PREPARATOMTALE. Ingen tidligere bruk av hormonell antikonsepsjon (i løpet av den siste måneden)

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Varena 0,03 mg/3 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver filmdrasjerte tablett inneholder 0,03 mg etinyløstradiol og 3 mg drospirenon Hjelpestoff (er) med kjent effekt: Laktosemonohydrat 62 mg For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Gule, runde, filmdrasjerte tabletter. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Antikonsepsjon Beslutningen om å forskrive Varena bør være basert på den enkelte kvinnes nåværende risikofaktorer, spesielt risikofaktorer for venøs tromboembolisme og hvordan risikoen for venøs tromboembolisme med Varena er sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (se pkt. 4.3 og 4.4). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Bruk av Varena Tablettene skal tas hver dag til omtrent samme tid og om nødvendig med litt væske, i den rekkefølge som er angitt på blisterbrettet. Det skal tas én tablett daglig i 21 påfølgende dager. Etter en 7-dagers tablettfri periode startes et nytt brett, og i løpet av denne tiden inntrer det vanligvis en bortfallsblødning. Blødningen begynner normalt 2-3 dager etter den siste tabletten og er kanskje ikke avsluttet før neste brett påbegynnes. Bruksanvisning for Varena Ingen tidligere bruk av hormonell antikonsepsjon (i løpet av den siste måneden) Tablettinntaket skal begynne på den første dagen i kvinnens normale menstruasjonssyklus (dvs. menstruasjonsblødningens første dag) Ved bytte fra en prevensjon av kombinasjonstypen (perorale kombinasjons-p-piller, vaginal ring eller transdermalt plaster) Kvinnen bør helst starte med Varena dagen etter den siste aktive tabletten (den siste tabletten som inneholder aktiv substans), men senest dagen etter den vanlige tablettfrie perioden eller etter

2 placebotablettperioden for den tidligere prevensjonsmetoden av kombinasjonstypen. Dersom vaginal ring eller transdermalt plaster er brukt skal kvinnen helst begynne å bruke Varena samme dag som dette fjernes, men senest når det ville vært tid for neste applikasjon. Ved bytte fra en metode med bare progesteron (progesteron- p-pille, injeksjonspreparat, implantat) eller fra et intrauterint system som frigjør progesteron (spiral). Kvinnen kan bytte fra en p-pille med bare progesteron på en hvilken som helst dag (fra et implantat eller spiral på den dagen det fjernes, fra et injeksjonspreparat når det er tid for neste injeksjon), men bør i alle disse tilfeller rådes til å bruke annen tilleggsprevensjon av barrieretypen de første 7 dagene det tas tabletter. Etter abort i første trimester Kvinnen kan begynne straks. Når hun gjør det, behøver hun ikke bruke annen tilleggsprevensjon. Etter fødsel eller abort i andre trimester Kvinner bør rådes til å begynne på dag 21 til 28 etter fødsel eller abort i annet trimester. Dersom det startes senere, bør kvinnen rådes til å bruke annen tilleggsprevensjon (barrieremetode) de første 7 dagene. Dersom det allerede har forekommet samleie, må graviditet utelukkes før start med kombinasjonsprevensjon, eller kvinnen må vente til første menstruasjonsperiode. For kvinner som ammer, se pkt. 4.6 Hvis tablettene ikke tas til riktig tid Hvis brukeren er mindre enn 12 timer forsinket med å ta en tablett, er antikonsepsjonsbeskyttelsen ikke redusert. Kvinnen skal da ta tabletten så snart hun kommer på det og skal ta de neste tablettene til vanlig tid. Hvis hun er mer enn 12 timer forsinket med å ta en tablett, kan antikonsepsjonsbeskyttelsen være redusert. Følgende to grunnregler gjelder hvis tablettene ikke tas til riktig tid: 1. inntak av tabletter må aldri avbrytes i mer enn 7 dager 2. 7 dager med uavbrutt inntak av tabletter kreves for å oppnå adekvat hemming av hypotalamushypofyse-ovarie-aksen. I henhold til dette kan det gis følgende råd for daglig praksis: Uke 1 Brukeren bør ta den sist glemte tabletten så snart hun kommer på det, selv om dette betyr at hun må ta to tabletter på samme tid. Hun fortsetter deretter å ta tabletter til vanlig tid. I tillegg må det brukes en barrieremetode som for eksempel kondom de neste 7 dagene. Dersom samleie har funnet sted i løpet av de 7 foregående dagene, må muligheten for graviditet vurderes. Desto flere tabletter som er glemt og desto nærmere dette skjer den vanlige tablettfrie perioden, desto større er risikoen for graviditet. Uke 2 Brukeren bør ta den siste tabletten som ikke ble tatt til riktig tid så snart hun kommer på det, selv om dette betyr at hun må ta to tabletter på samme tid. Hun fortsetter deretter å ta tabletter til vanlig tid. Forutsatt at kvinnen har tatt tablettene sine riktig de 7 dagene før den første glemte tabletten er det ikke noe behov for å bruke tilleggsprevensjon. Hvis hun derimot har glemt mer enn 1 tablett, må hun rådes til å bruke tilleggsprevensjon i 7 dager.

3 Uke 3 Det er stor risiko for redusert pålitelighet på grunn av den kommende 7-dagers tablettfrie perioden. Ved å justere skjema for tablettinntak kan redusert beskyttelse fremdeles unngås. Ved bruk av én av de to følgende mulighetene er det derfor ikke behov for å bruke tilleggsprevensjon, forutsatt at kvinnen har tatt alle tablettene riktig i løpet av de 7 dagene forut for den glemte tabletten. Hvis det ikke er tilfellet, må hun følge den første av disse to mulighetene og også bruke tilleggsprevensjon de neste 7 dagene 1. Brukeren må ta den sist glemte tabletten så snart hun kommer på det, selv om dette betyr at hun må ta to tabletter på samme tid. Hun fortsetter deretter å ta tabletter til vanlig tid. Det neste brettet må påbegynnes så snart det nåværende brettet er tomt, dvs. det må ikke være noe tidsrom mellom de to brettene. Det er ikke sannsynlig at brukeren får bortfallsblødning før ved slutten av det andre brettet, men hun kan få sporblødning eller gjennombruddsblødning på dager hvor hun tar tabletter. 2. Kvinnen kan også rådes til å slutte å ta tabletter fra det nåværende brettet. Hun skal deretter ha en tablettfri periode på opptil 7 dager, inkludert de dagene hun glemte tablettene og deretter fortsette med neste brett. Dersom kvinnen har glemt tabletter og deretter ikke får en bortfallsblødning i den første normale tablettfrie perioden, må muligheten for en graviditet vurderes. Råd ved gastrointestinale forstyrrelser Alvorlige gastrointestinale forstyrrelser (for eksempel oppkast og diaré) kan føre til ufullstendig absorpsjon og tilleggsprevensjon bør benyttes. Dersom det forekommer oppkast i løpet av de første 3-4 timene etter tablettinntak, bør en ny tablett (erstatningstablett) tas så snart som mulig. Den nye tabletten bør hvis mulig tas innen 12 timer etter vanlig tid for tablettinntak. Dersom det går mer enn 12 timer, kan rådene om glemte tabletter i pkt. 4.2 Hvis tablettene ikke tas til riktig tid følges. Hvis kvinnen ikke ønsker å endre sin vanlige timeplan for tablettinntak, må hun ta den eller de ekstra tablettene fra et annet brett. Hvordan utsette en bortfallsblødning For å utsette en menstruasjon kan kvinnen fortsette med et annet blisterbrett med Varena uten en tablettfri periode. Utsettelsen kan fortsette så lenge som ønsket inntil det andre brettet er slutt. I løpet av denne tiden kan kvinnen få gjennombruddsblødning eller sporblødning. Regelmessig inntak av Varena gjenopptas etter den vanlige 7-dagers tablettfrie perioden. For å endre menstruasjonen til en annen dag i uken enn hun er vant til med sin nåværende plan kan hun rådes til å forkorte den tablettfrie perioden med så mange dager som hun vil. Desto kortere perioden er, desto høyere er risikoen for at hun ikke får en bortfallsblødning og vil få gjennombruddsblødning og sporblødning i løpet av etterfølgende brett (på samme måte som når en menstruasjon utsettes). Pediatrisk populasjon Det er ikke relevant å bruke Varena i en pediatrisk populasjon (før pubertetsalder). Administrasjonsmåte: Oral bruk 4.3 Kontraindikasjoner Kombinerte hormonelle prevensjonsmidler skal ikke brukes ved noen av tilstandene angitt nedenfor. Dersom noen av disse tilstandene skulle inntre for første gang under bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, skal behandlingen seponeres straks.

4 Forekomst av eller risiko for venøs tromboembolisme o Venøs tromboembolisme nåværende venøs tromboembolisme (på antikoagulerende o midler) eller tidligere (f.eks. dyp venøs trombose eller lungeemboli) o Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for venøs tromboembolisme, f.eks. APCresistens (inkludert Faktor V Leiden), antitrombin-iii-mangel, protein C-mangel, protein S-mangel o Omfattende kirurgi med langvarig immobilisering (se pkt. 4.4) o En høy risiko for venøs tromboembolisme på grunn av tilstedeværelsen av flere risikofaktorer (se pkt. 4.4) Forekomst av eller risiko for arteriell tromboembolisme o Arteriell tromboeembolisme nåværende arteriell tromboembolisme, tidligere arteriell o tromboembolisme (f.eks. hjerteinfarkt) eller prodromal tilstand (f.eks. angina pectoris) o Cerebrovaskulær sykdom nåværende slag, tidligere slag eller prodromal tilstand (f.eks. transitorisk iskemisk attakk, TIA) o Kjent hereditær eller tilegnet predisposisjon for arterielle tromboembolisme, f. eks. hyperhomocysteinemi og antifosfolipidantistoffer (antikardiolipinantistoffer,lupusantikoagulanter) o Migrene med fokale nevrologiske symptomer i anamnesen o En høy risiko for arteriell tromboembolisme på grunn av flere enn én risikofaktor (se pkt. 4.4) eller på grunn av tilstedeværelse av én alvorlig risikofaktor som:diabetes mellitus med vaskulære symptomer alvorlig hypertensjon alvorlig dyslipoproteinemi Nåværende eller tidligere alvorlig leversykdom, så lenge som leverfunksjonsverdiene ikke har gått tilbake til normalt nivå. Alvorlig nyreinsuffisiens eller akutt nyresvikt Nåværende eller tidligere levertumorer (god- eller ondartede) Mistanke om, eller kjente, maligne tilstander (for eksempel i genitale organer eller brystene) som påvirkes av kjønnssteroider. Udiagnostisert vaginalblødning Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Advarsler og forsiktighetsregler Hvis noen av tilstandene eller risikofaktorene som er nevnt over, er til stede, bør Varenas egnethet diskuteres med kvinnen. Ved forverring eller første forekomst av noen av disse tilstandene eller risikofaktorene bør kvinnen kontakte legen sin. Legen skal da avgjøre om bruken av Varena skal seponeres. Risiko for venøs tromboembolisme Bruk av alle typer kombinerte hormonelle prevensjonsmidler innebærer en økt risiko for venøs tromboembolisme (VTE) sammenlignet med ingen bruk. Produkter som inneholder levonorgestrel, norgestimat eller noretisteron er forbundet med lavest risiko for venøs tromboembolisme. Andre produkter som Varena kan ha opptil to ganger så høy risiko for venøs tromboembolisme. Beslutningen om å bruke andre produkter enn de med lavest risiko for venøs tromboembolisme må kun tas etter å ha diskutert dette med kvinnen for å sikre at hun forstår risikoen for venøs tromboembolisme med Varena, hvordan nåværende risikofaktorer påvirker denne risikoen og at risikoen for venøs tromboembolisme er høyest det første året. Det finnes også noe dokumentasjon på at risikoen er økt når bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler gjenopptas etter en pause på 4 uker eller mer.

5 Hos kvinner som ikke bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler og som ikke er gravide, vil cirka 2 av utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Hos hver enkelt kvinne kan imidlertid risikoen være langt høyere avhengig av underliggende risikofaktorer (se under). Det er anslått at ca av kvinner som bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder drospirenon, vil utvikle venøs tromboembolisme i løpet av ett år. Til sammenligning er det cirka 6 2 kvinner ved bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel. I begge situasjonene er antall tilfeller av venøs tromboembolisme per år lavere enn antallet som er forventet ved graviditet eller i post partum-perioden. Venøs tromboembolisme kan være dødelig i 1-2 % av tilfellene. 1 Disse insidensene ble estimert ut fra alle de epidemiologiske studiedataene ved bruk av relativ risiko for de ulike produktene sammenlignet med kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel. 2 Midtpunktet i området 5 7 per kvinner/år basert på relativ risiko for kombinerte hormonelle prevensjonsmidler som inneholder levonorgestrel versus ingen bruk på cirka 2,3- til 3,6. Ekstremt sjeldent er det rapportert at trombose har forekommet i andre blodårer, for eksempel vener og arterier i leveren, mesenteriet, nyrer eller i retina hos p-pillebrukere. Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risiko for venøs tromboembolisme hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan øke betraktelig hos en kvinne med ytterligere risikofaktorer, spesielt hvis det er flere enn én risikofaktor til stede (se tabell).

6 Varena er kontraindisert hvis en kvinne har risikofaktorer som gir henne høy risiko for venøs trombose (se pkt. 4.3). Hvis en kvinne har flere enn én risikofaktor, er det mulig at økningen i risiko er større enn summen av de enkelte faktorene i slike tilfeller bør kvinnens totalrisiko for venøs tromboembolisme tas i betraktning. Dersom nytte-risikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3) Tabell: Risikofaktorer for venøs tromboembolisme Risikofaktor Kommentar Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) over 30 kg/m²) Langvarig immobilisering, større kirurgiske inngrep, all kirurgi som omfatter bein eller bekken, nevrokirurgi eller store traumer Merk: midlertidig immobilisering, inkludert flyreise >4 timer kan også være en risikofaktor for venøs tromboembolisme, spesielt hos kvinner med andre risikofaktorer risikoen øker betydelig med økende BMI. Dette er spesielt viktig å ta hensyn til dersom andre risikofaktorer også er til stede. I slike situasjoner anbefales det å seponere bruken av p-plaster/p-piller/vaginalring (minst 4 uker før eventuell planlagt kirurgi) og ikke gjenoppta bruk før 2 uker etter fullstendig remobilisering. Andre prevensjonsmetoder bør brukes for å unngå utilsiktet graviditet. Antitrombotisk behandling bør vurderes dersom Varena ikke er seponert i forkant. Positiv familiehistorie (venøs tromboembolisme hos søsken eller foreldre spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50 års alder) Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, bør kvinnen henvises til spesialist for rådgivning før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas Andre medisinske tilstander forbundet med venøs tromboembolisme Kreft, systemisk lupus erythematosus, hemolytiskuremisk syndrom, kronisk inflammatorisk tarmsykdom (Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt) og sigdcellesykdom Stigende alder Spesielt eldre enn 35 år Det er ikke enighet om åreknuter og overfladisk tromboflebitt har en mulig rolle i forverring av venetrombose. Den økte risikoen for tromboembolisme ved graviditet og spesielt de første seks ukene av postpartum-perioden bør tas i betraktning (for informasjon om Graviditet og amming se pkt. 4.6) Symptomer på venøs tromboembolisme (dyp venøs trombose og lungeemboli) Ved forekomst av symptomer bør kvinner rådes til å oppsøke lege umiddelbart og informere om at hun bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på dyp venetrombose kan omfatte:

7 unilateral hevelse i beinet og/eller foten eller langs en vene i beinet smerte eller ømhet i beinet som, i noen tilfeller, kun merkes i oppreist stilling eller under gange økt varmefølelse i det aktuelle beinet. Rød eller misfarget hud på beinet. Symptomer på lungeemboli kan omfatte: plutselig, og uforklarlig kortpustethet eller rask pust plutselig hoste som kan være forbundet med hemoptyse sterk brystsmerte kraftig ørhet eller svimmelhet rask eller uregelmessig hjerterytme. Noen av disse symptomene (f.eks. kortpustethet og hoste) er ikke-spesifikke og kan mistolkes som mer vanlige eller mindre alvorlige hendelser (f.eks. luftveisinfeksjoner). Andre tegn på vaskulær okklusjon kan omfatte: plutselig smerte, hevelse og lett blå misfarging av en ekstremitet. Dersom okklusjon forekommer i øyet, kan symptomene strekke seg fra tåkesyn uten smerter til utvikling av synstap. I enkelte tilfeller kan synstap oppstå nesten umiddelbart. Risiko for arteriell tromboembolisme Epidemiologiske studier har vist at bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler kan være forbundet med økt risiko for arteriell tromboembolisme (myokardinfarkt) eller cerebrovaskulære hendelser (f.eks. transitorisk iskemisk attakk, slag). Arteriell tromboemolisme kan være dødelig. Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Hos brukere av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler øker risikoen for arteriell tromboembolime eller en cerebrovaskulær hendelse dersom risikofaktorer (se tabell) er til stede. Varena er kontraindisert dersom en kvinne har én alvorlig risikofaktor eller flere risikofaktorer for arteriell tromboembolisme som gir henne høy risiko for arteriell trombose (se pkt. 4.3). Dersom en kvinne har flere enn én risikofaktor, er det mulig at økningen i risiko er større enn summen av enkeltfaktorene i slike tilfeller bør totalrisiko tas i betraktning. Dersom nytte-risikobalansen anses å være negativ, skal ikke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler forskrives (se pkt. 4.3). Tabell: Risikofaktorer for arteriell tromboembolisme Risikofaktor Kommentar Stigende alder Spesielt eldre enn 35 år Røyking Kvinner bør rådes til ikke å røyke dersom de

8 Risikofaktor Kommentar ønsker å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Kvinner over 35 år som fortsetter å røyke, bør sterkt oppfordres til å bruke andre prevensjonsmetoder. Hypertensjon Fedme (kroppsmasseindeks (BMI) over 30 kg/m²) Risikoen øker betydelig med økende BMI Dette er spesielt viktig å ta hensyn til dersom andre risikofaktorer også er til stede Positiv familiehistorie (arteriell tromboembolisme hos søsken eller foreldre, spesielt i relativt ung alder, f.eks. før 50 års alder). Dersom arvelig predisposisjon mistenkes, skal kvinnen henvises til spesialist for råd før beslutningen om å bruke kombinerte hormonelle prevensjonsmidler tas Migrene Økt hyppighet eller alvorlighetsgrad av migrene under bruk av kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (som kan være forløper for en cerebrovaskulær hendelse) kan gi grunn til umiddelbar seponering Andre medisinske tilstander forbundet med uønskede vaskulære hendelser Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemi, hjerteklaffsykdom og forkammerflimmer, dyslipoproteinemi og systemisk lupus erythematosus. Symptomer på arteriell tromboembolisme Ved forekomst av symptomer skal kvinner rådes til å oppsøke lege umiddelbart og informere om at hun bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler. Symptomer på cerebrovaskulær hendelse kan omfatte: - plutselig nummenhet eller svekkelse i ansiktet, armen eller beinet, spesielt på én side av kroppen - plutselige vanskeligheter med å gå, svimmelhet, tap av balanse eller koordinasjon - plutselig forvirring, problemer med å snakke eller å forstå - plutselige problemer med å se på det ene eller begge øynene - plutselig, alvorlig eller langvarig hodepine uten kjent årsak - tap av bevissthet eller besvimelse med eller uten anfall. Forbigående symptomer antyder at hendelsen er et transitorisk iskemisk attakk (TIA).

9 Symptomer på myokardinfarkt kan omfatte: - smerte, ubehag, følelse av trykk, tyngde, press eller fullhet i brystet, armen eller under brystbeinet - ubehag som stråler til ryggen, kjeven, halsen, armen, magen - følelse av å være mett, ha fordøyelsesproblemer eller kvelningsfornemmelse - svette, kvalme, oppkast eller svimmelhet - ekstrem svekkelse, angst eller kortpustethet - raske eller uregelmessige hjerteslag. Ved antikoagulasjonsbehandling (kumariner) bør passende alternativ prevensjon påbegynnes på grunn av den teratogene virkningen av antikoagulasjonsbehandling (kumariner). Tumorer En økt risiko for cervikalcancer hos langtidsbrukere av kombinasjons-p-piller (> 5 år) er rapportert i noen epidemiologiske studier, men det er fortsatt kontroversielt hvorvidt disse funnene skyldes andre effekter av seksuell adferd og andre faktorer som for eksempel humant papillomavirus (HPV). En metaanalyse fra 54 epidemiologiske studier har rapportert at det er en noe økt relativ risiko (RR=1,24) for diagnostisert brystkreft hos kvinner som bruker perorale kombinasjons-p-piller. Den økte risikoen forsvinner gradvis i løpet av 10 år etter avsluttet bruk av den perorale kombinasjons-ppillen. Siden brystkreft forekommer sjelden hos kvinner under 40 år, er det økte antallet brystkreft diagnoser hos kvinner som bruker og nylig har brukt kombinasjons-p-piller lite i forhold til den totale risikoen for brystkreft. Disse studiene gir ikke bevis for årsakssammenheng. Det observerte mønsteret for økt risiko kan skyldes at brystkreft diagnostiseres tidligere hos brukere av kombinasjons-p-piller, de biologiske effektene av kombinasjons-p-piller eller en kombinasjon av begge. Brystkreft som er diagnostisert hos kvinner som har brukt p-piller synes å være mindre klinisk fremskredet enn kreft som diagnostiseres hos kvinner som aldri har brukt p-piller. I sjeldne tilfeller er det rapportert om godartede levertumorer, og enda sjeldnere om ondartede levertumorer hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller. I enkelte tilfeller har disse tumorene ført til livstruende intraabdominale blødninger. En levertumor må vurderes som en differensialdiagnose ved kraftige smerter i øvre abdomen, leverforstørrelse eller tegn på intraabdominal blødning hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller. Ved bruk av høydose kombinasjons-p-piller (50 µg etinyløstradiol) er risikoen for endometrie- og ovariekreft redusert. Hvorvidt dette også gjelder lavdose kombinasjons-p-piller er ikke bekreftet. Andre tilstander Progestogenkomponenten i Varena er en aldosteronantagonist med kaliumsparende egenskaper. I de fleste tilfeller forventes det ingen økning i kaliumnivåene. I en klinisk studie ble det imidlertid observert en svak, men ikke signifikant økning i kaliumnivåer ved inntak av drospirenon hos noen pasienter som hadde lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon og samtidig brukte kaliumsparende legemidler. Det anbefales derfor å måle serumkaliumnivået i løpet av første behandlingssyklus hos pasienter som har nedsatt nyrefunksjon og et kaliumnivå før behandling i øvre referanseområde, og særlig ved samtidig bruk av kaliumsparende legemidler. Se også pkt Kvinner med hypertriglyceridemi, eller en arvelig betinget historie med dette, kan ha en økt risiko for pankreatitt ved bruk av kombinasjons-p-piller.

10 Selv om det er rapportert små økninger i blodtrykket hos mange kvinner som bruker kombinasjons-ppiller er klinisk relevante økninger sjeldne. Kun i disse sjeldne tilfellene er det grunn til en umiddelbar seponering av kombinasjons-p-piller. Dersom et konstant forhøyet blodtrykk eller en signifikant økning i blodtrykket ikke responderer adekvat på antihypertensiv behandling hos kvinner med preeksisterende hypertensjon som bruker kombinasjons-p-piller, må kombinasjons-p-pillene seponeres. I tilfeller hvor det vurderes som passende kan bruk av kombinasjons-p-piller gjenopptas hvis normotensive verdier kan oppnås ved antihypertensiv behandling. Det er rapportert at følgende tilstander kan forekomme eller forverres ved både graviditet og bruk av kombinasjons-p-piller, men en sammenheng med kombinasjons-p-piller er ikke påvist: gulsott og/eller kløe relatert til kolestase, gallestener, porfyri, systemisk lupus erythematosus, hemolytisk uremisk syndrom, Sydenhams chorea, herpes gestationis, otosklerose-relatert hørselstap. Hos kvinner med arvelig angioødem kan eksogent tilført østrogen indusere eller forverre symptomer på angioødem. Akutt eller kronisk forstyrrelse av leverfunksjon kan nødvendiggjøre seponering av kombinasjons-ppiller inntil markører for leverfunksjon er normalisert. Tilbakefall av kolestatisk gulsott og/eller kolestaserelatert kløe som tidligere har forekommet under graviditet eller ved tidligere bruk av kjønnssteroider krever seponering av kombinasjons-p-piller. Selv om kombinasjons-p-piller kan ha en effekt på perifer insulinresistens og glukosetoleranse er det ikke bevist at det er nødvendig å endre behandlingsregimet hos diabetikere som bruke lavdose kombinasjons-p-piller (som inneholder < 0,05 mg etinyløstradiol). Likevel bør kvinner med diabetes bør kontrolleres nøye, spesielt i tidlige faser av kombinasjons-p-pillebruk. Forverring av endogen depresjon, epilepsi, Crohns sykdom og ulcerøs kolitt er rapportert ved bruk av kombinasjons-p-piller. Kloasma kan forekomme i enkelte tilfeller, spesielt hos kvinner som tidligere har hatt kloasma gravidarum. Kvinner med en tendens til kloasma bør unngå soleksponering og ultrafiolett stråling mens de tar kombinasjons-p-piller. Dette legemidlet inneholder 44 mg laktose per tablett. Pasienter som har sjeldne hereditære sykdommer som galaktoseintoleranse, en spesiell form for heriditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon og som står på en laktosefri diett bør ta hensyn til dette. Medisinsk undersøkelse/konsultasjon Før igangsetting eller gjenopptak av Varena bør det innhentes en fullstendig medisinsk anamnese (inkludert familiehistorie) og graviditet skal utelukkes. Blodtrykket bør måles, og en fysisk undersøkelse bør utføres, veiledet av kontraindikasjonene (se pkt. 4.3) og advarslene (se pkt. 4.4). Det er viktig å gjøre kvinnen oppmerksom på informasjonen om venøs og arteriell trombose, inkludert risiko ved bruk av Varena sammenlignet med andre kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, symptomer på venøs tromboembolisme og arteriell tromboembolisme, kjente risikofaktorer og tiltak dersom trombose mistenkes. Kvinnen bør også oppfordres til å lese pakningsvedlegget nøye og følge rådene som gis. Hyppighet og type undersøkelser bør baseres på etablerte kliniske retningslinjer og tilpasses den enkelte kvinne. Kvinnen bør informeres om at hormonelle prevensjonsmidler ikke gir beskyttelse mot HIVinfeksjoner (AIDS) og andre seksuelt overførbare sykdommer.

11 Redusert effekt Effekten av kombinasjons-p-piller kan bli redusert dersom en tablett ikke tas til riktig tid (se pkt. 4.2) eller på grunn av gastrointestinale forstyrrelser (se pkt. 4.2) eller samtidig medisinering. Redusert sykluskontroll Uregelmessige blødninger (sporblødning eller gjennombruddsblødning) kan forekomme ved alle kombinasjons-p-piller, spesielt de første månedene preparatet brukes. Evaluering av uregelmessige blødninger er derfor bare meningsfullt etter en tilpasningsperiode på omtrent tre sykluser. Hvis uregelmessige blødninger vedvarer eller forekommer etter tidligere regelmessige sykluser, bør det vurderes om ikke-hormonelle faktorer kan være årsaken og adekvate diagnostiske tiltak må iverksettes for å utelukke ondartede sykdommer eller graviditet. Utskrapning kan også være aktuelt. Hos noen kvinner inntrer ikke bortfallsblødning i den tablettfrie perioden. Hvis kombinasjons-p-pillen er tatt i henhold til retningslinjene beskrevet i pkt. 4.2, er det lite sannsynlig at kvinnen er gravid. Men hvis kombinasjons-p-pillen ikke er tatt i henhold til disse retningslinjene før den første uteblitte bortfallsblødningen eller hvis to bortfallsblødninger er uteblitt, må graviditet utelukkes før bruk av kombinasjons-p-pillen kan fortsette. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Merk: Forskrivningsinformasjonen skal konsulteres for å identifisere mulige interaksjoner ved samtidig medisinbruk. Andre legemidlers innvirkning på Varena Interaksjoner mellom perorale prevensjonsmidler og andre legemidler kan føre til gjennombruddsblødninger og/eller prevensjonssvikt. Følgende interaksjoner er rapportert i litteraturen. Levermetabolisme Interaksjoner kan forekomme med legemidler som induserer leverenzymer som kan føre til økt clearance av kjønnshormoner (for eksempel fenytoin, barbiturater, primidon, karbamazepin, rifampicin, bosentan og legemidler mot HIV (for eksempel ritonavir, nevirapin) og muligens også okskarbazepin, topiramat, felbamat, griseofulvin og produkter som inneholder naturproduktet johannesurt (hypericum perforatum). Maksimal enzyminduksjon ses vanligvis etter omtrent 10 dager, men kan deretter vedvare i minst 4 uker etter at behandlingen med preparatet er avsluttet. Påvirkning av enterohepatisk sirkulasjon Det er også rapportert prevensjonssvikt ved bruk av antibiotika, slik som penicilliner og tetracykliner. Mekanismen for denne effekten er ikke klarlagt. Behandling Kvinner som gjennomgår kortvarig behandling med noen av de ovennevnte grupper av legemidler eller individuelle virkestoffer (leverenzymerinduserende legemidler) foruten rifampicin bør midlertidig bruke en barrieremetode i tillegg til kombinasjons-p-piller, dvs. så lenge som det samtidige legemidlet brukes og 7 dager etter at det er avsluttet.

12 For kvinner som bruker rifampicin bør en barrieremetode brukes i tillegg til kombinasjons-p-pillene mens rifampicin tas og i 28 dager etter avslutning. Hos kvinner som får langvarig behandling med leverenzyminduserende virkestoff anbefales det å bruke en annen sikker ikke-hormonell prevensjonsmetode. Kvinner som behandles med antibiotika (foruten rifampicin, se ovenfor) skal bruke en barrieremetode inntil 7 dager etter seponering. Dersom samtidig administrering av et legemiddel vedvarer til etter at alle tablettene på blisterbrettet for kombinasjons-p-piller er tatt, skal neste blisterbrett påbegynnes direkte uten den tablettfrie perioden. Hovedmetabolitten av drospirenon i humant plasma dannes uten innvirkning fra cytokrom P450- systemet. Det er derfor ikke sannsynlig at hemmere av dette enzymsystemet innvirker på metabolismen av drospirenon. Påvirkning av Varena på andre legemidler Perorale kombinasjons-p-piller kan påvirke metabolismen av visse andre virkestoffer. Derfor kan plasma- og vevskonsentrasjonen enten øke (f.eks. ciklosporin) eller minke (f.eks. lamotrigin). Basert på in vitro inhiberingsstudier og in vivo interaksjonsstudier hos kvinnelige frivillige som brukte omeprazol, simvastatin og midazolam som markørsubstans, er det usannsynlig at drospirenon ved en dose på 3 mg vil forårsake interaksjoner med metabolismen av andre virkestoffer. Andre interaksjoner Hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon viste ikke samtidig bruk av drospirenon og ACE-hemmere eller NSAIDs noen signifikant effekt på serumkalium. Samtidig bruk av Varena og aldosteronantagonister eller kaliumsparende diuretika er imidlertid ikke undersøkt. I slike tilfeller bør serumkalium måles i løpet av den første behandlingssyklusen. Se også pkt Laboratorieundersøkelser Bruk av prevensjonssteroider kan innvirke på resultater av visse laboratorieprøver, inkludert biokjemiske parametre for lever-, tyreoidea-, binyre- og nyrefunksjon, plasmanivåer av (transport)proteiner, for eksempel kortikosteroidbindende globulin og lipid/lipoproteinfraksjoner, parametre for karbohydratmetabolisme og parametre for koagulasjon og fibrinolyse. Endringer ligger vanligvis innenfor det normale laboratorieområdet. Drospirenon forårsaker en økning i plasma-reninaktivitet og plasmaaldosteron indusert av dets svake antimineralkortikoide aktivitet. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Varena skal ikke brukes under graviditet. Hvis graviditet inntreffer under bruk av Varena skal preparatet straks seponeres. Omfattende epidemiologiske studier har verken vist en økt risiko for medfødte misdannelser hos barn født av kvinner som brukte kombinasjons-p-piller før graviditeten, eller teratogen effekt hvis kombinasjons-ppiller ble brukt utilsiktet under graviditeten. Studier på dyr har vist bivirkninger under graviditet og amming (se pkt. 5.3). Basert på disse dyrestudiene kan bivirkninger som skyldes hormonelle effekter av virkestoffet ikke utelukkes.

13 Generell erfaring fra bruk av kombinasjons-p-piller under graviditet har imidlertid ikke vist bivirkninger hos menneske. Tilgjengelige data vedrørende bruk av Varena under graviditet er for begrensede til at det er mulig å trekke konklusjoner når det gjelder negative effekter av Varena på graviditet eller fosterets eller det nyfødte barnets helse. Foreløpig er ingen relevante epidemiologiske data tilgjengelig. Økt risiko for venøs tromboembolisme i post partum-perioden bør tas i betraktning når bruk av Varena gjenopptas etter fødsel (se pkt. 4.2 og 4.4). Amming Amming kan påvirkes av kombinasjons-p-piller fordi de kan redusere mengden og endre sammensetningen av brystmelk. Bruk av kombinasjons-p-piller skal derfor generelt ikke anbefales før moren som ammer har avvent barnet fullstendig. Små mengder av antikonsepsjonssteroider og/eller deres metabolitter kan utskilles i melken ved bruk av kombinasjons-p-piller. Disse mengdene kan påvirke barnet. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke observert påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner hos brukere av kombinasjons-p-piller. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er rapportert ved bruk av Varena. Tabellen nedenfor viser bivirkninger klassifisert etter MedDRAs organklassesystem (MedDRA SOCs). Frekvenser er basert på data fra kliniske studier. Organklasse Forstyrrelser i immunsystemet Psykiatriske lidelser Bivirkningsfrekvens Vanlige 1/100 til <1/10 Depressiv sinnsstemning Mindre vanlige 1/1000 til <1/100 Sjeldne 10,000 til <1/1000 Hypersensitivitet Astma Nevrologiske sykdommer Sykdommer i øre og labyrint Hodepine Karsykdommer Migrene Hypertensjon Hypotensjon Gastrointestinale sykdommer Hud- og underhudssykdommer Kvalme Oppkast Diaré Akne Eksem Pruritus Hypakusis Arteriell tromboembolisme Venøs tromboembolisme Erythema nodosum Erythema multiforme

14 Alopeci Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Menstruasjonsforstyrrelser Intermenstruell blødning Brystsmerter Brystømhet Leukoré Vaginal candidiasis Brystforstørrelse Vaginitt Endringer i libido Brystsekret Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Væskeretensjon Endringer i kroppsvekt Beskrivelse av utvalgte bivirkninger Økt risiko for arterielle og venøse trombotiske og tromboemboliske hendelser, inkludert myokardinfarkt, slag, transitorisk iskemisk attakk, venøs trombose og lungeemboli er observert hos kvinner som bruker kombinerte hormonelle prevensjonsmidler, for flere detaljer se pkt Følgende alvorlige bivirkninger er rapporter hos kvinner som bruker kombinasjons-p-piller og er drøftet under pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler venøse tromboemboliske sykdommer arterielle tromboemboliske sykdommer hypertensjon levertumorer forekomst eller forverring av tilstander hvor årsakssammenheng med kombinasjons-p-piller ikke er sikker: Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, epilepsi, migrene, uterint myom, porfyri, systemisk lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenhams chorea, hemolytisk uremisk syndrom, kolestatisk gulsott kloasma akutte eller kroniske forstyrrelser av leverfunksjon kan nødvendiggjøre seponering av kombinasjons-p-piller inntil markører for leverfunksjon er normalisert. hos kvinner med arvelig angioødem kan eksogent tilført østrogen indusere eller forverre symptomer på angioødem. Frekvens av diagnostisert brystkreft er noe økt blant brukere av kombinasjons-p-piller. Fordi brystkreft er sjeldent hos kvinner under 40 år er denne økningen i antall tilfeller liten i relasjon til den totale risikoen for brystkreft. Årsakssammenheng med kombinasjons-p-piller er ukjent. For ytterligere informasjon, se pkt. 4.3 og 4.4. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Det har foreløpig ikke forekommet overdose med Varena. På grunnlag av generell erfaring med perorale kombinasjons-p-piller er symptomer som muligens kan forekomme i et slikt tilfelle: kvalme, oppkast og, hos unge jenter, noe vaginalblødning. Det finnes ingen antidot og videre behandling må være symptomatisk.

15 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Progestogener og østrogener, faste kombinasjoner, ATC-kode: G03AA12 Pearl Index for metodesvikt: 0,09 (øvre tosidig 95 % konfidensgrense: 0,32) Total Pearl Index (metodesvikt + pasientsvikt): 0,57 (øvre tosidig 95 % konfidensgrense: 0,90) Prevensjonseffekt av Varena er basert på interaksjon mellom flere faktorer, den viktigste er hemming av ovulasjon og endringer i endometriet. Varena er en peroral kombinasjons p-pille med etinyløstradiol og progestogenet drospirenon. I en terapeutisk dosering har drospirenon også antiandrogene og milde antimineralkortikoide egenskaper. Det har ingen østrogen-, glukokortikoid- eller antiglukokortikoid-effekt. Dette gir drospirenon en farmakologisk profil som ligger nært opp til det naturlige hormonet progesteron. Fra kliniske studier er det indikasjoner på at de milde antimineralkortikoide egenskapene til Varena fører til en svak antimineralkortikoid effekt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Drospirenon Absorpsjon Drospirenon som administreres peroralt absorberes raskt og nesten fullstendig. Etter enkeltdose oppnås maksimal serumkonsentrasjon av virkestoffet på ca. 38 ng/ml etter ca. 1-2 timer. Biotilgjengelighet er mellom 76 og 85 %. Samtidig inntak av mat påvirker ikke biotilgjengelighet av drospirenon. Distribusjon Etter peroral administrering synker serumnivåer av drospirenon med en terminal halveringstid på 31 timer. Drospirenon er bundet til serumalbumin og bindes ikke til kjønnshormonbindende globulin (SHBG) eller kortikoidbindende globulin (CBG). Bare 3-5 % av den totale serumkonsentrasjonen av virkestoffet finnes som fritt steroid. Etinyløstradiol-indusert økning i SHBG influerer ikke serumproteinbinding av drospirenon. Gjennomsnittlig tilsynelatende distribusjonsvolum av drospirenon er 3,7 ± 1,2 liter/kg. Biotransformasjon Drospirenon metaboliseres i utstrakt grad etter peroral administrering. Hovedmetabolittene i plasma er den sure formen av drospirenon, dannet ved åpning av laktonringen, og 4,5 dihydrodrospirenon-3- sulfat, som begge er dannet uten medvirkning av P450-systemet. Drospirenon metaboliseres i mindre grad av cytokrom P450 3A4 og har demonstrert kapasitet til å hemme dette enzymet og cytokrom P450 1A1, cytokrom P450 2C9 og cytokrom P450 2C19 in vitro. Eliminasjon Metabolsk utskillelsesrate for drospirenon i serum er 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon utskilles bare i spormengder i uendret form. Metabolitter av drospirenon utskilles med fæces og urin med en utskillingsratio på omtrent 1,2 til 1,4. Halveringstiden for utskillelse av metabolitter i urin og fæces er ca. 40 timer. Forhold ved steady state

16 I løpet av en behandlingssyklus nås maksimal steady-state konsentrasjoner av drospirenon i serum på ca. 70 ng/ml etter ca. 8 dagers behandling. Serumnivåer av drospirenon ble akkumulert med en faktor på omtrent 3 som en konsekvens av ratio mellom terminal halveringstid og doseringsintervall. Spesielle populasjoner Effekt på nedsatt nyrefunksjon Serumnivåer av drospirenon ved steady state hos kvinner med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatinin clearance CLcr, ml/min) var sammenlignbar med serumnivåer hos kvinner med normal nyrefunksjon. Serumnivåer av drospirenon var gjennomsnittlig 37 % høyere hos kvinner med moderat nedsatt nyrefunksjon (CLcr, ml/min), sammenlignet med serumnivåer hos kvinner med normal nyrefunksjon. Drospirenonbehandling ble også godt tolerert av kvinner med lett og moderat nedsatt nyrefunksjon. Drospirenonbehandling viste ingen klinisk signifikant effekt på serumkaliumkonsentrasjoner. Effekt på nedsatt leverfunksjon I en enkeltdosestudie ble oral clearance (CL/F) redusert med omtrent 50 % hos frivillige med moderat nedsatt leverfunksjon sammenlignet med dem med normal leverfunksjon. Den observerte reduksjonen i drospirenonclearance hos frivillige med moderat nedsatt leverfunksjon kunne ikke overføres til noen tilsynelatende forskjell med hensyn til serumkalium-konsentrasjoner. Selv ved eksisterende diabetes og samtidig behandling med spironolakton (to faktorer som kan predisponere en pasient for hyperkalemi) ble det ikke observert en økning i serumkalium-konsentrasjoner over øvre grense av normalområdet. Det kan konkluderes med at drospirenon tåles godt hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (Child Pugh B). Etniske grupper Det er ikke observert noen klinisk relevant forskjell i farmakokinetikk av drospirenon eller etinyløstradiol mellom japanske og kaukasiske kvinner. Etinyløstradiol Absorpsjon Etinyløstradiol absorberes raskt og fullstendig etter inntak. Etter administrering av 30 µg oppnås maksimal serumkonsentrasjon på ca. 100 pg/ml etter ca. 1-2 timer. Etinyløstradiol gjennomgår en omfattende førstepassasjeeffekt, noe som gir stor interindividuell variasjon. Absolutt biotilgjengelighet er ca. 45 %. Distribusjon Etinyløstradiol har et tilsynelatende distribusjonsvolum på omtrent 5 liter/kg og binding til plasmaproteiner er ca. 98 %. Etinyløstradiol induserer leversyntese av SHBG og CBG. Ved behandling med 30 µg etinyløstradiol øker plasmakonsentrasjonen av SHBG fra 70 til omtrent 350 nmol/l. Etinyløstradiol passerer i små mengder over i brystmelk (0,02 % av dosen). Biotransformasjon Etinyløstradiol metaboliseres fullstendig (metabolsk plasmaclearance er 5 ml/min/kg). Eliminasjon

17 Etinyløstradiol utskilles ikke i noen særlig grad i uendret form. Metabolittene av etinyløstradiol utskilles i urin og galle med en ratio på 4:6. Halveringstiden for metabolittutskillelse er omtrent 1 dag. Eliminasjonshalveringstiden er 20 timer. Forhold ved steady state Steady-state tilstand nås i løpet av andre halvdel av behandlingssyklus og serumnivåer av etinyløstradiol akkumuleres med en faktor på omtrent 1,4 til 2, Prekliniske sikkerhetsdata Hos forsøksdyr ble effektene av drospirenon og etinyløstradiol begrenset til det som er forbundet med kjent farmakologisk virkning. Spesielt viste reproduksjonstoksikologiske studier embryotoksisk og fostertoksiske effekter hos dyr som anses for å være artsspesifikke. Ved høyere eksponering enn det som oppnås ved bruk av Varena, ble det observert effekter på seksuell differensiering hos rottefostre men ikke hos aper. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: Laktosemonohydrat Maisstivelse Pregelatinert stivelse (mais) Krysspovidon Povidon Polysorbat 80 Magnesiumstearat Drasjering: Polyvinylalkohol, delvis hydrolysert Titandioksid (E171) Makrogol 3350 Talkum Gult jernoksid (E172) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet kreveringen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Aluminiumsblister med gjennomtrykksfolie og PVC/PVDC-film.

18 Pakningsstørrelser: 1 x 21 filmdrasjerte tabletter 2 x 21 filmdrasjerte tabletter 3 x 21 filmdrasjerte tabletter 6 x 21 filmdrasjerte tabletter 13 x 21 filmdrasjerte tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Teva Sweden AB Box Helsingborg Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 10/ DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO