertumorer, og enda sjeldnere om maligne levertumorer hos brukere av kombinasjons-p-piller. I isolerte tilfeller har slike tumorer ført til livstruende intraabdominale blødninger. Muligheten for levertumor må vurderes i differensialdiagnosen ved forekomst av alvorlige smerter i øvre abdomen, forstørrelse av leveren eller tegn på intraabdominal blødning hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller. Risikoen for endometrie- og ovariekreft er redusert ved bruk av kombinasjons-p-piller med høyere doser (50 µg etinyløstradiol). Det gjenstår å bekrefte om det samme gjelder for kombinasjons-p-piller med lavere doser. Andre sykdommer Progestogenkomponenten i dette produktet er en aldosteronantagonist med kaliumsparende egenskaper. I de fleste tilfeller forventes ingen økning i serumkalium. I en klinisk studie ble det imidlertid observert en svak, men ikke signifikant, økning i serumkalium hos noen pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon og som samtidig brukte kaliumsparende legemidler under inntak av drospirenon. Det anbefales derfor at serumkaliumnivået kontrolleres i første behandlingssyklus hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og serumkaliumnivå i øvre referanseområde, og spesielt ved samtidig bruk av kaliumsparende legemidler. Se også pkt Kvinner med hypertriglyseridemi eller med en familiehistorie med dette, kan ha økt risiko for pankreatitt ved bruk av kombinasjons-p-piller. Selv om det er rapportert mindre økninger i blodtrykk hos flere kvinner som bruker kombinasjons-ppiller, er klinisk relevante økninger sjeldne. Umiddelbar seponering av behandling med kombinasjonsp-piller er kun nødvendig i slike sjeldne tilfeller. Dersom konstant høyt blodtrykk eller signifikant forhøyet blodtrykk ikke viser adekvat respons på antihypertensiv behandling under bruk av kombinasjons-p-piller, må behandlingen seponeres. Når det anses for relevant kan bruken av kombinasjons-p-piller gjenopptas dersom normotensive verdier kan oppnås med antihypertensiv behandling. Følgende sykdommer rapporteres å forekomme eller forverres både ved graviditet og bruk av kombinasjons-p-piller, men det er manglende bevis for en sammenheng med bruk av kombinasjons-ppiller: gulsott og/eller pruritus relatert til kolestase; gallesten; porfyri; systemisk lupus erythematosus; hemolytisk uremisk syndrom; Sydenhams chorea; herpes gestationis; otoskleroserelatert hørselstap. Hos kvinner med nedarvet angioødem kan eksogene østrogener indusere eller forverre symptomer på angioødem. Akutte eller kroniske forstyrrelser i leverfunksjon kan nødvendiggjøre seponering av kombinasjons-ppiller inntil leverfunksjonsverdier igjen er normale. Tilbakevendende kolestatisk gulsott og/eller kolestaserelatert pruritus som tidligere har forekommet under graviditet eller ved tidligere bruk av kjønnssteroider krever seponering av kombinasjons-p-piller. Selv om kombinasjons-p-piller kan påvirke perifer insulinresistens og glukosetoleranse, foreligger det ikke bevis for nødvendigheten av å endre behandlingsregimet hos diabetikere som bruker kombinasjons-p-piller med lav dose (dvs. som inneholder < 0,05 mg etinyløstradiol). Kvinner med diabetes bør imidlertid kontrolleres nøye, særlig på et tidlig stadium i bruken av kombinasjons-ppiller. Forverring av endogen depresjon, epilepsi, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt er rapportert ved bruk av kombinasjons-p-piller. 10

11 Kloasma kan av og til forekomme, særlig hos kvinner som tidligere har hatt kloasma gravidarum. Kvinner med kloasmatendens bør unngå sollys eller ultrafiolett stråling mens de bruker kombinasjonsp-piller. Dette legemidlet inneholder 48,53 mg laktosemonohydrat per filmdrasjerte tablett. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en sjelden form for hereditær laktasemangel ( Lapp Lactase Deficiency ) eller glukose/galaktosemalabsorpsjon bør ikke bruke dette legemidlet. Dette legemidlet inneholder 0,070 mg soyalecitin per tablett. Pasienter med overfølsomhet overfor peanøtter eller soya bør ikke bruke dette legemidlet. Medisinsk undersøkelse/konsultasjon Før igangsetting eller gjenopptak av Drosinetta bør det foretas en fullstendig medisinsk anamnese (inkludert familiehistorie) og graviditet skal utelukkes. Blodtrykket bør måles, og en fysisk undersøkelse bør utføres veiledet av kontraindikasjonene (se pkt. 4.3) og advarslene (se pkt. 4.4). Det er viktig å gjøre kvinnen oppmerksom på informasjonen om venøs og arteriell trombose, inkludert risiko ved bruk av Drosinetta sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, symptomer på venøs tromboembolisme og arteriell tromboembolisme, kjente risikofaktorer og tiltak dersom trombose mistenkes. Kvinnen bør også oppfordres til å lese pakningsvedlegget nøye og følge rådene som gis. Hyppighet og type undersøkelser bør være basert på etablerte kliniske retningslinjer og tilpasses den enkelte kvinne. Kvinnen bør informeres om at hormonelle prevensjonsmidler ikke gir beskyttelse mot HIVinfeksjoner (AIDS) og andre seksuelt overførbare sykdommer. Redusert effektivitet Effekten av kombinasjons-p-piller kan reduseres hvis for eksempel tablettene ikke tas til rett tid (se pkt. 4.2), ved gastrointestinale forstyrrelser (se pkt. 4.2) eller samtidig bruk av andre legemidler (se pkt. 4.5). Redusert sykluskontroll Alle kombinasjons-p-piller kan medføre uregelmessige blødninger (spor- eller gjennombruddsblødninger), særlig i løpet av de første månedene. Evaluering av eventuelle uregelmessige blødninger er derfor kun meningsfylt etter en tilpasningsperiode på ca. tre menstruasjonssykluser. Hvis uregelmessige blødninger vedvarer eller oppstår etter tidligere regelmessige menstruasjonssykluser, bør ikke-hormonelle årsaker vurderes og diagnostiske tiltak iverksettes for å utelukke maligne sykdommer eller graviditet. Dette kan blant annet inkludere utskrapning. Noen kvinner kan oppleve at såkalte bortfallsblødninger uteblir i den tablettfrie perioden. Dersom kombinasjons-p-pillen er tatt i henhold til bruksanvisningen i pkt. 4.2 er det usannsynlig at kvinnen er gravid. Hvis imidlertid kombinasjons-p-piller ikke er tatt i henhold til retningslinjene før den første uteblitte bortfallsblødningen, eller ved to uteblitte bortfallsblødninger, må graviditet utelukkes før bruk av kombinasjons-p-piller kan fortsette. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Merk: Forskrivningsinformasjon om legemidler som administreres samtidig må konsulteres for å identifisere mulige interaksjoner. Effekt av andre legemidler på Drosinetta Interaksjoner kan forekomme med legemidler som induserer mikrosomale enzymer som kan resultere i økt clearance av kjønnshormoner og som kan føre til gjennombruddsblødninger og/eller prevensjonssvikt. 11

12 Håndtering Enzyminduksjon kan observeres allerede etter noen få dagers behandling. Maksimal enzyminduksjon ses vanligvis i løpet av noen få uker. Etter avsluttet behandling med preparatet kan enzyminduksjonen vedvare i ca. 4 uker. Kortvarig behandling Kvinner som får behandling med enzyminduserende legemidler bør midlertidig bruke en barrieremetode eller en annen prevensjonsmetode i tillegg til kombinasjons-p-piller. Barrieremetoden må brukes under hele den tiden de får samtidig legemiddelbehandling og i 28 dager etter seponering. Hvis legemiddelbehandlingen fortsetter til etter at det er slutt på tablettene i p-pille pakningen, skal den neste pakken med p-piller påbegynnes like etter den foregående uten det vanlige tablettfrie intervallet. Langvarig behandling Kvinner som får kronisk behandling med leverenzyminduserende stoffer anbefales å bruke en annen, pålitelig, ikke-hormonell prevensjonsmetode. Følgende interaksjoner er rapportert i litteraturen Substanser som øker clearance av kombinasjons-p-piller (redusert effekt av kombinasjons-p-piller ved enzyminduksjon), f.eks: Barbiturater, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin og HIV-medisiner som ritonavir, nevirapin og efavirenz og muligens også felbamat, griseofulvin, okskarbamazepin, topiramat og produkter som inneholder naturlegemiddelet Johannesurt (Hypericum perforatum). Substanser med variable effekter på clearance av kombinasjons-p-piller: Mange kombinasjoner av HIV proteasehemmere og ikke-nukleoside reverse transkriptase-hemmere, inkludert kombinasjoner med HCV-hemmere, kan øke eller minske plasmakonsentrasjonen av østrogen eller progestiner når de gis samtidig med kombinasjons-p-piller. Nettoeffekten av disse endringene kan være klinisk relevante i noen tilfeller. Forskrivningsinformasjonen for HIV/HCV medisiner som gis samtidig må derfor konsulteres for å identifisere mulige interaksjoner og eventuelle relaterte anbefalinger. I tvilstilfelle bør kvinner som behandles med proteasehemmere eller ikke-nukleoside reverse transkriptasehemmere i tillegg bruke en prevensjons-barrieremetode. Hovedmetabolittene for drospirenon i humant plasma genereres uten innvirkning fra cytokrom P450- systemet. Det er derfor ikke sannsynlig at hemmere av dette enzymsystemet vil påvirke metabolismen av drospirenon. Effekter av Drosinetta på andre legemidler P-piller kan påvirke metabolismen av visse andre virkestoffer. Konsentrasjoner i plasma og vev kan således enten øke (f. eks. ciklosporin) eller avta (f. eks. lamotrigin). På grunnlag av in vitro- studier på hemming og in vivo-studier på interaksjon hos kvinnelige frivillige som bruker omeprazol, simvastatin and midazolam som markør-substrat, er en interaksjon av 3 mg doser med drospirenon med metabolismen av andre virkestoffer usannsynlig. Andre former for interaksjon Hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon viste samtidig bruk av drospirenon og ACE-hemmere eller NSAID ingen signifikant effekt på serumkalium. Samtidig bruk av Drosinetta med aldosteronantagonister eller kaliumsparende diuretika er imidlertid ikke studert. I slike tilfeller skal serumkalium kontrolleres i løpet av første behandlingssyklus. Se også pkt Laboratorieundersøkelser 12

13 Bruk av antikonsepsjonssteroider kan påvirke resultater av visse laboratorieundersøkelser, blant annet biokjemiske parametre for lever-, skjoldbruskkjertel-, binyre- og nyrefunksjon, plasmanivåer for (transport)proteiner, f. eks. kortikosteroidbindende globulin og lipid/lipoproteinfraksjoner, parametre for karbohydratmetabolisme og parametre for koagulasjon og fibrinolyse. Endringer ligger som regel innenfor normale laboratorieverdier. Drospirenon forårsaker en økning i plasmarenin-aktivitet og plasma-aldosteron indusert av dens svake antimineralkortikoide aktivitet. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Drosinetta er ikke indisert til gravide. Hvis en blir gravid under bruk av Drosinetta, skal behandlingen umiddelbart seponeres. Omfattende epidemiologiske studier har vist verken forhøyet risiko for medfødte misdannelser hos barn født av kvinner som brukte kombinasjons-p-piller før de ble gravide, eller teratogen effekt ved utilsiktet bruk av kombinasjons-p-piller under graviditet. Dyrestudier har vist bivirkninger ved drektighet og laktasjon (se pkt.5.3). På grunnlag av disse resultatene kan en ikke utelukke bivirkninger på grunn av virkestoffenes hormonelle effekter. Generelle erfaringer med bruk av kombinasjons-p-piller under graviditet har imidlertid ikke påvist bivirkninger hos mennesker. Tilgjengelige data vedrørende kombinert bruk av drospirenon og etinyløstradiol under graviditet er ikke tilstrekkelige til å konkludere eventuelle negative effekter av drospirenon/etinyløstradiol på graviditet, helsen til fosteret eller til det nyfødte barnet. Per idag foreligger det ingen relevante epidemiologiske data. Den økte risikoen for venøs tromboembolisme i løpet av post-partum-perioden bør tas i betraktning når bruk av Drosinetta gjenopptas etter fødsel (se pkt. 4.2 og 4.4). Amming Amming kan påvirkes av kombinasjons-p-piller ettersom de kan redusere mengden og endre sammensetningen av morsmelk. Bruk av kombinasjons-p-piller bør derfor generelt ikke anbefales før etter at kvinner helt har sluttet å amme. Små mengder antikonsepsjonssteroider og/eller metabolitter av disse kan skilles ut i melken ved bruk av kombinasjons-p-piller. Slike mengder kan påvirke barnet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført studier vedrørende påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det er ikke observert effekter på påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner hos brukere av kombinasjons-p-piller. 4.8 Bivirkninger For alvorlige bivirkninger hos brukere av kombinasjons-p-piller, se pkt Følgende bivirkninger er rapportert under kombinert bruk av drospirenon 3 mg og etinyløstradiol 0,02 mg: Tabellen nedenfor viser bivirkninger i henhold til MedDRA-database for organklassesystem. Frekvenser er basert på kliniske data. Organklassesystem Frekvenskonvensjon for bivirkninger MedDRA versjon Vanlige 1/100 til <1/10 Mindre vanlige 1/1000 til <1/100 Sjeldne 1/ til <1/ Infeksiøse og Candidiasis 13

14 parasittære Herpes simplex sykdommer Forstyrrelser i Allergisk reaksjon immunsystemet Stoffskifte- og Økt appetitt ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Emosjonell labilitet Depresjon Nervøsitet Søvnforstyrrelser Astma Nevrologiske sykdommer Sykdommer i øre og labyrint Øyesykdommer Hodepine Parestesi Vertigo Synsforstyrrelser Hypakusi Hjertesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Hud og underhudssykdomm er Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Buksmerter Akne Brystsmerter Forstørrelse av bryster Ømme bryster Dysmenoré Metroragi Ekstrasystoli Takykardi Lungeemboli Hypertensjon Hypotensjon Migrene Varicer Faryngitt Kvalme Oppkast Gastroenteritt Diaré Obstipasjon Gastrointestinale forstyrrelser Angioødem Alopeci Eksem Pruritus Utslett Tørr hud Seboré Hudsykdom Nakkesmerter Smerter i ekstremiteter Muskelkrampe Cystitt Neoplasi i bryst Fibrocyste i bryst Galaktoré Cyste i eggstokk Hetetokter Menstruasjonsforstyrrelse Venøs tromboembolisme, Arteriell tromboembolisme Erythema nodosum Erythema multiforme 14

15 Generelle lidelser og reaksjoner administrasjonsstedet Undersøkelser Vektøkning Vekttap r Amenoré Menoragi Vaginal candidiasis Vaginitt Utflod Vulvovaginal forstyrrelse Tørr vagina Smerter i pelvis Mistenkelig celleprøve (Pap-test) Nedsatt libido Ødem Asteni Smerte Overdreven tørst Økt svetting Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Økt risiko for arterielle og venøse trombotiske og tromboemboliske hendelser, inkludert hjerteinfarkt, slag, såkalt transitorisk iskemisk attakk, venetrombose og lungeemboli er observert hos kvinner som bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. For flere detaljer se pkt Følgende alvorlige bivirkninger er rapportert hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller, og som er omtalt i pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler: Venøs tromboemboliske lidelser; - Arteriell tromboemboliske lidelser; - Hypertensjon; - Levertumorer; - Forekomst eller forverring av sykdommer hvor årsakssammenhengen er usikker: Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, epilepsi, uterin myom, porfyri, systemisk lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhams chorea, hemolytisk uremisk syndrom, kolestatisk gulsott; - Kloasma; - Akutt eller kronisk forstyrrelse av leverfunksjon kan kreve seponering av kombinasjons-p-piller inntil leverfunksjonsverdiene er normale igjen. - Hos kvinner med nedarvet angioødem kan eksogene østrogener indusere eller forverre symptomer på angioødem. Det er en liten økning i hyppigheten av brystkreftdiagnose hos brukere av kombinasjons-p-piller. Ettersom brystkreft sjelden forekommer hos kvinner under 40 år, er det noe høyere antallet lite i forhold til den generelle risikoen for brystkreft. En eventuell årsakssammenheng med kombinasjons-ppiller er ukjent. For videre opplysninger, se pkt. 4.3 og 4.4. Interaksjoner Gjennombruddsblødninger og/eller prevensjonssvikt kan forekomme ved interaksjoner med andre legemidler (enzymindusere) og p-piller (se pkt. 4.5) Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering 15

16 En har foreløpig ingen erfaring med kombinert overdosering med drospirenon/etinyløstradiol. På grunnlag av generelle erfaringer med kombinasjons-p-piller er forventede symptomer på overdosering følgende: kvalme og brekninger, og hos unge brukere lett blødning fra skjeden. Det finnes intet antidot, behandling er symptomatisk. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Kjønnshormoner og midler med effekt på genitalia, Progestogener og østrogener, faste kombinasjoner ATC-kode: G03AA12 Pearl Index: for metodesvikt: 0,11 (øvre, tosidig 95 % konfidensintervall: 0,60). Generell Pearl Index (metodesvikt + pasientsvikt): 0,31 (øvre, tosidig 95 % konfidensintervall: 0,91) Virkningsmekanisme Den antikonseptive effekten av Drosinetta er basert på interaksjon av en rekke faktorer, der den viktigste anses for å være hemming av ovulasjon og endringer i endometrium. Drosinetta er en p-pille av kombinasjonstypen som inneholder etinyløstradiol og progestogenet drospirenon. I en terapeutisk dosering har drospirenon også antiandrogene og milde antimineralkortikoide egenskaper. Det har ingen østrogen, glukokortikoid og antiglukokortikoid aktivitet. Det vil si at drospirenon har en farmakologisk profil som ligger nær det naturlige hormonet, progesteron. Indikasjoner fra kliniske studier tyder på at de milde antimineralkortikoide egenskapene resulterer i en mild antimineralkortikoid effekt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Drospirenon Absorpsjon Drospirenon absorberes raskt og nesten fullstendig etter oral administrasjon. Maksimal konsentrasjon av virkestoffet i serum på ca. 38 ng/ml oppnås ca. 1-2 timer etter administrering av en enkel dose. Biotilgjengelighet av drospirenon er %. Samtidig matinntak påvirker ikke biotilgjengeligheten av drospirenon. Distribusjon Etter oral administrering synker serumverdiene av drospirenon med en halveringstid på 31 timer. Drospirenon bindes til serumalbumin, og bindes ikke til kjønnshormonbindende globulin (SHBG) eller kortikoidbindende globulin (CBG). Kun 3-5 % av den totale serumkonsentrasjonen av virkestoffene finnes som frie steroider. Den etinyløstradiol induserte økningen i SHBG påvirker ikke serumproteinbinding av drospirenon. Gjennomsnittlig tilsynelatende distribusjonsvolum av drospirenon er 3,7 ± 1,2 l/kg. Biotransformasjon Drospirenon metaboliseres i stor grad etter peroral administrering. Hovedmetabolittene i plasma er den sure formen av drospirenon, som dannes ved åpning av laktonringen, og 4,5-dihydro-drospirenon-3- sulfat. Begge dannes uten innblanding av P450-systemet. Drospirenon metaboliseres i mindre grad av cytokrom P450 3A4, og har vist evne til å hemme dette enzymet og cytokrom P450 1A1, cytokrom P450 2C9 og cytokrom P450 2C19 in vitro. Eliminasjon 16

17 Metabolsk clearance-rate for drospirenon i serum er 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon skilles ut kun i spormengder i uendret form. Drospirenonmetabolitter skilles ut via fæces og urin med en eliminasjonsrate på ca. 1,2-1,4. Halveringstiden for eliminasjon av metabolitter i urin og fæces er ca. 40 timer. Steady state I løpet av en behandlingssyklus oppnås maksimale steady-state serumkonsentrasjoner av drospirenon på ca. 70 ng/ml etter ca. 8 behandlingsdager. Drospirenonverdier i serum ble akkumulert med en faktor på ca. 3 som en følge av forholdet mellom terminal halveringstid og doseringsintervall. Spesielle populasjoner Konsekvenser ved nedsatt nyrefunksjon Steady state drospirenonverdier i serum hos kvinner med svakt nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance CLcr, ml/min) var sammenlignbare med konsentrasjoner hos kvinner med normal nyrefunksjon. Serumverdier av drospirenon var gjennomsnittlig 37 % høyere hos kvinner med moderat nedsatt nyrefunksjon (CLcr, ml/min) sammenlignet med kvinner med normal nyrefunksjon. Behandling med drospirenon ble også godt tolerert av kvinner med svak til moderat nedsatt nyrefunksjon. Behandling med drospirenon viste ingen klinisk signifikant effekt på konsentrasjonen av serumkalium. Konsekvenser ved nedsatt leverfunksjon I en enkeltdosestudie gikk oral clearance (CL/f) ned med ca. 50 % hos frivillige med moderat nedsatt leverfunksjon sammenlignet med personer med normal leverfunksjon. Den observerte nedgangen i drospirenon clearance hos frivillige med moderat nedsatt leverfunksjon kunne ikke overføres til noen merkbar forskjell når det gjaldt konsentrasjoner av serumkalium. Selv ved diabetes og samtidig behandling med spironolakton (to faktorer som kan predisponere pasienter for hyperkalemi) ble det ikke observert noen økning i konsentrasjoner av serumkalium over normalområdets øvre grense. Det kan konkluderes med at kombinasjonen av drospirenon / etinyløstradiol tolereres godt hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B). Etniske grupper Det er ikke observert noen klinisk relevante forskjeller i farmakokinetikken til drospirenon eller etinyløstradiol hos japanske og kaukasiske kvinner. Etinyløstradiol Absorpsjon Etinyløstradiol administrert peroralt absorberes raskt og fullstendig. Maksimale serumkonsentrasjoner på ca. 33 pg/ml oppnås 1-2 timer etter oral administrasjon av en enkeltdose. Absolutt biotilgjengelighet som følge av presystemisk konjugasjon og first pass metabolisme er ca. 60 %. Samtidig matinntak reduserte biotilgjengelighet av etinyløstradiol hos ca. 25 % av undersøkte forsøkspersoner, mens det hos andre ikke ble observert noen endring. Distribusjon Etinyløstradiolverdier i serum avtar i to faser; halveringstiden i den terminale disposisjonsfasen er ca. 24 timer. Etinyløstradiol har høy, men ikke-spesifikk binding til serumalbumin (ca. 98,5 %), og induserer en økning i serumkonsentrasjonen av SHBG og kortikoidbindende globulin (CBG). Det ble fastsatt et tilsynelatende distribusjonsvolum på ca. 5 l/kg. Biotransformasjon Etinyløstradiol gjennomgår presystemisk konjugering både i tynntarmens mukosa og i leveren. Etinyløstradiol metaboliseres hovedsakelig ved aromatisk hydroksylering, men det dannes et bredt spektrum av hydrolyserte og metylerte metabolitter. Disse finnes som frie metabolitter og som konjugater med glukuronider og sulfat. Metabolsk clearancehastighet av etinyløstradiol er ca. 5 ml/min/kg. 17

18 Eliminasjon Etinyløstradiol utskilles ikke i uendret form i signifikant grad. Etinyløstradiolmetabolitter utskilles via en urin til biliær-ratio på 4:6. Halveringstiden for utskillelse av metabolittene er ca. én dag. Steady state Steady state oppnås i løpet av den andre halvdelen av en behandlingssyklus, og serumverdier for etinyløstradiol akkumuleres med en faktor på ca. 2,0-2, Prekliniske sikkerhetsdata Studier vedrørende om effekten av drospirenon og etinyløstradiol på laboratoriedyr er begrenset til å omfatte kjente farmakologiske effekter. Spesielt reproduksjonstoksikologiske studier viste skader som antas å være artspesifikke på embryo og foster hos dyr. Ved eksponering for høyere doser av drospirenon enn dosen for brukere av drospirenon og etinyløstradiol, ble det observert effekter på seksuell differensiering hos rottefostre, men dette var ikke tilfellet hos aper. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettens kjerne: Laktosemonohydrat Maisstivelse Maisstivelse, pregelatinisert Makrogol poly(vinylalkohol) podet kopolymer Magnesiumstearat Filmdrasjering: Poly(vinyl alkohol) Titandioksid (E171) Talkum Makrogol 3350 Soyalecitin 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/PE/PVDC-Al blisterpakninger. Blisterpakningene er pakket i en sammenleggbar eske med pakningsvedlegg og oppbevaringsetui i hver eske. Pakningsstørrelser: 1 21 filmdrasjerte tabletter 3 21 filmdrasjerte tabletter 6 21 filmdrasjerte tabletter filmdrasjerte tabletter 18

19 Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Gedeon Richter Plc Budapest, Gyömrői út Ungarn 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO